JP2002322139A - 新規なアミノジヒドロキシ安息香酸類及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規アミノジヒドロキシ安息香酸類とその製造
方法を提供する 【解決手段】［１］一般式（１）で示されるアミノジヒ
ドロキシ安息香酸類。 【化１】 ［２］ 一般式（２）で示されるニトロジヒドロキシ安
息香酸類またはニトロソジヒドロキシ安息香酸類を還元
することを特徴とする一般式（１）で示されるアミノジ
ヒドロキシ安息香酸類の製造方法。 【化２】 ［３］一般式（３）で示されるジヒドロキシ安息香酸類
をニトロソ化した後酸化することを特徴とする一般式
（２）（式中、ｎは２）で示されるニトロジヒドロキシ
安息香酸類の製造方法。 【化３】 ［４］一般式（３）で示されるジヒドロキシ安息香酸類
をニトロソ化することを特徴とする一般式（２）（式
中、ｎは１）で示されるニトロソジヒドロキシ安息香酸
類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬の中間
体、または樹脂原料、樹脂添加剤として有用な新規なア
ミノジヒドロキシ安息香酸類およびその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】これまで一般式（１）で示されるアミノ
ジヒドロキシ安息香酸類及び一般式（２）で示されるニ
トロジヒドロキシ安息香酸類またはニトロソジヒドロキ
シ安息香酸類は報告例が無かった。アミノジヒドロキシ
安息香酸類は対応するニトロジヒドロキシ安息香酸類を
還元することにより容易に得られることから、ニトロジ
ヒドロキシ安息香酸類を簡便に合成する方法、すなわち
対応する原料であるジヒドロキシ安息香酸に選択性良く
一つのニトロ基を導入する簡便な方法が無かったためと
考えられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医
薬、農薬の中間体、または樹脂原料、樹脂添加剤として
有用な新規なアミノジヒドロキシ安息香酸誘導体を提供
することである。更に、その新規化合物を工業的に製造
できる方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはジヒドロキ
シ安息香酸を選択性良くモノニトロ化できる方法を種々
検討した。ジヒドロキシ安息香酸のニトロ化方法とし
て、従来から有る混酸（硝酸と硫酸）を用いる方法は、
スルホキシル化、酸化が優先し目的物が得られず、硝酸
を用いる場合もジニトロ化、酸化が優先してしまい目的
物が得られないことが分かった。酸化を抑えかつ反応速
度を制御しながらモノニトロ化できる方法を種々検討し
た結果、ジヒドロキシ安息香酸をニトロソ化した後、該
ニトロソ基を酸化することにより極めて選択性良くモノ
ニトロ化が可能であることを見出した。このようにして
得られたニトロジヒドロキシ安息香酸は、通常の方法で
還元することにより目的物であるアミノジヒドロキシ安
息香酸類を容易に得ることができた。

【０００５】また上記方法において、ニトロソ化の後還
元することによっても目的物であるアミノジヒドロキシ
安息香酸類は合成可能であった。この方法によればニト
ロソ化後の酸化工程は省略できる。

【０００６】即ち本発明は、 ［１］一般式（１）で示されるアミノジヒドロキシ安息
香酸類。

【化４】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
ール基を表す。） ［２］ 一般式（２）で示されるニトロジヒドロキシ安
息香酸類またはニトロソジヒドロキシ安息香酸類。

【化５】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
ール基を表し、ｎは１または２を表す。） ［３］一般式（３）：

【化６】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
ール基を表す。）で示されるジヒドロキシ安息香酸類を
ニトロソ化した後酸化することを特徴とする一般式
（２）（式中、ｎは２）で示されるニトロジヒドロキシ
安息香酸類の製造方法。 ［４］一般式（３）で示されるジヒドロキシ安息香酸類
をニトロソ化することを特徴とする一般式（２）（式
中、ｎは１）で示されるニトロソジヒドロキシ安息香酸
類の製造方法。 ［５］一般式（２）で示されるニトロジヒドロキシ安息
香酸類またはニトロソジヒドロキシ安息香酸類を還元す
ることを特徴とする一般式（１）で示されるアミノジヒ
ドロキシ安息香酸類の製造方法からなる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明を以下に具体的に説明す
る。一般式（１）〜（３）においてＲ¹〜Ｒ³は同一また
は相異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アラルキル基、アリール基を表す。Ｒ¹〜Ｒ³で表
される低級アルキル基としては直鎖、分岐または環状の
炭素数１〜８の置換基、例えばメチル基、エチル基、n-
プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、ネ
オペンチル基、シクロペンチル基、n-へキシル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等
を表す。低級アルケニル基としては、直鎖または分岐の
炭素数２〜６のアルケニル基であり、例えば、ビニル
基、アリル基、イソプロペニル基、4-ペンテニル基、5-
ヘキセニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、
例えば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル
基、フェニルプロピル基等が挙げられる。また、アリー
ル基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙
げられる。

【０００８】一般式（１）の具体的な例としては、３−
アミノ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３−アミノ−
２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチル、３−アミノ−
２，６−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸、３−アミ
ノ−２，６−ジヒドロキシ−５−イソプロピル安息香
酸、５−アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、５−
アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、５−ア
ミノ−２，４−ジヒドロキシ−３−メチル安息香酸、５
−アミノ−２，４−ジヒドロキシ−３−エチル安息香
酸、２−アミノ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−
アミノ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル、２−ア
ミノ−３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸、２
−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−４−ソプロピル安息
香酸等を挙げることができる。

【０００９】一般式（２）の具体的な例としては、３−
ニトロ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３−ニトロ−
２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチル、３−ニトロソ−
２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３−ニトロソ−２，６
−ジヒドロキシ安息香酸メチル、 ３−ニトロ−２，６
−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸、３−ニトロ−
２，６−ジヒドロキシ−５−イソプロピル安息香酸、５
−ニトロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、５−ニトロ
−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、５−ニトロ−
２，４−ジヒドロキシ−３−メチル安息香酸、５−ニト
ロソ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、５−ニトロソ−
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、５−ニトロソ−
２，４−ジヒドロキシ−３−メチル安息香酸、５−ニト
ロ−２，４−ジヒドロキシ−３−エチル安息香酸、２−
ニトロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ニトロ−
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル、２−ニトロソ−
３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ニトロソ−３，５
−ジヒドロキシ安息香酸メチル、３−ニトロ−２，６−
ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸、２−ニトロ−３，
５−ジヒドロキシ−４−イソプロピル安息香酸等を挙げ
ることができる。

【００１０】一般式（３）の具体的な例としては、２，
６−ジヒドロキシ安息香酸類、２，６−ジヒドロキシ安
息香酸類メチル、２，６−ジヒドロキシ安息香酸類エチ
ル、２，６−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸、２，
６−ジヒドロキシ−５−イソプロピル安息香酸、２，４
−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香
酸メチル、２，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル、２，
４−ジヒドロキシ安息香酸プロピル、２，４−ジヒドロ
キシ−３−メチル安息香酸、２，４−ジヒドロキシ−３
−エチル安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、
３，５−ジヒドロキシ安息香酸類メチル、３，５−ジヒ
ドロキシ安息香酸類エチル、３，５−ジヒドロキシ−４
−メチル安息香酸、３，５−ジヒドロキシ−４−イソプ
ロピル安息香酸等を挙げることができる。

【００１１】ニトロソ化に用いるニトロソ化剤としては
亜硝酸ナトリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸カリウ
ム、亜硝酸カルシウム等の亜硝酸塩と酸の組み合わせ、
ニトロシル硫酸（ONOSO₃H）と酸の組み合わせ、亜硝酸
メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル
等の亜硝酸アルキルと酸の組み合わせ、三酸化二窒素ま
たは四酸化二窒素と酸の組み合わせ、塩化ニトロシル
（NOCl）と酸の組み合わせ、一酸化窒素、塩化ニトロシ
ルと酸及び光の組み合わせを挙げることができる。これ
らのニトロソ化剤は単独で用いてもよいし、組み合わせ
てもよい。ニトロソ化剤の使用量は一般式（３）で示さ
れる原料に対し０．８モル倍〜１０モル倍、好ましくは
１〜５モル倍、更に好ましくは１〜３モル倍である。

【００１２】ニトロソ化剤と組み合わせる酸としては酸
化力が実質無いものならばどのようなものでも構わない
が、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン
酸、ブタン酸、ペンタン酸等の有機酸を挙げることがで
きる。コスト面から塩酸、硫酸、酢酸が好ましい。これ
らの酸類は単独で用いてもよいし、組み合わせてもよ
い。酸の使用量は組み合わせるニトロソ化剤に対して
０．８モル倍〜１０モル倍、好ましくは１〜５モル倍、
更に好ましくは１〜３モル倍である。

【００１３】ニトロソ化反応の溶媒はスラリー性が保て
れば用いなくとも問題はないが、用いる場合は上述した
酸類を反応溶媒として使用してもよい。または反応に影
響を与えない溶媒として反応に用いる溶媒としては水、
メタノール、エタノール、ｎ−またはイソ−プロパノー
ル、ｎ−、イソ−または第三−ブタノール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、エチレンジグリコー
ル、プロピレンジグリコール、アルキルグリコールエー
テル等のアルコール類、アセトニトリルを挙げることが
できる。これらの溶媒は単独または混合して用いられ
る。溶剤の使用量は原料の０．５〜１０重量倍好ましく
は０．８〜２重量倍である。

【００１４】本反応は通常窒素あるいはアルゴン等の不
活性ガス雰囲気下で行い、反応温度は−５０〜１００
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは０〜
５０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましくは
０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間で
ある。反応後は後処理をせずにそのまま次工程の酸化に
進むことができる。または、得られたニトロソジヒドロ
キシベンゼン類を酸化してニトロ基に誘導することなく
直接還元することにより目的物のアミノジヒドロキシ安
息香酸類を得ることもできる。

【００１５】ニトロソ基の酸化方法は以下のように実施
する。ニトロソ化により得られたニトロソジヒドロキシ
安息香酸類を酸化する酸化剤としては、過酸化水素、硝
酸、および過酢酸、トリフルオロメチル過酢酸、過プロ
ピオン酸、過安息香酸等の過酸、tert-ブチルヒドロパ
ーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、アセチルパー
オキシド等の有機過酸化物を挙げることができる。コス
ト面から硝酸が好ましい。これらの酸化剤は単独または
混合して用いられる。酸化剤の使用量はニトロソ化体を
残存すると環境負荷が高いので完全に酸化する量が必要
であり、原料の１．１モル倍〜１０モル倍好ましくは
１．２モル倍〜５モル倍である。

【００１６】本反応は通常窒素あるいはアルゴン等の不
活性ガス雰囲気下で行い、反応温度は−５０〜１００
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは０〜
５０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましくは
０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間で
ある。

【００１７】反応後は中和後、反応溶液を水に加え析出
する結晶をろ別する、あるいは有機溶媒で抽出した後溶
媒を留去することにより目的物の粗結晶を得ることがで
きる。さらに精製を必要とする場合は再結晶等により純
度を上げることができる。再結晶に用いる溶媒としては
特に限定はないが、水、ペンタン、ヘキサンもしくはヘ
プタン等の炭化水素類、トルエン、キシレンもしくはエ
チルベンゼン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールもしくはブタノール等のアルコー
ル類、酢酸エステル等のエステル類が挙げられる。これ
らの溶媒は単独または混合で用いてもよい。

【００１８】上記方法で得られたニトロジヒドロキシ安
息香酸類または、ニトロソ化で得られたニトロソジヒド
ロキシ安息香酸類を還元することにより対応するアミノ
ジヒドロキシ安息香酸類に容易に導くことができる。還
元方法はニトロ基をアミノ基に還元する方法ならばどの
ようなものでもかまわないが例えば、パラジウム-炭
素、ラネーニッケル触媒、白金触媒、ルテニウム触媒、
ロジウムアルミナ等の重金属触媒存在下での接触水素添
加反応、酸性条件下で亜鉛、鉄、塩化スズ等の金属存在
下還元する方法、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロス
ルフィド、亜二チオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム
等の硫化物を用いる方法が挙げられる。後処理の容易さ
から接触水素添加反応が好ましい。反応の条件は特に限
定はなく、従来法に準じて実施することができる。接触
水素添加反応を例に取れば、上述の重金属触媒存在下、
水素ガス雰囲気下で反応を行う。触媒の使用量は特に限
定は無いが、通常原料に対し０．０１ｍｏｌ％〜１０当
量、好ましくは０．１ｍｏｌ％〜１当量、更に好ましく
は１ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である。反応温度は−５０
〜１００℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好まし
くは０〜５０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ま
しくは０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３
時間である。

【００１９】反応後は反応溶液を水に加え析出する結晶
をろ別する、あるいは有機溶媒で抽出した後溶媒を留去
することにより目的物の粗結晶を得ることができる。さ
らに精製を必要とする場合は再結晶等により純度を上げ
ることができる。再結晶に用いる溶媒としては特に限定
はないが、水、ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン等
の炭化水素類、トルエン、キシレンもしくはエチルベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノールもしくはブタノール等のアルコール類、酢
酸エステル等のエステル類が挙げられる。これらの溶媒
は単独または混合で用いてもよい。以下に実施例を示す
が、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものでは
ない。

【００２０】

【実施例】（実施例１）３−ニトロ−２，６−ジヒドロ
キシ安息香酸の合成 ５０ｍｌ三ツ口フラスコに２，６−ジヒドロキシ安息香
酸 ６．１６ｇ（40mmol）、亜硝酸ナトリウム３．３１
ｇ（48mmol）、水１０ｍｌ、メタノール ５０ｍｌを加
え、窒素雰囲気、０〜５℃で撹拌しながら酢酸４０ｍｌ
を１時間かけて滴下した。撹拌しながら０〜５℃で６０
％硝酸１３ｍｌを１０分かけて加え、０〜５℃で１時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え目的物を抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、溶媒を濃縮
した。０〜５℃でヘキサンを加え結晶を析出させた。結
晶をろ別後、減圧下、室温で乾燥することにより３−ニ
トロ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸の淡黄色結晶が
６．７７ｇ(34mmol、収率８５％、ＬＣ純度９８％)得ら
れた。 目的物の物性は以下の通り。 融点 180.6℃¹ H-NMR (CD3OD) δ: 6.45 (d 1H,J = 9.5 Hz), 8.15
(d, 1H, J = 9.5 Hz) FD-mass 199(M⁺)

【００２１】（実施例２）３−アミノ−２，６−ジヒド
ロキシ安息香酸の合成 ５０ｍｌ三ツ口フラスコに３−ニトロ−２，６−ジヒド
ロキシ安息香酸２ｇ（10.1mmol）、５％パラジウム-炭
素０．４ｇ、エタノール２０ｍｌを加え、常圧、水素雰
囲気下、７０℃で撹拌した。計算量の水素を吸収後、室
温まで冷却した。反応溶液をろ過してパラジウム-炭素
を取り除いた。得られた反応溶液を濃縮後、ヘキサンを
加えることにより結晶を析出させた。結晶をろ別後、減
圧下、室温で乾燥することにより３−アミノ−２，６−
ジヒドロキシ安息香酸の紫色結晶が１．５１ｇ(9.1mmo
l、収率９０％、ＬＣ純度９８％)得られた。目的物の物
性は以下の通り。 融点 300℃以上¹ H-NMR (CD3SOCD3) δ: 6.13 (d 1H,J = 8.6 Hz), 7.0
7 (d, 1H, J = 8.6 Hz),9.4 (s, 2H) FD-mass 169(M⁺)

【００２２】（比較例１）５０ｍｌ三ツ口フラスコに
２，６−ジヒドロキシ安息香酸 ６．１６ｇ（40mmo
l）、濃硫酸１０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、０〜５℃
で撹拌しながら６０％硝酸４０ｍｌを１時間かけて滴下
した。撹拌しながら徐々に加熱したところ内温５０℃付
近で急激に反応が起こったが、分析したところ目的物の
３−ニトロ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸は全く得ら
れていなかった。

【００２３】（比較例２）比較例１において濃硫酸の変
わりに酢酸を用いて行ったところ、３−ニトロ−２，６
−ジヒドロキシ安息香酸と３，５−ジニトロ−２，６−
ジヒドロキシ安息香酸が得られ、それぞれの反応収率は
５５％、２０％であった。

【００２４】

【発明の効果】医薬、農薬の中間体または、樹脂原料、
樹脂添加剤として有用な新規なアミノジヒドロキシ安息
香酸類を提供でき、さらにその新規化合物を合理的に高
収率で製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB01 AB84 AC51 AC52 BA25 BA55 BB14 BC10 BC19 BC31 BC35 BE02 BE20 BJ50 BN30 BU46 4H039 CA71 CB30

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）で示されるアミノジヒドロキ
   シ安息香酸類。 【化１】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
   級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
   ール基を表す。）
2. 【請求項２】一般式（２）で示されるニトロジヒドロキ
   シ安息香酸類またはニトロソジヒドロキシ安息香酸類。 【化２】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
   級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
   ール基を表し、ｎは１または２を表す。）
3. 【請求項３】一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³は同一または相異なり、水素原子、低
   級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ
   ール基を表す。）で示されるジヒドロキシ安息香酸類を
   ニトロソ化した後酸化することを特徴とする一般式
   （２）（式中、ｎは２）で示されるニトロジヒドロキシ
   安息香酸類の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（３）で示されるジヒドロキシ安息
   香酸類をニトロソ化することを特徴とする一般式（２）
   （式中、ｎは１）で示されるニトロソジヒドロキシ安息
   香酸類の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（２）で示されるニトロジヒドロキ
   シ安息香酸類またはニトロソジヒドロキシ安息香酸類を
   還元することを特徴とする一般式（１）で示されるアミ
   ノジヒドロキシ安息香酸類の製造方法。
6. 【請求項６】一般式（１）中、Ｒ¹〜Ｒ³が水素原子であ
   る請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式（２）中、Ｒ¹〜Ｒ³が水素原子であ
   る請求項２記載の化合物。
8. 【請求項８】一般式（２）、（３）中、Ｒ¹〜Ｒ³が水素
   原子である請求項３記載の製造方法。
9. 【請求項９】一般式（２）、（３）中、Ｒ¹〜Ｒ³が水素
   原子である請求項４記載の製造方法。
10. 【請求項１０】一般式（１）、（２）中、Ｒ¹〜Ｒ³が水
    素原子である請求項５記載の製造方法。