CN114539042A - 一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑氟‑2‑羟基苯乙酮的合成新工艺，属于医药中间体化学合成技术领域，包括以下步骤：步骤一、采用邻羟基苯乙酮为原料，将邻羟基苯乙酮和催化剂置于溶剂中，搅拌均匀，在0‑55℃条件下分批添加卤化试剂，搅拌反应2‑6小时，反应完全后，加水淬灭，后处理即可得到5‑卤‑2‑羟基苯乙酮；步骤二、5‑卤‑2‑羟基苯乙酮与氟化试剂反应，淬灭后即可得到5‑氟‑2‑羟基苯乙酮粗品；步骤三、5‑氟‑2‑羟基苯乙酮粗品经重结晶、干燥、包装得终产品。本发明原料邻羟基苯乙酮廉价易得，成本低，而且反应周期短，生产效率高，工业化可行性高；生产过程中没有高温碳化，产品外观颜色浅，易得到合格产品；三废少，有效避免了高盐废水和大量尾气的产生，更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体化学合成技术领域，具体涉及一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺。
背景技术
5-氟-2-羟基苯乙酮，作为一种被广泛应用的医药中间体，可作为多种β受体阻滞剂药物的医药中间体，市场前景广阔。
目前，关于该化合物的合成方法，WO2019/62802报道了使用比较昂贵得对氟苯酚为原料，先经乙酰氯酯化做成酚酯，后经无水三氯化铝在高于130℃的反应温度下发生frise重排得到目标产品5-氟-2-羟基苯乙酮，合成路线如下所示，该法使用了大量的无水三氯化铝，该方法不仅会有大量盐酸气冒出，而且工业化时淬灭所放出大量的热具有较大潜在安全风险，淬灭后会造成大量难处理的高盐废水。
WO2018/161008报道了使用对氟苯甲醚为原料，在三氯化铝催化下先和乙酰氯发生F-C酰基化反应，再经脱甲基反应得到目标产品，合成路线如下所示，该方法虽然不需要高温重排，但仍然会有大量尾气和大量高盐废水产生，同时在成本上比对氟苯酚高出很多。
另有文献报道先合成出来5-氨基-2-羟基苯乙酮，再经重氮化、氟化氢氟代得到目标产品，首先在合成5-氨基-2-羟基苯乙酮不可避免的还是要使用无水三氯化铝，而且步骤繁琐，在重氮化氟代过程中会造成大量含亚硝酸钠的废水产生，同样工业化可行性不高。
因此，需要提供一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，以解决上述现有存在的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，以解决背景技术中存在的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，包括以下步骤：
步骤一、采用邻羟基苯乙酮为原料，将邻羟基苯乙酮和催化剂置于溶剂中，搅拌均匀，在0-55℃条件下分批添加卤化试剂，搅拌反应2-6小时，反应完全后，加水淬灭，后处理即可得到5-卤-2-羟基苯乙酮；
步骤二、5-卤-2-羟基苯乙酮与氟化试剂反应，淬灭后即可得到5-氟-2-羟基苯乙酮粗品；
步骤三、5-氟-2-羟基苯乙酮粗品经重结晶、干燥、包装得终产品。
进一步的，步骤一中，卤化试剂包括氯气、溴素、NCS、NBS中的一种或多种。
进一步的，步骤一中，溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、冰醋酸溶剂中的一种或多种。
进一步的，步骤一中，催化剂包括铁粉、三氯化铁、三溴化铁中的一种或多种。
进一步的，步骤二中，氟化试剂为氟化钾、氟化钙或氟化钠。
进一步的，步骤二中所用到的溶剂为DMSO、DMF或DMAC。
进一步的，步骤三中，重结晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、或甲醇/水混合溶剂。
本发明的上述技术方案至少包括以下有益效果：
1、邻羟基苯乙酮做为原料，廉价易得，成本低，而且反应周期短，生产效率高，工业化可行性高，收率高，总收率达80%以上；
2、生产过程中没有高温碳化，产品外观颜色浅，易得到合格产品；
3、三废少，有效避免了高盐废水和大量尾气的产生，更加环保。
附图说明
图1为本发明实施例1合成5-氟-2-羟基苯乙酮的核磁图谱；
图2为本发明实施例1合成5-氟-2-羟基苯乙酮的气相图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图1-2，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
5-氯-2-羟基苯乙酮的合成：在500 mL三口瓶中加入邻羟基苯乙酮（68g，1.0eq），氯仿50mL，催化剂铁粉0.1g，接尾气吸收，搅拌均匀后降温至10℃以下，控制温度不超过30℃，缓慢滴加预制好的氯气的氯仿溶液150g（氯气含量为28%），通入完毕后保温35-40℃反应2-3小时，TLC中控反应结束后，缓慢加水淬灭反应，淬灭后继续搅拌1小时，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩干后得到黄色油状物，经石油醚重结晶得到淡黄色固体80 g，收率94.5%；
5-氟-2-羟基苯乙酮的合成：在250 mL三口瓶中加入5-氯-2-羟基苯乙酮（50g，1.0eq），加入无水DMF溶剂150mL，无水粉末氟化钾（25g，1.5eq），无水氟化铜3 g，N2置换三次，升温至回流反应5小时，GC中控转化率达到96%以上，降温至室温，过滤除去无机盐，蒸出DMF得到深黄色油状物，石油醚重结晶得到黄色结晶性固体38g，收率84%；
1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 2.63（s，3H），6.97-6.99（dd，1H），7.17-7.20（m，1H），7.37-7.40（dd，1H），11.60（s，1H）；GC保留时间9.339min，纯度99%；熔点56.5-57.8。
实施例2
5-溴-2-羟基苯乙酮的合成：在500 mL三口瓶中加入邻羟基苯乙酮（68g，1.0eq），二氯甲烷150mL，催化剂铁粉0.15g，接尾气吸收，搅拌均匀后降温至10℃以下，控制温度不超过30℃，缓慢滴加溴素（67g，1.15eq），滴加完毕后回流反应1小时，TLC中控反应结束后，缓慢加水淬灭反应，淬灭后继续搅拌1小时，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩干后得到黄色油状物，经正己烷重结晶得到淡黄色固体97.5 g，收率91.2%；
5-氟-2-羟基苯乙酮的合成：在250 mL三口瓶中加入5-溴-2-羟基苯乙酮（50g，1.0eq），加入无水DMF溶剂150mL，无水粉末氟化钾（23g，1.38eq），无水氟化铜2.6 g，N2置换3次，升温至回流反应3-4小时，GC中控转化率达到95%以上，降温至室温，过滤除去无机盐，减压蒸出DMF得到深黄色油状物，石油醚重结晶得到黄色结晶性固体31.5g，收率88%，GC纯度检测可达98%以上。
实施例3：
5-溴-2-羟基苯乙酮的合成：在500 mL三口瓶中加入邻羟基苯乙酮（68g，1.0eq），二氯甲烷150mL，催化剂铁粉0.15g，接尾气吸收，搅拌均匀后降温至10℃以下，另取107gNBS溶于200ml二氯甲烷中，控制温度不超过30℃，缓慢滴加NBS溶液，滴加完毕后回流反应1小时，TLC中控反应结束后，缓慢加水淬灭反应，淬灭后继续搅拌1小时，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩干后得到黄色油状物，经正庚烷重结晶得到淡黄色固体89 g，收率83%；
5-氟-2-羟基苯乙酮的合成：在250 mL三口瓶中加入5-溴-2-羟基苯乙酮（50g，1.0eq），加入无水DMSO溶剂120mL，无水粉末氟化钾（23g，1.38eq），无水氟化铜2.5 g，N2置换4次，升温至回流反应3-4小时，GC中控转化率达到95%以上，降温至室温，过滤除去无机盐，加水500mL，升温至60℃搅拌10min，用正己烷高温萃取两次，有机相用水洗一次，后降温析出黄色结晶性固体，过滤烘干得33g，收率92.2%，GC纯度检测可达98%以上。
实施例4
5-溴-2-羟基苯乙酮的合成：在10 L反应釜中加入邻羟基苯乙酮（1.38 kg，1.0eq），二氯甲烷3 L，催化剂铁粉5 g，接尾气吸收，搅拌均匀后降温至10℃以下，另取2.15kg NBS溶于3 L二氯甲烷中，控制温度不超过35℃，缓慢滴加NBS溶液，滴加完毕后回流反应2-3小时，TLC中控反应结束后，缓慢加水淬灭反应，淬灭后继续搅拌1小时，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩干后得到黄色油状物，经石油醚重结晶得到淡黄色固体1.8 kg，收率85%；
5-氟-2-羟基苯乙酮的合成：在5 L反应釜中加入5-溴-2-羟基苯乙酮（1 kg，1.0eq），加入无水DMF溶剂2.5 L，无水粉末氟化钾（460 g，1.4 eq），无水氟化铜50 g，N2置换4次，升温至回流反应3-4小时，GC中控转化率达到95%以上，降温至室温，过滤除去无机盐，减压蒸出DMF，得到深黄色油状物，油状物用正庚烷重结晶得到黄色结晶性固体650 g，收率90.8%，GC纯度检测可达98%以上。
实施例5
5-氯-2-羟基苯乙酮的合成：在10 L三口瓶中加入邻羟基苯乙酮（1.38 kg，1.0eq），氯仿5 L，催化剂铁粉5 g，接尾气吸收，搅拌均匀后降温至10℃以下，控制温度不超过30℃，通入氯气（850g，1.25eq），通入完毕后保温40℃反应2-3小时，TLC中控反应结束后，缓慢加水淬灭反应，淬灭后继续搅拌1小时，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤四次，无水硫酸镁干燥，浓缩干后得到黄色油状物，经正庚烷重结晶得到黄色固体1.6 kg，收率93.2%；
5-氟-2-羟基苯乙酮的合成：在10 L三口瓶中加入5-氯-2-羟基苯乙酮（1.5 kg，1.0eq），加入无水DMF溶剂4.5 L，无水粉末氟化钾（700 g，1.45 eq），无水氟化铜80 g，N2置换三次，升温至回流反应6小时，GC中控转化率达到95%以上，降温至室温，过滤除去无机盐，减压蒸出DMF得到褐色油状物，正庚烷重结晶得到黄色结晶性固体1.1 kg，收率81%。
以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、采用邻羟基苯乙酮为原料，将邻羟基苯乙酮和催化剂置于溶剂中，搅拌均匀，在0-55℃条件下分批添加卤化试剂，搅拌反应2-6小时，反应完全后，加水淬灭，后处理即可得到5-卤-2-羟基苯乙酮；
步骤二、5-卤-2-羟基苯乙酮与氟化试剂反应，淬灭后即可得到5-氟-2-羟基苯乙酮粗品；
步骤三、5-氟-2-羟基苯乙酮粗品经重结晶、干燥、包装得终产品。
2.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，卤化试剂包括氯气、溴素、NCS、NBS中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、冰醋酸溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，催化剂包括铁粉、三氯化铁、三溴化铁中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤二中，氟化试剂为氟化钾、氟化钙或氟化钠。
6.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤二中所用到的溶剂为DMSO、DMF或DMAC。
7.根据权利要求1所述的5-氟-2-羟基苯乙酮的合成新工艺，其特征在于，步骤三中，重结晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、或甲醇/水混合溶剂。
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| WO2018161008A1 (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Gilead Apollo, Llc | Processes for the preparation of fungicidal compounds |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BISWANATH DAS ET AL.: "An efficient, rapid and regioselective nuclear bromination of aromatics and heteroaromatics with NBS using sulfonic-acid-functionalized silica as a heterogeneous recyclable catalyst", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 47, pages 8693 - 8697 * |
| NAI-XING WANG ET AL.: "Synthesis of (S, R, R, R)-α, α’-Iminobis(methylene)bis(6-fluoro-3H, 4H-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol", 《SYNTHESIS》, no. 8, pages 1154 - 1158, XP055012974, DOI: 10.1055/s-2007-965993 * |
| 赵宝珍等: "2, 4-二氯-5-氟苯乙酮的合成", 《天津化工》, no. 3, pages 26 - 27 * |
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