CN107970447A - 具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂 - Google Patents

具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具靶向和放疗增敏双重功能的脂质‑聚缺氧放疗增敏剂的制备方法。本研究将具有缺氧放疗增敏作用的硝基咪唑基团，通过聚合作用制备成生物可降解的聚硝基咪唑聚合物，之后通过脂质与聚合物的组装形成具有靶向和放疗增敏双重功能脂质‑聚缺氧放疗增敏剂的纳米载体。所述的靶向作用是通过具有靶向作用的多肽或小分子通过化学键和到DSPE‑PEG上生成的DSPE‑PEG‑靶头。本发明的脂质‑聚缺氧放疗增敏剂具有靶向和放疗增敏双重功能，通过增强的渗透和滞留效应（EPR）及受体配体靶向作用机制提高肿瘤部位的有效药物浓度，提高肿瘤细胞对放射治疗敏感性，增强放射治疗对肿瘤治疗的疗效，具备临床应用性和现实的治疗意义。

Description

具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂
技术领域
本发明涉及一种具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，属于肿瘤放射治疗药物制备领域。
背景技术
肿瘤细胞高度耐辐射性的重要原因之一是其所处的微环境为缺氧环境，减少了氧自由基对DNA增殖的损伤。且越来越多的研究表明，放射治疗前肿瘤组织的缺氧程度与放射治疗后患者的总体生存期密切相关。因此，研发安全高效的缺氧放射增敏剂已成为肿瘤治疗的当务之急。硝基咪唑化合物作为传统的缺氧放疗增敏剂，其增敏的主要原因是在乏氧情况下，与氧类似能通过转移电子使受放射损伤的靶分子自由基不能重新获得电子而影响修复，进而固定DNA链断裂损伤导致的细胞死亡。传统的硝基咪唑类化合物如米索硝唑和甲硝唑等已经进入临床试验，但由于其神经毒性，限制了其使用剂量，使其到达肿瘤中的药物浓度达不到增敏的足够浓度，而导致临床实验失败。因此，提高肿瘤组织的药物浓度同时减少药物对非肿瘤组织的毒副作用，成为使用此类放疗增敏剂面临的主要问题。
发明内容
为了克服上述硝基咪唑类放疗增敏剂的不足，本发明提供了一种具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂；该靶向和放疗增敏双重功能脂质-聚缺氧放疗增敏剂，脂质-聚合物中连接的新型多肽能与肿瘤细胞表面的高表达的受体相关蛋白结合（如可靶向血脑屏障和脑胶质瘤的Angiopeptide-2），通过受体介导转运机制增强脂质-聚合物内吞进入肿瘤细胞；该脂质-缺氧放疗增敏剂的桥壳含有具有良好生物相容性的聚乙二醇，避免了血液循环中人体网状内皮系统吞噬，保证了足够时间通过EPR效应和主动靶向进入肿瘤部位，最终提高肿瘤组织的药物浓度；该脂质-缺氧放疗增敏剂将硝基咪唑，降低了此类缺氧放疗增敏剂的毒副作用，提高放射治疗的抑瘤效果。
本发明是通过如下技术方案实现的，具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，该脂质-聚缺氧放疗增敏剂是由DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子、DSPE-PEG、大豆卵磷脂和聚缺氧放疗增敏剂，各物质通过亲疏水自组装形式组成；
其中，各物质的质量分数为：聚缺氧放疗增敏剂，25~90% ；大豆卵磷脂，5~50%；DSPE-PEG，1~40% ；DSPE-PEG-靶头，0.1~10 %；
所述聚缺氧放疗增敏剂为缺氧放疗增敏剂含硝基咪唑基团的有机聚合物。
进一步优化的，该脂质-聚缺氧放疗增敏剂是由DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子、DSPE-PEG、大豆卵磷脂和聚缺氧放疗增敏剂，各物质通过亲疏水自组装形式组成；
其中，各物质的质量分数为：聚缺氧放疗增敏剂，50~90% ；大豆卵磷脂，5~20%；DSPE-PEG，1~10% ；DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子，0.1~5 %；
所述聚缺氧放疗增敏剂为含硝基咪唑基团的有机聚合物。
进一步优化的，所述含硝基咪唑基团的有机聚合物，具有如下结构通式：
其中，n为8-60；
其中，R基团为：；
所述的基团R中：
当R1为氢；R2为亚甲基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为氢；R2为亚乙基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为羟基；R2为亚甲基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为氢，R2为亚乙基；R3为硝基；R4为氢。
更进一步优化的，所述含硝基咪唑基团的有机聚合物，其结构式如下：
进一步优化为，所述DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子为：叶酸，RGD或Angiopeptide-2。
进一步优化为，所述DSPE-PEG为：DSPE-PEG1000，DSPE-PEG2000，DSPE-PEG3400或DSPE-PEG5000。
所述DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子的制备方法，按如下方法制备：（以Angiopeptide-2为例）；选择一端为二硫吡啶基的DSPE-PEG2000-PDP分子和Angiopeptide-2肽上的巯基基团进行巯基交换反应，生成Angiopeptide-2-DSPE-PEG2000靶向脂质分子。
所述具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-缺氧放疗增敏剂的制备方法，按如下方法制备：
按配比称量原料具缺氧响应和聚缺氧放疗增敏剂，大豆卵磷脂，聚乙二醇和靶向脂质分子共溶解于有机溶剂中，通过乙醇注入法或油膜法，制成脂质-聚合物。
本发明的有益效果：
1、本发明的脂质-缺氧放疗增敏剂由于硝基咪唑基团的引入，使其在缺氧条件下具有放疗增敏的作用， 提高放射治疗抑制肿瘤生长的作用。
2、本发明的脂质-缺氧放疗增敏剂带有具肿瘤靶向性的Angiopeptide-2靶头，增肿瘤细胞对脂质-缺氧放疗增敏剂的摄取，有效的提高了肿瘤组织的药物浓度。
3、本发明将具神经毒副作用的硝基咪唑类化合物制备成缺氧放疗增敏剂，减少了该类放疗增敏药物对非肿瘤组织的毒副作用。
4、本发明包含的辅助脂质成分PEG可以有效延长脂质-缺氧放疗增敏剂在体内的有效循环时间，从而延长药物作用时间，使脂质-缺氧放疗增敏剂通过EPR效应和主动靶向更有效的在肿瘤部位集聚。
5、本脂质-缺氧放疗增敏剂所用的均为生物可降解材料，安全性高，对机体毒副作用小。适用剂型广泛，可以进一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮肤给药制剂的原料，制成发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的具体制剂。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的丙烯酰基甲硝唑的核磁检测结果；
图2为本发明实施例2所制备的聚甲硝唑的核磁检测结果；
图3为本发明实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂的电镜形貌表征；
图4为本发明实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂的粒径表征；
图5为本发明实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂的MTT细胞毒性实验结果；
图6为本发明实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂的细胞集落实验结果。
图7为本发明实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂的放疗增敏移植鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素酶检测的附图；
图8是实施例3所制备的具靶向和放疗增敏双重功能脂质-缺氧放疗增敏剂移植鼠肿瘤抑制肿瘤生长的荧光素密度值的检测。
具体实施方式
实例1：丙烯酰基甲硝唑的合成
称取2 g 甲硝唑加入到放有转子的三口烧瓶中，并在三口烧瓶中加入15 mL的二氯甲烷，冰浴下搅拌使甲硝唑溶解；后向烧瓶内加入3.24 mL的三乙胺，然后通过滴液漏斗依次缓慢加入5～15 mL二氯甲烷和1.08 mL的丙烯酰氯，并在冰浴条件下不断搅拌；滴加完毕后继续搅拌1 h左右后，并用二次水对最终所得体系溶液进行萃取，后通过层析柱进行过滤，得到淡绿色泛黄样品；样品核磁表征结果证明合成成功，核磁结果见图1。
反应方程式如下所示：
实例2：聚甲硝唑（PMTZn）的合成
称取500 mg丙烯酰基甲硝唑、80.17 mg 4.4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸、14.31 mgAIBN置于放有转子的长颈厚壁窄口反应瓶，并向反应瓶内加入1mL的DMF，待药品溶解后密封反应瓶。采用冻干、抽泵、解冻的方法除去反应体系中的氧。具体实施方法为：将反应瓶浸入液氮中，当溶剂完全冷却，打开活塞，对瓶内抽真空2-3 min（反应瓶依然浸入在液氮中）；关闭反应瓶，解冻直至溶剂完全融化。重复该过程，通常三到四次；待除氧完成后将反应瓶置于70 ℃的油浴锅中，开启磁力搅拌器，以适当转速搅拌，反应24 h；取出反应后的DMF溶剂，以缓慢的速度滴入搅拌的冰乙醚中；滴加完成后，将反应体系置于3000转离心机离心10min。离心结束，去除上清，将剩余反应物置于真空干燥箱中过夜，第二天即可得到2000分子量PMTZ；样品核磁结果证明2000分子量的PMTZ8合成成功，核磁结果见图2；并依据公式：M（产物分子量）=M（单体摩尔浓度）/M（4.4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸摩尔浓度）×50%×M（单体分子量）＋M（CTA分子质量），调整反应体系个药品的比例，分别制备出了6000分子量的聚甲硝唑和12000分子量的聚甲硝唑。核磁检测结果见图2 a和2 b。
反应方程式如下所示：
实例3：脂质-缺氧放疗增敏剂的制备
将按摩尔分数称量的原料，其中具放疗增敏功能的聚甲硝唑占79.2%，卵磷脂13.86%和聚乙二醇磷脂DSPE-PEG2000占5.94%，Anhiopep-2占1％；全部溶解于适量的DMSO溶剂中，再缓慢的滴入到三重水中，边滴入边搅拌，待滴入完毕后继续搅拌5 min，制得具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂，该脂质-缺氧放疗增敏剂的浓度为3 mg mL-1。
实施例4：放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂形貌的表征
用透射电子显微镜观察实施例3具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的形貌，结果显示，均一单分散的球形，并且粒径在60 nm左右，见图3。
实施例5:具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂水力学直径的检测
利用马尔文粒度检测仪检测实施例3的具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的水力学直径和电位，结果显示其粒径大约65 nm （见图4）。
实施例6：具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的细胞毒性
良好的生物相容性是药物制剂应用的前提，本实验采用脑胶质瘤细胞模型，在2%氧气条件下，考察了实施例3的具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的细胞毒性。将胶质瘤细胞以1×104的密度接种于96孔板中，培养24 h。之后用含用空放疗增敏脂质-缺氧放疗增敏剂组、PLGA加放疗组、PBS组和PBS加放疗组的含有10% FBS的培养基换液，培养24 h。每孔加入10 μL的CCK8于培养基中，在37 ℃条件下孵育4 h。在波长为450 nm条件下测定吸光度值，以未处理细胞为参照，计算细胞存活率。在缺氧环境（2%氧气），2 Gy放射治疗的条件下，实施例3的具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂组其疗效最佳（见图6）。
实施例7：具放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂对原位胶质瘤放疗增敏的试验
方法：雄性ICR鼠18 g，购买于北京华阜康公司。人胶质瘤原位移植模型（C6-Luci），作为评估放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的有用模型而建立。允许动物在移植肿瘤细胞前1周适应新环境。肿瘤接种10天后，通过小动物活体成像仪确定肿瘤的大小，将裸鼠进行分组（n=10）。通过尾静脉注射PBS组，注射PBS并进行放疗组，注射PLGA并进行放疗组，注射放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂并进行放疗组。接种肿瘤后12天给药，放疗增敏作用脂质-缺氧放疗增敏剂的浓度为3 mg mL-1，16.8 mg kg-1，尾静脉给药后4 h，进行2 Gy放疗。隔天给药给药次数为3次，3次给药要均进行放射治疗，放疗的总剂量为6 Gy。于接种肿瘤后第10天、第20天、第27天进行荧光素酶活体成像。肿瘤体积通过荧光素酶成像的图片（见图7）和荧光素密度值来检测（见图8），结果显示放疗增敏功能的脂质-缺氧放疗增敏剂相比于非放疗增敏功能脂质-缺氧放疗增敏剂具有显著抑制肿瘤的作用。

Claims (6)

1.具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于，该脂质-聚缺氧放疗增敏剂是由DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子、DSPE-PEG、大豆卵磷脂和聚缺氧放疗增敏剂，各物质通过亲疏水自组装形式组成；
其中，各物质的质量分数为：聚缺氧放疗增敏剂，25~90% ；大豆卵磷脂，5~50%；DSPE-PEG，1~40% ；DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子，0.1~10 %；
所述聚缺氧放疗增敏剂为含硝基咪唑基团的有机聚合物。
2.根据权利要求1所述的具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于，该脂质-聚缺氧放疗增敏剂是由DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子、DSPE-PEG、大豆卵磷脂和聚缺氧放疗增敏剂，各物质通过亲疏水自组装形式组成；
其中，各物质的质量分数为：聚缺氧放疗增敏剂，50~90% ；大豆卵磷脂，5~20%；DSPE-PEG，1~10% ；DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子，0.1~5 %；
所述聚缺氧放疗增敏剂为含硝基咪唑基团的有机聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于：所述含硝基咪唑基团的有机聚合物，具有如下结构通式：
其中，n为8-60；
其中，R基团为：；
所述的基团R中：
当R1为氢；R2为亚甲基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为氢；R2为亚乙基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为羟基；R2为亚甲基；R3为甲基；R4为硝基；
当R1为氢，R2为亚乙基；R3为硝基；R4为氢。
4.根据权利要求3所述的具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于：所述含硝基咪唑基团的有机聚合物，其结构式如下：
。
5.根据权利要求1或2所述的具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于：所述DSPE-PEG-靶头靶向脂质分子为：叶酸，RGD或Angiopeptide-2。
6.根据权利要求1或2所述的具靶向和放疗增敏双重功能的脂质-聚缺氧放疗增敏剂，其特征在于：所述DSPE-PEG为：DSPE-PEG1000，DSPE-PEG2000，DSPE-PEG3400或DSPE-PEG5000。
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