KR101429774B1 - 마이크로스피어 및 비이온성 조영제를 사용하는 조성물 및방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 마이크로스피어를 이용하는 약물 전달 및/또는 치료적 색전술에 의하여 암 및 각종 기타 혈관신생-의존적 질환, 혈관 기능장애, 동정맥 기형 (AVM), 출혈 과정을 비롯한 질환 및 장애 및 통증, 특히 종양 관련 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 비이온성 조영제를 함유하는 마이크로스피어, 상기 마이크로스피어를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 색전술 치료를 위한 상기 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 색전술도 필요한지에 관계없이, 표적지향 약물 전달을 위한 검출가능한 마이크로스피어를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

마이크로스피어, 조영제, 색전술, 약물 전달

Description

마이크로스피어 및 비이온성 조영제를 사용하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS USING MICROSPHERES AND NON-IONIC CONTRAST AGENTS}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2005년 5월 9일에 출원된 미국 가출원 제 60/679,348호에 대한 우선권을 청구하며, 그 전문은 본원에서 참고로 인용한다.

본 발명은 마이크로스피어를 이용하는 약물 전달 및/또는 치료적 색전술에 의하여 암 및 각종 기타 혈관신생-의존적 질환, 혈관 기능장애, 동정맥 기형 (AVM), 출혈 과정을 비롯한 질환 및 장애 및 통증, 특히 종양 관련 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 비이온성 조영제를 함유하는 마이크로스피어, 상기 마이크로스피어를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 약물 전달 및/또는 색전술 치료를 위한 상기 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 색전술도 필요한지에 관계없이, 표적지향 약물 전달을 위한 검출가능한 마이크로스피어를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

치료적 혈관 폐색 (색전술)은 특정 병리 상태를 원위치 치료하기 위해 사용되는 기술이며 관심을 갖는 맥관 내로 색전 물질을 주입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 색전 물질을 맥관에 주입함에 의해 종양에 영양을 공급하는 혈관을 고의로 폐쇄한다. 특히 종양의 경우, 혈관 폐색은 통증을 억제하고, 색전술 이후 외과적 처치시 혈액 손실을 억제하거나, 심지어 종양 괴사를 일으켜 수술을 피한다.

혈관 기형, 예컨대 AVM 또는 동정맥루의 경우, 혈관 폐색은 조직으로의 혈류를 정상화시시킬 수 있고, 수술을 도우며, 출혈의 위험을 억제한다. 출혈 과정에서, 혈관 폐색은 흐름을 감소시켜, 동맥 구멍(들)의 반흔 형성을 촉진한다.

색전술은 자궁 근종, 산후 및 제왕절개후 출혈, 수술후 질 출혈의 치료, 자궁외 임신으로부터의 출혈의 예방 및/또는 치료, 근종절제술 이전에 예방 차원에서, 및 전치 태반, 유착 태반, 및 쌍태아 사망을 갖는 환자와 같이 출혈의 위험이 있는 분만 환자에 있어서 사용될 수 있다. 색전술은 또한 제어되지 않는 출혈을 정지시키거나, 또는 수술 이전 또는 수술 동안 출혈을 늦추기 위하여, 그리고 동맥류성 낭으로의 내부누설을 밀폐하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 질환 또는 장애 각각은 본 발명의 범위 내에 있다.

또한, 치료되는 병리 상태에 따라, 약물 전달 및/또는 치료적 색전술은 영구적 목적 뿐만 아니라 임시적으로 수행될 수 있다.

색전술은 일반적으로 미립 폐색제 (색전)를 순환계에 위치시키는 것을 가능하게 하는 카테터에 의해 수행된다. 정확한 배치를 위하여, 약간의 시각적 제어가 필요하다. 따라서, 조영제의 첨가에 의해 적절하게 표지된 색전 물질을 사용하는 것이 요구된다. 카테터를 방해하는 것을 줄이기 위하여, 카테터에 달라붙을 수 있는 액체 색전 물질보다 고체 색전 물질이 바람직하다. 마이크로스피어는 수동 (passive) 색전술, 즉 생체내 특정 맥관 또는 부위의 기계적 폐색에 적절한 고체 물질로서 사용되어 왔다.

마이크로스피어의 추가의 이점은 이의 약물 전달을 위한 또는 능동 색전술 치료를 위한 작용제로서의 잠재성이다. 약물 전달에서, 마이크로스피어는, 기계적 폐쇄가 요구되는 지에 관계없이, 약물/치료제 또는 활성제에 대한 담체로서 사용되고, 상기 제제는 생체내 목적하는 부위에서 마이크로스피어로부터 방출된다. 능동 색전술 치료에서, 마이크로스피어는 기계적 폐쇄 (색전술) 및 치료제의 고도로 국소화된, 원위치 전달의 두 가지 기능을 한다. 상기 작용제는, 예를 들어, 화학요법제 또는 방사선요법제와 함께 종양의 치료에 사용될 수 있다. 상기 유형의 국부 치료는 치료를 종양의 부위로 국소화시킬 수 있다. 따라서, 특히 세포독성의 화학요법제 또는 방사선요법제를 사용하는 경우, 건강한 조직에 대한 잠재적 부작용 및 위험이 감소될 수 있다. 약물/작용제의 국부 투여 (능동 색전술 또는 약물 전달에 의하여)는 표적 조직에 대한 약물 농도 최고치를 증가시키는 추가의 이점도 갖는다. 이는 화학요법제 또는 방사선요법제의 투여 뿐만 아니라, 예를 들어, 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물의 투여에도 유리하다.

그러나, 마이크로스피어 상에 담지되는 조영제의 유형은 팽윤성 물질의 팽윤성, 약물과 같은 추가의 성분을 담지하는 능력, 또는 카테터에 의한 주입 적합성의 감소 등 마이크로스피어의 특성을 변경하는 것으로 발견되었다. 따라서, 표지되었을 뿐만 아니라 또한 여전히 약물을 흡착하거나 운반할 수 있는, 색전술에 적합한 마이크로스피어를 제공하는 것이 유리하다. 유사하게, 본 발명의 마이크로스피어 는 특정 세포, 조직 또는 기관에 대한 약물 또는 기타 치료제의 전달에 유용하다.

따라서, 임의로 그 최초의 크기보다 더 큰 크기로 팽윤될 수 있는, 조영제, 약물, 및/또는 또다른 치료제를 포함하는 마이크로스피어의 추가의 개발에 대한 입증된 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 약물 담지 및/또는 전달에 있어서 우수한 능력을 갖는 조영제 함유 마이크로스피어를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 우수한 팽윤성을 갖는 조영제 함유 마이크로스피어를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 히드로겔 유사 거동을 갖는 조영제 함유 마이크로스피어를 제공하는 것이다. 조영제 함유 마이크로스피어는 능동 색전술 치료 및/또는 약물 전달, 특히 혈관신생 의존적 질환의 치료 및/또는 종양 관련 통증의 완화에 적합할 것이다.

[발명의 요약]

치료에서, 투여 동안 수행자가 볼 수 있으며, 약물과 관련된 부작용을 최소화하기 위하여 낮은 농도로 느리게 방출되는 약물을 함유하는 마이크로스피어를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 마이크로스피어가 이미 약물이 전달될 위치 또는 표적에 존재하기 때문에 느린 방출은 목적하는 치료에 충분하다. 또한, 마이크로스피어는 우수한 담지 용량을 가지며, 즉, 마이크로스피어는 조영제의 존재 하에 최대량의 약물을 담지할 수 있다.

능동 색전술 및/또는 약물 전달에 사용하기에 가장 적합한 마이크로스피어는 친수성 중합체, 예컨대 히드록시기 및/또는 아민기를 포함하는 친수성 중합체를 기재로 한다. 일부 실시양태에서, 양전하를 띤 기 또는 음전하를 띤 기 또는 이들 모두를 갖는 중합체 또는 공중합체가 사용될 수 있다.

마이크로스피어는 폴리비닐알콜 (PVA), PVA-계 중합체, PVA 공중합체와 같은 중합체 또는 공중합체, 또는 아크릴산, 아크릴 아미드, 아크릴레이트계 단량체, 즉, 아크릴산 에스테르 및/또는 이의 유도체 (예컨대 메타크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴산 등)로부터 제조된 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 상기 중합체 및/또는 공중합체는 가교되거나 가교되지 않을 수 있다.

아크릴아미드가 사용되는 실시양태에서, 아미노 작용기는 양성자화되어 양전하를 띤 기가 생성될 수 있다. 아크릴산이 사용되는 실시양태에서, 산 작용기를 탈양성자화함에 의해 음전하를 띤 기가 생성될 수 있다. 아크릴산 에스테르가 사용되는 실시양태에서, 이온성기는 에스테르기를 가수분해함으로써 생성될 수 있다. 이온성기는 또한 적절한 가교제의 사용에 의해 생성될 수 있으며, 이 경우 생성되는 중합체 또는 공중합체는 가교된다. 마이크로스피어는 또한 추가로 하기 기재되는 특성 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다.

특정 실시양태에서, 전달되는 약물은 수용성이다. 특정 실시양태에서, 약물은 염, 예컨대 히드로클로라이드, 염화칼륨, 염화암모늄, 황산나트륨 또는 황산칼륨으로 이루어진 군 중에서 선택되는 염의 형태이다. 추가로, 약물은 발명의 상세한 설명에 기재된 특성 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다.

본 발명의 목적은 (a) 1 종 이상의 친수성 또는 이온성 중합체(들), 및 (b) 염 형태의 약물과 같은 약물을 포함하는, 능동 색전술 치료 및/또는 약물 전달에 적합한 마이크로스피어를 제공하는 것이고, 여기서 마이크로스피어는 약물의 목적 하는 서방성을 가지며, 특정 실시양태에서, 조영제의 존재 하에 우수한 약물 담지 용량 및 마이크로스피어를 이의 표적에 투여하는 경우 수행자에 대한 가시성을 갖는다.

상기 기재된 시스템에 적절한 조영제는 비이온성 조영제이다. 조영제는 본 발명의 상세한 설명에 기재된 특성 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 마이크로스피어를 담체로서 사용하여 약물, 백신, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 항체, 다당류, 및/또는 진단제 또는 영상제를 포유동물에게 전달하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 1 종 이상의 약물, 조영제, 또는 이의 배합물을 전달하기 위한 비이온성 조영제를 포함하는 마이크로스피어를 제공한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하고, 상기 마이크로스피어는 (a) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, 및 (b) 비이온성 조영제를 포함하며; 여기서 상기 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고, 팽윤 전 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 비이온성 조영제는 X-선, 컴퓨터 단층촬영술 (CT), 상자성 또는 초상자성 조영제로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서, 조영제는 요오드를 함유한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하고, 상기 마이크로스피어는 (a) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, (b) 비이온성 조영제, 및/또는 (c) 약물을 포함하며; 여 기서 상기 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고, 팽윤 전 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 비이온성 조영제는 X-선, 상자성 또는 초상자성 조영제로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서, 조영제는 요오드를 함유한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) (i) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, (ii) 비이온성 조영제, 및 (iii) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한, 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛인 실질적으로 구형의 마이크로스피어; 및 (b) 약학상 허용가능한 액체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 비이온성 조영제는 X-선, CT, 상자성 또는 초상자성 조영제로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서, 조영제는 요오드를 함유한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) (i) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, (ii) 비이온성 조영제, 및 (iii) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한, 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛인 실질적으로 구형의 마이크로스피어; 및 (b) 약학상 허용가능한 액체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 비이온성 조영제는 X-선, CT, 상자성 또는 초상자성 조영제로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서, 조영제는 요오드를 함유한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 비가교된 PVA, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 특정 실시양태에서, 약물은 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 비가교된 PVA, (b) 비이온성 X-선 조영제, 및 (c) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 비가교된 PVA, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 독소루비신, 시스플라틴, 미토마이신 C, 타목시펜, 및 파클리탁셀 (paclitaxel)로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 가교된 PVA, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 독소루비신, 시스플라틴, 미토마이신 C, 타목시펜, 및 파클리탁셀로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 가교된 PVA, (b) 비이온성 X-선 조영제, 및 (c) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직 경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 가교된 PVA, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 독소루비신, 시스플라틴, 미토마이신 C, 타목시펜, 및 파클리탁셀로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물과 같은 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 고 수분 흡수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체는 비닐 알콜 및 아크릴레이트, 예컨대 아크릴산나트륨 중합체의 공중합체이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체, (b) 비이온성 X-선 조영제, 및 (c) 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 고 수분 흡수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 폴리비닐알콜- 아크릴산 공중합체는 비닐 알콜 및 아크릴레이트, 예컨대 아크릴산나트륨 중합체의 공중합체이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 독소루비신, 시스플라틴, 미토마이신 C, 타목시펜, 및 파클리탁셀로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물을 포함하는, 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 고 수분 흡수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체는 비닐 알콜 및 아크릴레이트, 예컨대 아크릴산나트륨 중합체의 공중합체이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체, (b) 이오파미돌 (iopamidol) (Isovue™), 이오딕사놀 (iodixanol) (Visipaque™), 이오헥솔 (iohexol) (Omnipaque™), 이오프로미드 (iopromide) (Ultravist™) 및 이오베르솔 (ioversol) (Optiray™)로 이루어진 군 중에서 선택되는 비이온성 조영제, 및 (c) 바람직하게는 독소루비신, 시스플라틴, 미토마이신 C, 타목시펜, 및 파클리탁셀로 이루어진 군 중에서 선택되는 약물인, 화학요법 약물과 같은 약물을 포함하는 실질적으로 구형의 마이크로스피어를 제공하며; 여기서 상기 마이크로스피어는 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이다. 특정 실시양 태에서, 중합체는 고 수분 흡수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 폴리비닐알콜-아크릴산 공중합체는 비닐 알콜 및 아크릴레이트, 예컨대 아크릴산나트륨 중합체의 공중합체이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 마이크로스피어 및 약학상 허용가능한 액체를 포함하는 주사용 약학 조성물을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 (a) (i) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, (ii) 비이온성 조영제를 포함하는, 능동 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한, 크기가 균일하고 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛인 실질적으로 구형의 마이크로스피어; 및 (b) 약학상 허용가능한 액체를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛의 범위인 마이크로스피어를 약학상 허용가능한 액체 중 비이온성 조영제를 함유하는 용액과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고, 팽윤 전 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛이다. 마이크로스피어는, 예를 들어, 조사 (예를 들어, 감마- 또는 베타선 조사)에 의해 임의로 멸균될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) (i) PVA를 포함하는 생체적합성 중합 물질, (ii) 비이온성 조영제, 및 (iii) 약물을 포함하는, 능동 색전술 및/또는 약물 전달에 적합한, 예를 들어, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고, 크기가 균일하며, 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛인 실질적으로 구형의 마이크로스피어; 및 (b) 약학상 허용가능한 액체를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 직경이 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛의 범위인 마이크로스피어를, 마이크로스피어를 포화시키기 위해 필요한 양의 약 10% ∼ 약 90%의 양으로 약학상 허용가능한 액체 중 비이온성 조영제의 용액과 접촉시키는 단계, 및 (b) 마이크로스피어가 포화될 때까지 약학상 허용가능한 용액 중 약물의 용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 마이크로스피어는, 예를 들어, 조사 (예를 들어, 감마- 또는 베타선 조사)에 의해 임의로 멸균될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 마이크로스피어를 포함하는 주사용 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 폴리비닐알콜을 포함하는 생체적합성 중합 물질을 포함하는, 직경이 10 ㎛ ∼ 1000 ㎛의 범위인 팽윤성 마이크로스피어를, 마이크로스피어를 포화시키기 위해 필요한 양의 약 10 ∼ 약 90%의 양으로 약물 용액과 접촉시키는 단계, 및 (b) 마이크로스피어가 포화될 때까지 약학상 허용가능한 액체 중 비이온성 조영제 용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 그 후, 마이크로스피어는, 예를 들어, 조사 (예를 들어, 감마- 또는 베타선 조사)에 의해 임의로 멸균될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 대한 능동 색전술 방법이 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 혈관신생-의존적 질환을 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 대한 능동 색전술 방법에 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 색전술의 유무 하에 포유동물에게 약물을 전달하는 방법이 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 혈관신생-의존적 질환을 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 색전술의 유무 하에 포유동물에게 약물을 전달하는 방법이 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 종양 또는 기타 형태의 암을 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 색전술의 유무 하에 포유동물에게 약물을 전달하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어 또는 약학 조성물은 종양 또는 기타 형태의 암의 부위에 국소적으로, 예를 들어, 종양 덩어리에 직접 투여된다.

기타 실시양태에서, 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 종양 또는 기타 형태의 암을 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 종양 또는 기타 암의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어 또는 약학 조성물은 종양 또는 기타 형태의 암의 부위에 국소적으로, 또는 이에 직접 투여된다. 일부 실시양태에서, 종양 또는 기타 형태의 암은 국소화된 약물 전달에 의해 치료된다. 기타 실시양태에서, 종양 또는 기타 형태의 암은 색전술과 함께 국소화된 약물 전달에 의해 치료된다.

본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 종양의 절개 이후 절제면에 투여하여 그 부위에서 암의 국소적 재발 및 새로운 혈관의 형성이 억제되도록 하는 것을 포함하는, 종양 절개 부위의 치료 방법이 제공된다.

기타 측면에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 약학 조성물을 맥관에 전달하여 혈관이 효과적으로 폐색되도록 하는 것을 포함하는, 비종양발생의, 혈관신생-의존적 질환에 있어서 혈관의 색전 폐색 방법이 제공된다.

기타 특면에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 새로운 혈관의 형성이 억제되도록 하는 것을 포함하는, 장기의 혈관신생 질환의 치료 방법이 제공된다.

기타 측면에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양과 관련된 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 통증은 본 발명의 마이크로스피어를 이용한 약물 전달을 단독으로 또는 색전술과 함께 이용하여 치료된다.

본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 상세한 설명 및 첨부되는 도면의 참고시 명백할 것이다. 또한, 각종 참고문헌이 하기 제시되어 있으며, 이는 본원에서 그 전문을 참고로 인용한다.

개시내용을 제한하기 위한 것이 아니라, 명료하게 하기 위하여, 발명의 상세한 설명은 하기에서 하위 항목으로 분류된다.

정의

본원에서 사용시, "마이크로스피어"는 각종 크기의 본체로 만들어지는 중합체 또는 중합체 조합물을 말한다. 마이크로스피어는 임의의 형태로 존재할 수 있으나, 이는 종종 실질적으로 구형으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 단독으로나 또는 주사액의 형태로 무균성이다. 마이크로스피어는 종래 기술에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 감마- 또는 베타선 조사와 같은 조사에 의해 멸균될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어의 표면은 1000 배 미만의 확대 하에 매끈하게 보인다. 본 발명의 마이크로스피어는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 기타 물질을 포함할 수 있다.

본원에서 사용시, "실질적으로 구형"은 일반적으로, 최소 외부 표면적을 나타내는 부피로서 정의되는, 완전한 구에 가까운 형태를 의미한다. 구체적으로, 본 발명에서 "실질적으로 구형"은, 마이크로스피어의 임의의 단면을 보았을 때, 사용된 실시양태에 따라 큰 직경과 작은 직경 간의 차이가 20% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만임을 의미한다.

본원에서 사용시, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더 바람직하게는 5% 이내 (또는 1% 이하)를 말한다.

본원에서 사용시, 본 발명의 "세포 유착 촉진제"는, 마이크로스피어 중 이의 존재 또는 마이크로스피어와의 결합으로 인하여, 세포의 마이크로스피어 표면으로의 유착성을 촉진시키거나 증진시키는 임의의 물질을 말한다. 상기 물질은 종종 공유 결합을 통해 또는 상호 침투되는 중합 방식으로 마이크로스피어의 표면과 결합된 단백질이다.

본원에서 사용시, 본 발명의 "치료제"는 혈관신생-의존적 질환의 과정 또는 혈관신생-의존적 질환에 대한 생물학적 또는 생리학적 반응에 대하여 치료 효과를 제공하는 임의의 물질을 말한다. 치료제의 예는 혈관신생-의존적 질환과 관련된 염증 효과를 방지하거나 감소시키는 항염증제이다.

본원에서 사용시, "친수성 상호작용"은 실질적으로 물과 결합되고, 이를 흡수하고/하거나 이에 용해될 수 있는 분자 또는 분자의 부분을 말한다. 이는 팽윤 및/또는 가역 겔의 형성을 야기할 수 있다.

본원에서 사용시, "소수성 상호작용"은 실질적으로 물과 결합되고, 이를 흡수하고/하거나 이에 용해되지 않는 분자 또는 분자의 부분을 말한다.

본원에서 사용시, "팽윤성" 마이크로스피어는 특정 조건에서, 예컨대 수성 액체 또는 생리학적 유체와 접촉시 크기가 증대될 수 있지만, 실질적으로 동일한 형태를 유지하는 마이크로스피어를 말한다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 마이크로스피어는 그 본래 크기의 약 15 배 또는 그 본래 부피의 약 64 배까지 증대될 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 마이크로스피어는 염수 (0.9%의 염화나트륨 용액)와 접촉시 그 본래 크기의 약 4 배 또는 부피가 64 배까지 증대된다. 일부 실시양태에서, "팽윤성" 마이크로스피어는 수분 흡수력을 갖는 마이크로스피어를 말한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 팽윤성 마이크로스피어의 수분 흡수율은 약 750 ｇ/ｇ 이상이다. 팽윤의 정도는 그것이 현탁되는 용매, 및 마이크로스피어의 제조에 사용되는 특정 중합체와 같은 조절 인자에 의해 조절될 수 있다. 특정 실시양태에서, 가교의 정도가 조절되며, 기타 실시양태에서, 가교는 조절되지 않거나 존재하지 않는다. 상기 특성은 마이크로스피어가, 예를 들어, 18 ∼ 30 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통해 주사되나, 주사 부위에서 증대되고 고정되며 포유동물의 림프계 또는 면역계에 의해 제거될 가능성을 피하거나 감소시키기에 충분한 크기인 것을 가능하게 한다.

본원에서 사용시, "고 수분 흡수성 중합체"는 5 중량% 이상의 물을 흡수할 수 있거나, 수분 흡수시 그 건조 중량을 그 본래 중량의 약 20 배까지 증가시킬 수 있는 중합체를 말한다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 생리학적 유체 중 그 최초 중량의 약 300 배까지, 약 400 배까지, 약 500 배까지, 약 600 배까지, 약 700 배까지, 또는 약 750 배까지 또는 그 초과가 될 수 있는 "초흡수성 중합체"이다. 예를 들어, 1 ｇ의 건조 마이크로스피어는 대기압 하에 실온 (25℃)에서 탈이온수를 약 300 ｇ까지, 약 400 ｇ까지, 약 500 ｇ까지, 약 600 ｇ까지, 약 700 ｇ까지, 또는 약 750 ｇ까지 또는 그 초과로 흡수할 수 있다.

본 발명의 마이크로스피어는, 특정 실시양태에서, "친수성"인 입자를 포함할 수 있다. 본원에서 사용시, 용어 "친수성"은 물 또는 수용액에 용해되거나, 이를 흡수하거나, 또는 이와 쉽게 혼합될 수 있는 입자를 말한다.

본원에서 사용시, "주사용"은 액체 매질 내의 마이크로스피어를 주사하거나 관주하기 위한 주사기, 카테터, 바늘 또는 기타 수단을 통해 신체에 투여되거나, 전달되거나 또는 운반될 수 있음을 말한다.

본원에서 사용시, "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 1 종 이상의 치료제의 투여 (비제한적인 예로서, 본 발명의 마이크로스피어의 투여)로부터 발생하는, 주어진 질환의 진행, 심각성, 및/또는 지속 시간의 감소 또는 개선을 말한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 하나 이상의 질환 또는 상태와 관련된 통증의 감소를 말한다.

본원에서 사용시, "투여하다" 또는 "투여"는 신체 밖에 존재하는 물질 (예를 들어, 본 발명의 항체)을 환자에게, 비제한적인 예로서 폐 (예를 들어, 흡입), 점막 (예를 들어, 비강내), 피내, 정맥내, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 종래 기술에 공지된 임의의 기타 물리적 전달 방법에 의해 주사하거나 또는 물리적으로 전달하는 행위를 말한다. 질환, 또는 이의 증상을 치료하는 경우에, 치료제 (예컨대, 본 발명의 마이크로스피어)의 투여는 전형적으로 질환 또는 이의 증상의 발병 이후에 일어난다. 질환, 또는 이의 증상을 예방하는 경우에, 치료제 (예컨대, 본 발명의 마이크로스피어)의 투여는 전형적으로 질환 또는 이의 증상의 발병 이전에 일어난다.

본원에서 사용시, 용어 "유효량"은 주어진 질환 및/또는 그와 관련된 증상의 심각성 및/또는 지속 시간을 감소시키고/시키거나 개선시키기에 충분한 치료제 (예를 들어, 본 발명의 마이크로스피어 또는 조성물)의 양을 말한다.

본원에서 사용시, 용어 "숙주"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.

본원에서 사용시, 용어 "유아"는 24 개월 미만, 바람직하게는 16 개월 미만, 12 개월 미만, 6 개월 미만, 3 개월 미만, 2 개월 미만, 또는 1 개월 미만의 연령인 인간을 말한다.

본원에서 사용시, 기타 치료제의 투여의 문맥에서 용어 "배합하여"는 1 종 초과의 치료제의 사용을 말한다. 용어 "배합하여"의 사용은 감염된 대상체에게 치료제가 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 첫번째 치료제는, 주어진 질환을 가졌거나, 가지거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 두번째 치료제를 투여하기 이전에 (예를 들어, 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주), 동시에, 또는 이후에 (예를 들어, 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주) 투여될 수 있다. 임의의 추가의 치료제가 기타 추가의 치료제와 함께 임의의 순서로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로스피어를 1 종 이상의 치료제 (예를 들어, 주어진 질환 또는 그와 관련된 기타 증상을 예방하고, 치료하고, 관리하고/하거나 개선시키기 위하여 현재 투여되는 본 발명의 마이크로스피어가 아닌 치료제)와 배합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 마이크로스피어와 배합하여 투여할 수 있는 치료제의 비제한적인 예로서 진통제, 마취제, 항생제, 또는 면역조절제 또는 미국 약전 및/또는 의사 처방 참고전에 기재된 임의의 기타 작용제를 들 수 있다.

본원에서 사용시, 용어 "관리하다", "관리하는", 및 "관리"는 대상체가 치료 제 (예를 들어, 본 발명의 마이크로스피어)로부터 얻는, 감염을 치유시키지는 않는 이로운 효과를 말한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 주어진 질환 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상을 "관리하기" 위하여 1 종 이상의 치료제를 투여받아, 질환의 진행 또는 악화가 방지된다.

본원에서 사용시, 용어 "약학적 허용"은 동물, 및 더 특히는 인간에게 사용하도록 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전, 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 기재된 것을 말한다.

본원에서 사용시, 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 주어진 질환의 총체적 또는 부분적 억제; 대상체에서 주어진 질환 또는 그와 관련된 증상의 진전 또는 질환 진행의 발병의 총체적 또는 부분적 억제; 주어진 질환 또는 그와 관련된 증상의 진행의 총체적 또는 부분적 억제를 말한다.

본원에서 사용시, 용어 "대상체" 및 "환자"는 혼용하여 사용된다. 본원에서 사용시, 대상체는 비-영장류 (예를 들어, 암소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유아, 어린이, 성인 또는 노인 대상체이다.

본원에서 사용시, 용어 "치료제"는 주어진 질환, 또는 그와 관련된 증상의 관리, 치료 및/또는 개선에 사용될 수 있는 임의의 프로토콜, 방법 및/또는 작용제를 말한다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 주어진 질환, 또는 그와 관련된 증상의 관리 또는 치료에 유용한 생물학적 치료제, 지지적 치료제, 및/또는 당업자, 예컨대 의료 종사자에게 공지된 기타 치료제를 말한다.

마이크로스피어

특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 형광투시경으로 관측가능하다. 즉, 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 적절한 조영제, 예컨대 비이온성 조영제로 담지되거나, 이와 결합되거나, 또는 이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 형광투시경으로 관측가능하고 약물을 포함한다. 하나의 상기 실시양태는 비이온성 조영제, 및 항암 약물을 포함하는, 실질적으로 구형의 PVA 함유 팽윤성 마이크로스피어이다. 또다른 실시양태는 비이온성 조영제, 및 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물을 포함하는, 실질적으로 구형의 PVA 함유 팽윤성 마이크로스피어이다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 마이크로스피어는 생체적합성이고, 친수성이며, 실질적으로 구형이고, 비독성이며 1 종 이상의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 친수성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 고 수분 흡수성 또는 초흡수성 중합체이다. 일부 실시양태에서, 건조 형태의 마이크로스피어는, 물, 염수 용액, 완충제, 또는 생리학적 유체와 같은 액체와 접촉시 또는 이에 노출시 팽윤성이다.

특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 18 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통해 주사가능하고 면역계 또는 림프계에 의해 제거될 가능성이 없다. 일부 실시양태에서, 중합체는 세포 유착을 촉진하는 작용제로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 생존 세포가 마이크로스피어에 부착되어 그 내부 또는 그 상부에 세포층을 형성하며, 이는 주위 조직과 결합되어 비드의 장기간 안정성을 증진시킬 수 있다.

마이크로스피어는 현탁액 내에서 안정하여, 이는 마이크로스피어로 하여금 현탁액 내에서 제형화되고 저장되며 상이한 액체와 함께 주사되는 것을 가능하게 한다. 더 구체적으로는, 마이크로스피어의 친수 특성은 저장 용기 및 이식 장치, 예컨대 카테터, 주사기, 바늘 등의 벽에 대한 응집물의 형성 또는 접착을 피하면서 이를 현탁액에, 특히 무균 및 발열성 (무 발열원) 주사액의 형태로 넣는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 마이크로스피어는, 예컨대 주사에 의해, 신체의 다양한 위치에 이식될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 중합 물질은 조직 및 세포에 대해 비독성이고 생체적합성이며, 즉 일반적으로 염증을 일으키지 않는다. 마이크로스피어는 일단 소정의 위치에 이식되면 그 일반적 형태 및 위치를 유지할 수 있다. 본 발명의 마이크로스피어는 압축가능하고, 특정 실시양태에서, 18 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통해 주사될 수 있다.

상기 특성은 2 단계를 통해 달성될 수 있다. 먼저, 적절한 용매, 염 농도 및 pH 수준을 이용하고 포화시 마이크로스피어의 최종 크기를 결정함에 의해 주사 전 마이크로스피어의 크기를 조심스럽게 조절할 수 있다. 포화를 달성하기 위해 필요한 최종 크기 및 액체의 양이 결정되면, 주사 전 마이크로스피어는 그의 본래 크기로 유지되거나 또는 용매와 접촉시 특정 정도로 팽윤되도록 조절될 수 있다. 팽윤은 용매의 pH 및 이온 강도를 비롯하여, 사용되는 용매에 의존한다. 주사 전 팽윤을 조절하여 마이크로스피어가 18 게이지 또는 그보다 작은 바늘 (예를 들어, 30 게이지)을 통해 용이하게 주사가능하게 한다. 두번째로, 주사 이후 및 주사 부위에서 조직과 접촉시, 마이크로스피어는 소정의 크기로 더 팽윤되거나 그의 주사 전 크기를 유지할 수 있으며, 어느 쪽의 크기도 마이크로스피어가 주사 부위에 고정될 수 있게 한다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 또한 색전 효과를 달성한다. 주사 전 팽윤의 정도, 및 이에 따라 주사 후 팽윤은 사용되는 특정 마이크로스피어 및 치료되는 결함의 특성 및 위치 및 팽윤에 사용되는 용매에 의해 결정될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 마이크로스피어는 유연성이어서, 이는 영구적으로 변형되지 않고 주사 장치 및 작은 카테터 내로 및 이를 통해 용이하게 통과될 수 있으나, 마이크로스피어는 또한 이식 과정 동안 및 그 이후에 발생하는 근수축 압력에 저항성이다. 마이크로스피어는 또한 열적으로 안정하여 용이하고 편리한 멸균, 및 실온, 냉장 또는 냉동 저장을 가능하게 한다.

특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 실질적으로 구형이며, 즉 이는 최소 외부 표면적을 나타내는 부피로서 정의되는 완전한 구에 가까운 형태이다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어의 표면은 1000 배 미만의 확대 하에 매끈하게 보인다.

마이크로스피어는 약학상 허용가능한 액체, 예컨대 물, 완충 용액, 염수, 체액, 염 수용액 내에서 팽윤성이다. 일부 실시양태에서, 건조 마이크로스피어는 실온 (25℃)에서 탈이온수와 같은 액체로 포화되는 경우, 건조 마이크로스피어 직경의 약 2 배, 약 5 배, 또는 약 10 배까지 팽윤될 수 있다.

특정 실시양태에서, 건조 마이크로스피어는 고 수분 흡수성 중합체 및/또는 초흡수성 중합체이다. 본원에서 사용시, "초흡수성"은 1 ｇ의 건조 마이크로스피어가 대기압 하에 실온 (25℃)에서 탈이온수를 약 300 ｇ까지, 약 500 ｇ까지, 또는 약 700 ｇ까지 흡수할 수 있음을 의미한다.

특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 크기가 균일하다. 이는 개별 마이크로스피어 간 직경 차이가 약 0 ㎛ ∼ 약 100 ㎛, 약 0 ㎛ ∼ 약 50 ㎛, 또는 약 0 ㎛ ∼ 약 25 ㎛ 임을 의미한다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 100 ㎛ 이하, 약 50 ㎛ 이하, 약 25 ㎛ 이하, 약 10 ㎛ 이하 또는 약 5 ㎛ 이하의 직경 차이를 갖는다.

본 발명에 따른 개별 마이크로스피어는 이의 건조 형태, 즉 팽윤 전에 약 10 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛, 약 10 ㎛ ∼ 약 400 ㎛, 약 50 ㎛ ∼ 약 100 ㎛, 약 100 ㎛ ∼ 약 150 ㎛, 약 150 ㎛ ∼ 약 200 ㎛, 또는 약 lOO ㎛ ∼ 약 400 ㎛ 범위의 직경을 가질 수 있다. 본원에서 사용시, "건조" 마이크로스피어는 액체, 예컨대 물의 약 10% 미만, 약 7% 미만, 약 5% 미만 (예컨대, 약 4% ∼ 5%), 약 3% 미만 또는 약 1% 미만인 마이크로스피어이다. 건조 마이크로스피어는 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 팽윤 전 마이크로스피어의 직경은 약 40 ㎛ ∼ 약 1000 ㎛, 약 40 ㎛ ∼ 약 400 ㎛, 약 50 ㎛ ∼ 약 300 ㎛, 약 50 ㎛ ∼ 약 200 ㎛, 약 70 ㎛ ∼ 약 120 ㎛, 약 10 ㎛ ∼ 약 400 ㎛, 약 10 ㎛ ∼ 약 200 ㎛, 약 10 ㎛ ∼ 약 120 ㎛, 약 10 ㎛ ∼ 약 50 ㎛, 약 53 ㎛ ∼ 약 106 ㎛, 약 106 ㎛ ∼ 약 150 ㎛, 약 150 ㎛ ∼ 약 212 ㎛, 약 200 ㎛ ∼ 약 250 ㎛, 약 212 ㎛ ∼ 약 250 ㎛, 약 250 ㎛ ∼ 약 300 ㎛, 약 300 ㎛ ∼ 약 350 ㎛, 약 350 ㎛ ∼ 약 400 ㎛, 약 400 ㎛ ∼ 약 450 ㎛, 또는 약 450 ㎛ ∼ 약 500 ㎛이다.

가장 바람직하게는, 마이크로스피어는 68% 초과가 평균의 ± 20%의 직경, 평균의 ± 10%의 직경, 또는 평균의 ± 5%의 직경을 갖는 집단으로 존재한다. 하나의 실시양태에서, 마이크로스피어는 75% 초과가 평균의 ± 20%의 직경, 평균의 ± 10%의 직경, 또는 평균의 ± 5%의 직경을 갖는 집단으로 존재한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 마이크로스피어는 약 200 ㎛ ∼ 약 250 ㎛ 또는 약 212 ㎛ ∼ 약 250 ㎛의 직경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 225 ㎛의 평균 직경을 갖고, 일부 실시양태에서, 75%의 집단이 225 ㎛의 평균 직경의 ± 10% 범위 (즉, 225 ㎛ ± 22.5 ㎛)를 갖는다.

특정 실시양태에서, 건조 마이크로스피어는 약학상 허용가능한 액체와 접촉시 팽윤된다. 이의 팽윤 또는 부분 팽윤된 형태에서 (즉, 마이크로스피어가 더이상 건조 분말이 아니라 대신 현탁액 또는 히드로겔의 형태인 경우), 마이크로스피어는 약 40 ㎛ ∼ 약 2000 ㎛, 약 200 ㎛ ∼ 약 2000 ㎛, 약 500 ㎛ ∼ 약 1500 ㎛, 또는 약 1000 ㎛ ∼ 약 1500 ㎛ 범위의 직경을 가질 수 있다. 마이크로스피어의 직경은, 예를 들어, 형광투시경에 의해 측정될 수 있다. 마이크로스피어의 직경은 또한 당업자에게 공지된 다수의 방법 중 임의의 것, 예컨대 레이저 시스템에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 마이크로스피어는 팽윤 전 건조 마이크로스피어 직경의 약 2 배, 약 3 배, 약 4 배, 약 5 배, 또는 약 6 배까지 팽윤된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 팽윤된 마이크로스피어의 직경은 본원의 다른 곳에 개시된 임의의 건조 마이크로스피어의 직경, 또는 이의 직경 범위의 약 2 배 ∼ 약 6 배의 직경일 수 있다.

본 발명의 하나의 측면은 (a) 중합 물질, (b) 비이온성 조영제, 및 (c) 염 형태의 약물과 같은 약물을 함유하는 마이크로스피어를 제공하는 것이다. 특정 실시양태에서, 중합 물질은 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드, 또는 폴리아크릴레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 중합 물질은, 예를 들어, 공중합체의 관능기 또는 가교 단위로서 존재하거나 또는 중합체의 화학적 개질에 의해 도입될 수 있는 하전된 기, 예컨대 양전하를 띤 기 또는 음전하를 띤 기를 더 포함한다. 이온성 기(들)는 양전하를 띤 기(들), 음전하를 띤 기(들) 또는 모두일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이온성 기는 양성자화 아미노기 또는 탈양성자화 카르복실산기 (예를 들어, 가수분해된 에스테르기)일 수 있다.

본 발명의 중합 물질의 비제한적인 예로서 아크릴산 중합체 또는 공중합체, 폴리아크릴아미드 중합체 또는 공중합체, 또는 폴리비닐아세테이트 중합체 또는 공중합체를 들 수 있다. 중합 물질은 또한 폴리락트산 중합체 또는 공중합체, 폴리언하이드라이드 중합체 또는 공중합체, 폴리아크릴로니트릴 중합체 또는 공중합체, 다당류 중합체 또는 공중합체, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 중합 물질은 PVA를 포함한다. 더 바람직하게는, 중합 물질은 PVA 공중합체를 포함한다. 중합 물질은 또한 폴리아크릴레이트 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 중합 물질은 PVA-폴리아크릴레이트 공중합체이다. 기타 실시양태에서, 중합 물질은 PVA-아크릴산나트륨 공중합체이다.

또다른 적절한 중합체는 아크릴산 중합체 또는 공중합체이다. 더욱 또다른 적절한 물질은 아크릴아미드 중합체 또는 공중합체이다.

중합 물질은 1 종 이상의 중합체(들), 1 종 이상의 중합체 혼합물(들), 공중합체, 공중합체 혼합물, 또는 중합체-공중합체 혼합물을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 중합 물질은 실질적으로 친수성이다. 이는 마이크로스피어가 1 종 이상의 친수성 중합체 또는 공중합체를 함유하는 것을 의미하나, 마이크로스피어 전체 특성이 실질적으로 소수성이 아니라 친수성인 한 이는 소수성 중합체 또는 공중합체의 존재도 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친수성 중합체는 -OH 및/또는 -NH₂ 기를 함유하는 중합체이다. 기타 실시양태에서, 친수성 중합체는 이온성 기를 함유한다.

적절한 중합 물질은 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세탈을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 중합체는 폴리비닐 알콜 또는 폴리비닐 아세테이트 단위 및 폴리아미드기를 함유하는 중합체이다.

본 발명에 따른 또다른 중합체는 폴리비닐 알콜 또는 폴리비닐 아세테이트 단위 및 반대이온을 비롯한 이의 양성자화 또는 탈양성자화 형태인 아크릴산을 함유하는 중합체이다.

하나의 실시양태에서, 폴리아크릴레이트는 가수분해된 폴리아크릴산 에스테르이다. 폴리아크릴레이트의 비제한적인 예는 나트륨 폴리아크릴레이트, 칼륨 폴리아크릴레이트, 암모늄 폴리아크릴레이트 또는 이의 혼합물이다.

PVA와 같은 중합 물질은 가교되거나 가교되지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, PVA-폴리아크릴레이트 공중합체를 포함하는 중합 물질이 사용되는 경우, PVA 단위 대 폴리아크릴레이트 단위의 비율은 약 2 대 8 (약 2 : 8) ∼ 약 8 대 2 (약 8 : 2)이다. 일부 실시양태에서, 아크릴레이트 부분 대 비닐알콜 부분의 비율은, 예컨대 아크릴산나트륨 및 비닐 알콜의 공중합체에서와 같이 약 2 대 8 ∼ 약 8 대 2이다.

PVA가 가교되는 경우, 중합 물질은 약 0.5 중량% ∼ 20 중량%의 가교제를 포함할 수 있다. 가교제의 양은 중합체 단위의 약 0% ∼ 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 이상으로 다양할 수 있다.

일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 약 1 중량% ∼ 약 95 중량%의 폴리비닐알콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 폴리비닐알콜을 약 1 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 75 중량%, 약 80 중량%, 약 85 중량%, 약 90 중량%, 및 약 95 중량%로 이루어진 군 중에서 선택되는 양으로 포함한다.

일부 실시양태에서, PVA 공중합체의 제조에 있어서 친수성 아크릴산 단량체는 아크릴아미드 및 이의 유도체, 메타크릴아미드 및 이의 유도체, 아크릴산 에스테르 및/또는 히드록시메틸메타크릴레이트로 이루어진 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 생성되는 공중합체는 감화된다.

가교는 중합 물질의 합성에 2관능기성 또는 다관능기성 단량체를 사용함에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 중합체는 이의 합성 이후, 예를 들어, 중합체 (예컨대, PVA)를 알데히드, 예컨대 글루타르알데히드, 포름알데히드 등으로 처리함에 의해 가교될 수 있다. 가교 공중합체의 제조에 사용될 수 있는 2관능기성 단량체의 비제한적인 예로서 1 또는 2관능기성 아크릴아미드, 예를 들어, N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드, N',N'-디알릴아크릴아미드 또는 글리옥살-비스-아크릴아미드를 들 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 마이크로스피어는 비이온성 조영제를 포함한다. 상기 조영제는 마이크로스피어 상에 담지되거나, 마이크로스피어와 결합되거나, 이에 의해 흡수, 흡착되거나 또는 마이크로스피어의 내부 또는 상부에 함유될 수 있다. 대안으로, 조영제는 마이크로스피어에 대한 담체 용액이다. 바람직하게는, 조영제는 마이크로스피어 내부에 담지된다. 기타 실시양태에서, 마이크로스피어는 조영제, 예컨대 비이온성 조영제를 포함하지 않는다.

본 발명에 따른 비이온성 조영제는 X-선, CT, MRI 조영제, 또는 이의 배합물일 수 있다. 상기 조영제는 상자성 또는 초상자성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조영제는 X-선 조영제 (형광투시제 또는 방사선-비투과제로도 불림) 또는 CT 조영제이다. 특정 실시양태에서, 작용제는 요오드를 함유한다. 비이온성 조영제는 단량체, 이량체, 또는 중합체일 수 있다.

본 발명에 따른 비이온성 조영제의 비제한적인 예는 메트리자미드 (metrizamide), 이오파미돌 (Isovue™ 또는 Iopamiron™), 이오딕사놀 (Visipaque™), 이오헥솔 (Omnipaque™), 이오프로미드 (Ultravist™), 이오브티리돌 (iobtiridol), 이오메프롤 (iomeprol), 이오펜톨 (iopentol), 이오파미론 (iopamiron), 이옥실란 (ioxilan), 이오트롤란 (iotrolan), 가도디아미드 (gadodiamide), 가도테리돌 (gadoteridol), 이오트롤 (iotrol), 이오베르솔 (Optiray™) 또는 이의 배합물이다. 특정 실시양태에서, 조영제는 이오파미돌이 아니다. 기타 실시양태에서, 마이크로스피어는 이오파미돌, 1 종 이상의 추가의 비이온성 조영제, 및/또는 1 종 이상의 약물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 사용될 수 있는 비이온성 조영제는 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오프로미드, 및 이오베르솔이다. 또다른 실시양태에서, 비이온성 조영제는 가도디아미드 또는 가도테리돌이다.

본 발명에 따른 마이크로스피어는 먼저 중합 물질을 포함하는 마이크로스피어를 함성함으로써 제조될 수 있다. 상기 마이크로스피어의 예는, 예를 들어, 본원에서 참고로 인용하는 EP 1 128 816 B1; WO 01/72281; JP 6-56676, JP 54-37994; 및 미국 특허 제 4,320,040호 및 4,367,323호에 기재되어 있다.

마이크로스피어는 현탁 중합, 드롭 바이 드롭 (drop-by-drop) 중합 또는 당업자에게 공지된 임의의 기타 방법에 의해 제조될 수 있다. 선택된 마이크로스피어의 제조 방식은 보통 소정의 특성, 예컨대 마이크로스피어의 직경 및 생성되는 마이크로스피어의 화학 조성에 의존할 것이다. 본 발명의 마이크로스피어는 종래 기술에 기재된 표준 중합 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [E. Boschetti, Microspheres for Biochromatography and Biomedical Applications. Part I, Preparation of Microbeads, In: Microspheres , Microencapsulation and Liposomes . John Wiley & Sons, Arshady R., Ed., vol. 2, p.171-189 (1999)] 참고). 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 임의로 세포 유착제, 예컨대 콜라겐 또는 젤라틴 (젤라틴은 변성된 콜라겐임)을 함유하는 단량체의 수용액으로부터 출발하여 제조된다. 그 후, 용액은 비수성 친화성 용매와 혼합되어 액적 현탁액을 생성할 수 있으며, 그 후 이는 적절한 촉매에 의한 단량체의 중합에 의해 고체 겔로 전환된다. 그 후, 마이크로스피어는 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고, 세정되며, 임의로 멸균될 수 있다. 에멀젼 또는 현탁 중합은 분산된 액적으로부터 출발하므로, 중합 이후 구형의 마이크로스피어가 얻어질 것이다. 교반 속도는 형성되는 액적의 크기를 결정한다. 따라서, 생성되는 마이크로스피어의 크기는 중합 동안 이용되는 교반 속도에 의해 조절될 수 있다. 특정 실시양태에서, 교반 속도는 약 100 RPM ∼ 약 250 RPM의 범위, 예컨대 약 100 RPM, 약 125 RPM, 약 150 RPM, 약 200 RPM, 약 225 RPM, 또는 약 250 RPM 이다.

세포 유착 촉진제 또는 마킹제 (marking agent)가 "리간드 고정화"라는 용어로 불리는, 친화성 크로마토그래피에서 잘 공지된 화학적 커플링 절차에 의해 마이크로스피어 상부 또는 내부에 임의로 도입될 수 있다. 또다른 도입 방법은 마이크로스피어를 구성하는 겔 망상 조직 내부로의 확산, 및 그 후 확산된 분자를 침전 또는 화학적 가교에 의해 적소에 가둠에 의한 것이다.

본 발명의 마이크로스피어는 또한, 각각 본원에서 참고로 인용하는 프랑스 특허 2,378,808, 미국 특허 제 5,648,100호, 5,635,215호 및 4,480,044호와 같은, 종래 기술에 기재된 표준 중합 방법에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로, 용액 중 단량체의 중합은 중합 반응 개시제의 존재 하에 약 0℃ ∼ 약 100℃ 및 약 40℃ ∼ 약 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.

중합 개시제는 유리하게는 산화환원계 중에서 선택된다.

알칼리 금속 과황산염과 N,N,N',N'테트라메틸에틸렌디아민 또는 디메틸아미노프로피오니트릴과의 배합물, 유기 퍼옥사이드, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드 또는 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴을 사용하는 것도 가능하다. 사용되는 개시제의 양은 당업자에 의하여 추구되는 단량체의 양 및 중합 속도로 조절될 수 있다. 중합은 괴상으로 또는 에멀젼 또는 현탁으로 수행될 수 있다.

괴상 중합의 경우, 상이한 용해 성분 및 개시제를 함유하는 수용액이 균질한 매질 내에서 중합된다. 이는 수성 겔의 덩어리를 처리하는 것을 가능하게 하며, 그 후, 상기 겔은 예를 들어, 스크린 망을 통해 통과시킴으로써 마이크로스피어로 분리될 수 있다.

특정 실시양태에서, 제조 방법은 소정의 크기의 구형 마이크로스피어를 직접 처리하는 것을 가능하게 하는 에멀젼 또는 현탁 중합에 의한 것이다. 예를 들어, 상이한 용해 성분 (예를 들어, 상이한 단량체 및 임의로 세포 유착제)을 함유하는 수용액이, 임의로 유화제의 존재 하에, 물에 혼화되지 않는 액체 유기상과 교반에 의해 혼합될 수 있다. 교반 속도를 조절하여 소정의 직경의 액적을 형성하는 수상 중 유기상 에멀젼을 수득할 수 있다. 그 후, 개시제의 첨가에 의해 중합이 개시될 수 있다. 중합은 발열 반응과 동반될 수 있으며, 그 후, 이의 진행에 이어서 반응 매질의 온도를 측정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 유기상으로서 식물성유 또는 광유, 특정 석유 증류 산물, 염소화 탄화수소, 또는 상기 상이한 용액의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

또한, 중합 개시제가 여러 성분 (산화환원계)을 포함하는 경우, 에멀젼화 이전에 이들 중 하나를 수상에 첨가하는 것이 가능하다.

이에 따라 수득된 마이크로스피어는 그 후 냉각, 경사분리 및 여과에 의해 회수될 수 있다. 그 후, 마이크로스피어는, 예를 들어, 특정 크기의 망 또는 체를 사용함에 의해 크기 범주에 따라 분리되고, 임의의 미량의 2차 산물을 제거하기 위하여 세정될 수 있다.

마이크로스피어가 합성 이후 그래프팅 (grafting)에 의해 식별가능해진 경우, 중합 단계에 이어서 망상 조직의 세포 유착제 단계 및 가능하게는 마킹제 단계가 존재할 수 있다.

그 후, 마이크로스피어는 임의로 조영제, 예컨대 비이온성 조영제를 함유하는 용액과 접촉될 수 있다. 마이크로스피어에 약물도 담지되는 경우, 조영제의 담지는 완전한 포화까지 수행되지 않는다. 이러한 목적을 위하여, 마이크로스피어가 흡수할 수 있는 액체의 양이 먼저 결정된다. 그 후, 건조 마이크로스피어는 조영제 함유 용액에 의한 완전한 포화에 필요한 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 30 중량%, 약 40 중량%, 약 50 중량%, 또는 약 60 중량% ∼ 약 70% 또는 약 80 중량%의 양의 용액으로 포화된다. 그 후, 마이크로스피어에 1 종 이상의 약물 또는 기타 작용제를 함유하는 용액이 부분 또는 완전한 포화까지 담지될 수 있다. 대안으로, 마이크로스피어에 먼저 약물 용액이 부분 또는 완전한 포화까지 담지되며, 이어서 (또는 동시에) 조영제가 담지될 수 있다.

본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 완전한 포화에 필요한 용액의 일부까지만 담지시키고, 마이크로스피어가 이식, 주사, 또는 투여될 조직 부위 내에서 완전히 포화 (팽윤)되도록 할 수 있다.

따라서, 약물이 이미 담지되어 있거나, 또는 또한 담지되지 않았거나 오로지 부분적으로 담지된 마이크로스피어가 약물 용액의 투여 이전, 동시 또는 이후에 하기 기재된 방법으로 투여될 수 있다. 마이크로스피어 및 약물이, 예를 들어, 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여되는 경우, (a) 마이크로스피어, (b) 조영제 및 (c) 1 종 이상의 약물을 포함하는 키트가 고려된다.

특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 100 ㎎의 건조 마이크로스피어에는 약 4 ㎖ ∼ 약 12 ㎖, 바람직하게는 약 5 ㎖ ∼ 약 10 ㎖의 염수 용액 (0.9 중량%의 NaCl)이 담지될 수 있다.

전형적으로, 본 발명에 따른 마이크로스피어에는 건조 마이크로스피어 100 ㎎당 약 1 mg ∼ 약 800 mg, 약 10 mg ∼ 약 400 mg, 또는 약 20 mg ∼ 약 300 mg의 약물이 담지될 수 있다.

전형적으로, 마이크로스피어에는 건조 마이크로스피어 100 ｇ당 약 100 mg ∼ 약 1500 mg의 요오드의 조영제, 예컨대 비이온성 조영제 (예를 들어, 요오드 함유 조영제)가 담지될 수 있다.

마이크로스피어에는 요오드 함유 조영제를 갖는 건조 마이크로스피어 ㎎당 약 100 mg ∼ 약 1500 mg의 요오드 및 건조 마이크로스피어 100 ㎎당 1 ∼ 약 800 mg, 약 10 ∼ 약 400 mg, 약 20 mg ∼ 약 300 mg의 약물이 담지될 수 있다.

담지량은 담지될 물질의 공지된 용액을 공지된 양 (예를 들어, 100 ㎎)의 건조 마이크로스피어에 첨가함에 의해 결정될 수 있다. 포화에 도달할 때까지, 즉 상청액이 형성될 때까지 용액을 첨가한다. 그 후, 상청액을 분리하고 담지 물질의 양을 분석한다. 그 후, 상기 양을 담지에 사용된 물질의 총량으로부터 감하여 마이크로스피어에 담지될 물질의 양을 제공한다.

약학 조성물

본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 마이크로스피어 및 약학상 허용가능한 액체 또는 기타 생체적합성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물은 현탁액, 히드로겔 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 조성물은 또한 상기 액체 중 상기 마이크로스피어의 현탁액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 무균성이다.

약학상 허용가능한 액체는 염수, 완충 용액, 물, 등장성 용액, 생물학적 유체 또는 이의 혼합물일 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 액체는 또한, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 및 암모늄으로 이루어진 군 중에서 선택되는 양이온으로 이루어진, 예를 들어, 약 0.01 M ∼ 약 5 M의 양의 염 용액일 수 있다.

조성물은 마이크로스피어를 약 10 중량% ∼ 약 90 중량%의 양으로 그리고 액체 (또는 기타 생체적합성 담체)를 약 10 중량% ∼ 약 90 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 조성물은 또한 마이크로스피어를 약 10 중량% ∼ 약 50 중량%의 양으로 그리고 액체 (또는 기타 생체적합성 담체)를 약 50 중량% ∼ 약 90 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 생체적합성 담체는 수계 용액, 수성-유기 용액, 유기 용액, 비수성 용액, 또는 이의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 생체적합성 담체는 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 암모늄, 및 이의 혼합물로 구성된 염을 약 0.01 M ∼ 약 5 M의 양으로 포함한다.

마이크로스피어 내부 또는 상부에 담지된 화합물은 생리학적 과정으로 인하여 생체내에서 방출될 수 있다. 마이크로스피어 상부에 담지된 약물 또는 기타 작용제의 방출은 pH 및 염 농도에 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 약물 방출은 마이크로스피어 주위 환경에서의 pH 변화 또는 이온 강도의 변화를 확립함으로써 가속화될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신의 약물 방출은 약 5.3의 pH에서보다 약 7.5의 pH에서 더 서서히 방출될 수 있다. 이러한 최적의 약물 방출 조건의 결정은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 약물은 특정 수의 시간, 일 또는 주에 걸쳐 방출된다. 하나의 실시양태에서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%의 약물이 특정 시간의 기간, 예를 들어, 약 3 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 약 18 시간 이후, 또는 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일 이후, 또는 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 9 주, 또는 약 10 주 또는 그 이상 이후에 마이크로스피어로부터 방출되었다. 약물 방출 프로파일은, 부분적으로, 사용된 특정 약물의 특성에 의존할 것이나, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다.

일부 실시양태에서, 약물은 특정 수의 일 또는 주에 걸쳐 마이크로스피어로부터 방출된다. 하나의 실시양태에서, 약 1% 초과 ∼ 약 5% 미만의 약물이 약 72 시간의 기간, 약 96 시간의 기간, 한 주 이내의 기간, 2 주 이내의 기간, 또는 4 주 이내의 기간 이내에 방출되었다.

또다른 실시양태에서, 약 1% 초과 ∼ 약 15% 미만의 약물이 약 72 시간의 기간, 약 96 시간의 기간, 1 주 이내의 기간, 2 주 이내의 기간, 및 4 주 이내의 기간 이내에 방출되었다.

더욱 또다른 실시양태에서, 약 1% 초과 ∼ 약 20% 미만의 약물이 약 72 시간의 기간, 약 96 시간의 기간, 1 주 이내의 기간, 2 주 이내의 기간, 및 4 주 이내의 기간 이내에 방출되었다.

더욱 또다른 실시양태에서, 약 1% 초과 ∼ 약 25% 미만의 약물이 약 72 시간의 기간, 약 96 시간의 기간, 1 주 이내의 기간, 2 주 이내의 기간, 및 4 주 이내의 기간 이내에 방출되었다.

더욱 또다른 실시양태에서, 약 1% 초과 ∼ 약 30% 미만의 약물이 약 72 시간의 기간, 약 96 시간의 기간, 1 주 이내의 기간, 2 주 이내의 기간, 및 4 주 이내의 기간 이내에 방출되었다.

상기 기재된 방출은 실온 (25℃)에서 0.9%의 염수 (NaCl 용액)의 존재 하에 시험관내에서 교반하면서 측정할 수 있다. 전형적인 방출 측정법은 실시예 5에 기재되어 있다.

치료 방법

본 발명은 종양 또는 기타 암, 비종양발생의 혈관신생-의존적 질환, 또는 통증, 예컨대 종양 또는 기타 암의 존재와 관련된 통증의 치료에 적합한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 암의 비제한적인 예로서, 간암, 난소암, 유방암, 신장암, 폐암, 췌장암, 갑상선암, 전립선암, 자궁암, 피부암, 두경부 종양, 유방 종양, 및 카포시 육종, 및 표재형 방광암을 들 수 있다. 치료 방법은 약물 담지된 마이크로스피어로부터 방출된 국소화된 (또는 전신) 약물 전달의 단독에 의한 것이거나 마이크로스피어의 색전 효과 ("능동 색전술")와 조합된 결과일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약물 담지된 마이크로스피어는 혈관 이외의 부위 특이적 위치에 (예를 들어, 종양 덩어리에 직접) 투여되며, 어떠한 맥관 색전 폐색도 발생하지 않는다.

그러나, 암 이외에, 혈관의 비정상적 증식으로 특징지어지는 다수의 기타 비종양발생의 혈관신생-의존적 질환도 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 약학 조성물에 의해 치료될 수 있다. 상기 비종양발생의 혈관신생-의존적 질환의 대표적 비제한적인 예로서 비후성 반흔 및 켈로이드, 증식성 당뇨병성 망막증, 류마티스 관절염, 동정맥 기형, 죽상동맥경화성 플라크, 지연된 상처 치유, 혈우병 관절, 불유합 골절, 오시어-웨버 증후군 (Osier-Weber syndrome), 건선, 화농성 육아종, 경피증, 트라코마, 월경 과다증 및 혈관 유착을 들 수 있다.

유사하게, 본 발명의 마이크로스피어 및 조성물은, 약물을 이를 필요로 하는 각종 세포, 조직 또는 기관에 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로스피어 및 조성물은 종양 또는 암, 염증성 질환 또는 염증과 관련된 기타 질환, 또는 이의 증상의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로스피어를 이용하는 수동 색전술, 능동 색전술 또는 약물 전달에 적합한 환자는 인간 및 동물, 바람직하게는 인간, 예컨대 남성 및 여성 유아, 어린이, 및 노인을 비롯한 성인을 포함한다는 점이 이해되어야 한다. 간세포 질환, 예컨대 간염 또는 간암의 위험이 있거나 현재 이에 걸려 있는 환자가 특히 바람직한 환자군, 예를 들어, 백인 또는 아시아인 (비제한적인 예로서 일본인)의 18 ∼ 75 세 연령의 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 25 ∼ 75, 25 ∼ 50, 50 ∼ 75, 또는 18 ∼ 25 세의 연령이다. 하나의 실시양태에서, 환자는 18 세 미만의 연령 (예를 들어, 1 ∼ 5 , 5 ∼ 10, 10 ∼ 15, 15 ∼ 18 세의 연령)이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 75 세 초과의 연령이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 환자의 간세포 질환의 치료, 관리, 또는 예방에 사용된다. 하나의 실시양태에서, 환자는 Child-Pugh 등급 A이다. 또다른 실시양태에서, 환자는 Child-Pugh 등급 B이다. 더욱 또다른 실시양태에서, 환자는 Child-Pugh 등급 C이다. Child-Pugh 분류법은 종래 기술에서 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Child and Turcotte (1964) Surgery and portal hypertension, In: The liver and portal hypertension (Edited by: Child CG). Philadelphia, Saunders 1964, 50-64; 이는 이후 Pugh 등에 의해 개정됨. Transection of the esophagus in bleeding oesophageal varices (1973) Br . J. Surg . 60:648-652]을 참고하라. 일부 실시양태에서, 환자는 간염 C 바이러스에 감염되어 있다.

본 발명에 따른 마이크로스피어 및 조성물은 수동 색전술 치료 및 능동 색전술 치료에 사용될 수 있다. 마이크로스피어는 또한 색전술의 유무 하에 전달 시스템, 예를 들어, 약물 전달 시스템으로서 사용될 수 있다.

마이크로스피어는 조영제, 예컨대 비이온성 조영제, 및 1 종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 종 이상)의 약물(들) 또는 기타 작용제(들)를 함유할 수 있다. 상기 약물은 항종양성 약물, 항혈관신생 약물, 항진균성 약물, 항바이러스성 약물, 항염증성 약물, 항균성 약물, 세포독성 약물, 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물 및/또는 항히스타민 약물 중 임의의 1 종 이상일 수 있다. 약물은, 또한, 예를 들어, 호르몬, 스테로이드, 비타민, 사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 인터루킨, 효소, 항알레르기제, 순환 약물, 항결핵제, 항협심증제, 항원충제, 항류마티스제, 마약, 심장 글리코사이드제, 진정제, 국소 마취제, 전신 마취제, 및 이의 배합물 중 임의의 1 종 이상일 수 있다. 통증의 치료에 사용되는 경우, 본 발명에 따른 마이크로스피어에는 바람직하게는 통증 완화 약물이 담지된다.

하나의 실시양태에서, 마이크로스피어는 항혈관신생성 또는 항종양성 약물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 마이크로스피어는 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 1 종 이상의 항종양성 약물 및 1 종 이상의 화학요법 약물 또는 통증 완화 약물을 포함한다.

항혈관신생성 또는 항종양성 약물의 비제한적인 예로서 알킬화제, 질소 머스타드, 항대사물질, 성선자극호르몬 방출 호르몬 안타고니스트, 안드로겐, 항안드로겐, 항에스트로겐, 에스트로겐, 및 이의 배합물을 들 수 있다. 비제한적인 구체예로서 악티노마이신 D, 알데스루킨 (aldesleukin), 알렘투주마브 (alemtuzumab), 알리트레티노인 (alitretinoin), 알로푸리놀 (allopurinol), 알트레타민 (altretamine), 아미포스틴 (amifostine), 아미노글루테히미드 (aminoglutehimide), 암포테신 B (amphotercin B), 암사크린 (amsacrine), 아나스트로졸 (anastrozole), 안사미토신 (ansamitocin), 아라비노실 아데닌, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아스파라기나제 에르위니아 (Erwinia), 생 BCG, 벤자미드 (benzamide), 베바시주마브 (bevacizumab), 벡사로텐 (bexarotene), 블레오마이신 (bleomycin), 3-브로모피루베이트, 부설판 (busulfan), 칼루스테론 (calusterone), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 카르젤레신 (carzelesin), 카무스틴 (carmustine), 셀레콕시브 (celecoxib), 클로람부실 (chlorambucil), 시스플라틴, 클라드리빈 (cladribine), 시클로포스파미드, 시타라빈 (cytarabine), 사이토신 아라비노사이드, 다카바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다베포에틴 알파 (darbepoetin alfa), 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane), 덱사메토손 (dexamethosone), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신, 드로모스타놀론 (dromostanolone), 에피루비신 (epirubicin), 에포에틴 알파 (epoetin alfa), 에스트라무스틴 (estramustine), 에스트라무스틴, 에토포사이드 (etoposide), VP-16, 엑세메스탄 (exemestane), 필그라스팀 (filgrastim), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루타미드 (flutamide), 풀베스트란트 (fulvestrant), 뎀시타빈 (demcitabine), 겜시타빈 (gemcitabine), 겜투주마브 (gemtuzumab), 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate), 히드록시우레아, 이브리투모마브 (ibritumomab), 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이마티니브 (imatinib), 인터페론 (예를 들어, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b), 이르니오테칸 (irniotecan), 레트로졸 (letrozole), 루코보린 (leucovorin), 루프로라이드 (leuprolide), 로무스틴 (lomustine), 메시오르타민 (meciorthamine), 메게스트롤 (megestrol), 멜팔란 (예를 들어, PAM, L-PAM 또는 페닐알라닌 머스타드), 머캅토퓨린, 머캅토폴리라이신, 메스나 (mesna), 메실레이트, 메토트렉세이트, 메톡살렌 (methoxsalen), 미트라마이신 (mithramycin), 미토마이신, 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 난드롤론 펜프로피오네이트 (nandrolone phenpropionate), 놀바덱스 (nolvadex), 오프렐베킨 (oprelvekin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀, 파미드로네이트 나트륨 (pamidronate sodium), 페가데마제 (pegademase), 페가스파르가제 (pegaspargase), 페그필그라스팀 (pegfilgrastim), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 포피머 나트륨 (porfimer sodium), 프로카바진 (procarbazine), 퀴나크린 (quinacrine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 라스부리카제 (rasburicase), 리보사이드 (riboside), 리투지마브 (rituximab), 사르그라모스팀 (sargramostim), 스피로플라틴 (spiroplatin), 스트렙토조신 (streptozocin), 타목시펜, 테가퍼-우라실 (tegafur-uracil), 테모졸로미드 (temozolomide), 테니포사이드 (teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌, 티오테파, 조직 플라스미노겐 활성화제, 토포테칸 (topotecan), 토레미펜 (toremifene), 토시투모마브 (tositumomab), 트라스투주마브 (trastuzumab), 트레오설판 (treosulfan), 트레티노인 (tretinoin), 트릴로스탄 발루비신 (trilostane valrubicin), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 졸레드로네이트 (zoledronate), 이의 염 또는 이의 혼합물을 들 수 있다.

일부 실시양태에서, 백금 화합물은 스피로플라틴, 시스플라틴, 또는 카보플라틴이다. 특정 실시양태에서, 약물은 시스플라틴, 미토마이신, 파클리탁셀, 타목시펜, 독소루비신, 타목시펜, 또는 이의 혼합물이다.

기타 항혈관신생성 또는 항종양성 약물의 비제한적인 예로서 AGM-1470 (TNP-470), 혈관생성억제성 스테로이드, 안지오스타틴 (angiostatin), avβ3 에 대한 항체, bFGF에 대한 항체, IL-1에 대한 항체, TNF-α에 대한 항체, VEGF에 대한 항체, 아루라노핀 (auranofin), 아자티오프린, BB-94 및 BB-2516, 염기성 FGF-가용성 수용체, 카르복시아미도-트리졸 (CAI), 연골 유래의 억제제 (CDI), 키틴질, 키오로퀸 (chioroquine), CM 101, 코르티손/헤파린, 코르티손/히알루로플란 (hyaluroflan), 코르텍솔론 (cortexolone)/헤파린, CT-2584, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 덱사메타손, 디클로페낙 (diclofenac)/히알루로난 (hyaluronan), 호산성 주요 기초 단백질, 피브로넥틴 펩티드, 신경아교종 유래의 혈관신생 억제 인자 (GD-AIF), GM 1474, 염화금, 금 티오말레이트, 헤파리나제, 히알루로난 (고 및 저 분자량 종류), 히드로코르티소넬베타 (hydrocortisonelbeta)-시클로덱스트란, 이부프로펜, 인도메타신 (indomethacin), 인터페론-알파, 인터페론 감마-유도성 단백질 10, 인터페론-감마, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, 라미닌 (laminin), 레바미솔 (levamisole), 리노미드 (linomide), LM609, 마르트마스타트 (martmastat) (BB-2516), 메드록시프로게스테론, 메토트렉세이트, 미노시클린 (minocycline), 산화질소, 옥트레오티드 (octreotide) (소마토스타틴 (somatostatin) 유사체), D-페니실라민, 펜토산 폴리설페이트, 태반 프롤리페린 (proliferin) 관련 단백질, 태반 RNase 억제제, 플라스미노겐 활성인자 억제제 (PAI), 혈소판 인자-4 (PF4), 프레드니솔론, 프로락틴 (16-kDa 단편), 프롤리페린 관련 단백질, 프로스타글란딘 합성효소 억제제, 프로타민, 레티노이드, 소마토스타틴, P 물질, 수라민 (suramin), SUlOl, 테코갈란 나트륨 (tecogalan sodium) (05-4152), 테트라히드로코르티솔-스트롬보스폰딘 (tetrahydrocortisol-sthrombospondin) (TSP), 금속단백분해효소의 조직 억제제 (TIMP 1, 2, 3), 탈리도미드 (thalidomide), 3-아미노탈리도미드, 3-히드록시탈리도미드, 탈리도미드의 대사 산물 또는 가수분해 산물, 3-아미노탈리도미드, 3-히드록시탈리도미드, 비타민 A 및 유리체액을 들 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 항혈관신생제는 탈리도미드, 3-아미노탈리도미드, 3-히드록시탈리도미드 및 탈리도미드, 3-아미노탈리도미드, 3-히드록시탈리도미드의 대사 산물 또는 가수분해 산물 중에서 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 항혈관신생제는 탈리도미드이다. 상기 항혈관신생제는 본원에서 그 내용을 참고로 인용하는 미국 특허 제 5,593,990호; 5,629,327호; 및 5,712,291호; [Norrby, APMIS, 1997, 105:417-437]; [O'Reilly, Investigational New drugs, 1997, 15:5-13]; 및 [J. Nat'l Cancer Instit, 1996, 88(12):786-788]에 개시되어 있다.

통증 완화 약물의 비제한적인 예는 진통제 또는 항염증제, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 이부프로펜, 케토프로펜 (ketoprofen), 덱스케토프로펜 (dexketoprofen), 페닐톨록사민 (phenyltoloxamine), 클로르페니라민 (chlorpheniramine), 푸르비프로펜 (furbiprofen), 비옥스 (vioxx), 셀레브렉스 (celebrex), 벡스스타 (bexxstar), 나부메톤 (nabumetone), 아스피린, 코테인, 인산코데인, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 크실로카인 (xylocaine), 및 나프록신 (naproxin)이다.

일부 실시양태에서, 통증 완화 약물은 오피오이드이다. 오피오이드는 이의 효과적인 진통, 또는 통증 완화 특성으로 인하여 통상적으로 처방된다. 상기 부류 내에 있는 화합물 중에는 마약, 예컨대 모르핀, 코데인, 및 관련 약제가 포함된다. 오피오이드의 기타 예로서 옥시코돈, 프로폭시펜, 히드로코돈, 히드로모르폰, 및 메페리딘을 들 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로스피어가 색전술의 유무 하에 전달 시스템으로서 사용될 수 있는 기타 화합물, 약물, 또는 기타 작용제의 비제한적인 예는 하기에 기재되어 있다.

혈액 제품:

혈액 제품의 비제한적인 예로서 에리스로포이에틴, 비경구적 철, 헤민, 및 헤마토포르피린 및 이의 유도체를 들 수 있다.

생체 반응 조절 물질:

생체 반응 조절 물질의 비제한적인 예로서 무라밀디펩티드, 무라밀트리펩티드, 림포카인 (예를 들어, 박테리아 내독소, 예컨대 지질다당류, 대식세포 활성 인자), 박테리아 (예컨대, 미코박테리아, 코리네박테리아)의 소단위, 합성 펩티드, N-아세틸-무라밀-L-알라닐-디소글루타민, 및 프로스타글란딘을 들 수 있다.

항진균제:

항진균제의 비제한적인 예로서 케토코나졸, 니스타틴, 그리세오풀빈, 플루시토신 (5-fc), 미코나졸, 암포테신 B, 리신, 및 β-락탐 항생제 (예를 들어, 설파제신)를 들 수 있다.

호르몬 및 스테로이드:

호르몬 및 스테로이드의 비제한적인 예로서 성장 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 부신피질자극 호르몬, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 시피오네이트, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니솔론 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론헥사세토나이드, 트리암시놀론 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 플룬솔라이드 (flunsolide), 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 (betamethasone) 나트륨 포스페이트, 베타메타손 (betamethasone), 베타메타손 (vetamethasone) 2나트륨 포스페이트, 베타메타손 (vetamethasone) 나트륨 포스페이트, 베타메타손 (betamethasone) 아세테이트, 베타메타손 (betamethasone) 2나트륨 포스페이트, 클로로프레드니손 아세테이트, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 데스옥시코르티코스테론 피발레이트, 데스옥시메타손, 에스트라디올, 플루드로코르티손, 플루드로코르티손아세테이트, 디클로리손 아세테이트, 플루오로히드로코르티손, 플루오로메톨론, 플루프레드니솔론, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 안드로스테론, 플루옥시메스테론, 알도스테론, 메탄드로스테놀론, 메틸안드로스텐디올, 메틸 테스토스테론, 노르에탄드롤론, 테스토스테론, 테스토스테론에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 에퀼레닌, 에퀼린, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 디프로피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에스트론 벤조에이트, 아세톡시프레그네놀론, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론, 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 노르메티스테론, 프레그네놀론, 프로게스테론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티스테론, 플루시놀론 아세토나이드, 플루란드레놀론, 플루니솔라이드, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 포스페이트 나트륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 히드록시디온 나트륨 스피로놀락톤, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 프로메톨론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 페닐아세테이트, 에스트라디올 시피오네이트, 및 노르에티노드렐을 들 수 있다.

비타민:

비타민의 비제한적인 예로서 시아노코발라민 네이논산, 레티노이드 및 이의 유도체, 예컨대 레티놀 팔미테이트, 알파-토코페롤, 나프토퀴논, 콜레칼시페롤, 엽산 및 테트라히드로폴레이트를 들 수 있다.

펩티드 및 펩티드 유사체:

펩티드 및 펩티드 유사체의 비제한적인 예로서 망간 초과산화물 디스뮤타제, 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 글루타티온, 인슐린, 도파민, RGD, AGD, RGE, KGD, KGE 또는 KQAGDV (GPEXma 수용체에 대한 친화성을 갖는 펩티드)를 함유하는 펩티드 리간드, 마취 펩티드, 엔케팔린, 엔도르핀 및 이의 유사체, 인간 융모성 성선자극호르몬 (HCG), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF), 콜레시스토키닌 및 이의 유사체, 브래디키닌 및 이의 유사체 및 촉진제 및 억제제, 엘라스틴, 바소프레신, 펩신, 글루카곤, P 물질, 인테그린, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 기타 ACE 억제제, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 옥시토신, 칼시토닌, IgG 또는 이의 단편, IgA 또는 이의 단편, IgM 또는 이의 단편, 효과기 세포 프로테아제 수용체에 대한 리간드 (모든 아형), 트롬빈, 스트렙토키나제, 우로키나제, t-PA 및 모든 활성 단편 또는 유사체, 단백질 키나제 C 및 이의 결합 리간드, 인터페론 (α-IFN, β-IFN, γ-IFN), 콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF), 과립구-대식구 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 종양 괴사 인자 (TNF), 신경 성장 인자 (NGF), 혈소판 유래 성장 인자, 림포톡신, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈관 내피 세포 성장 인자, 에리스로포이에틴, 전환 성장 인자, 온코스타틴 (oncostatin) M, 인터루킨 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20 등), 금속단백질 키나제 리간드, 콜라겐분해효소 및 아고니스트 및 안타고니스트를 들 수 있다.

항체:

항체의 비제한적인 예로서 실질적으로 정제된 항체 또는 이의 단편, 예컨대 비-인간 항체 또는 이의 단편을 들 수 있다. 각종 실시양태에서, 실질적으로 정제된 항체 또는 이의 단편은 인간, 비-인간, 키메라 및/또는 인간화 항체일 수 있다. 상기 비-인간 항체는 염소, 마우스, 양, 말, 닭, 토끼, 또는 래트 항체일 수 있다. 대안으로, 본 발명의 비-인간 항체는 키메라 및/또는 인간화 항체일 수 있다. 완전한 인간 항체는 특히 인간 환자의 치료적 처치에 바람직하다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종의 유래인 분자, 예컨대 뮤린 단클론 항체 (mAb) 유래의 가변 부위 및 인간 면역글로불린 불변 부위를 갖는 것이다 (본원에서 그 전문을 참고로 인용하는 Cabilly 등의 미국 특허 제 4,816,567호; 및 Boss 등의 미국 특허 제 4,816,397호). 또한, 비-인간 항체는 다클론 항체 또는 단클론 항체일 수 있다. 본 발명의 마이크로스피어와 함께 사용되는 임의의 항체는 치료제 부분 또는 검출 물질에 컨쥬게이션될 수 있다. 본 발명의 항체에 컨쥬게이션될 수 있는 검출 물질의 비제한적인 예는 효소, 보조군, 형광 물질, 발광 물질, 생체발광 물질, 및 방사성 물질이다. 본원에서 사용시, 용어 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 특정 에피토프와 면역반응할 수 있는 오로지 한 가지 종류의 항원 결합 부위만을 함유하는 항체 분자 집단을 말한다. 다클론 항체는 적절한 대상체를 면역원으로서의 본 발명의 폴리펩티드로 면역시킴으로써 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 바람직한 다클론 항체 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 조성물에 의해 치료될 종양의 암세포의 표면 상의 수용체의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들에 대해 작용하는 항체에 대하여 선택된 것이다.

항유사분열 인자:

항유사분열 인자의 비제한적인 예로서 에스트라무스틴 및 이의 인산화 유도체, 에스트라무스틴-포스페이트, 독소루비신, 암페티닐, 콤브레타스타틴 A4, 및 콜히친을 들 수 있다.

백신:

백신의 비제한적인 예로서 폐렴구균 백신, 소아마비 백신, 탄저병 백신, 결핵 (BCG) 백신, 간염 A 백신, 콜레라 백신, 수막염균 A, C, Y 백신, W135 백신, 플라크 백신, 토끼 (인간 이배체) 백신, 황열병 백신, 일본 뇌염 백신, 장티푸스 (페놀 및 열처리로 죽임) 백신, 간염 B 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, H. 인플루엔자 b형 백신, 소아마비 백신, 홍역 백신, 볼거리 백신, 풍진 백신, 수두 백신, 폐렴 연쇄구균 Ty (생존 돌연변이 박테리아) 백신, Vi (Vi 피막 다당류) 백신, DT (톡소이드) 백신, Td (톡소이드) 백신, aP (불활성 박테리아 항원/무세포 (DtaP)) 백신, Hib (박테리아 다당류-단백질 컨쥬게이트) 백신, 간염 B 바이러스 (불활성 혈청 유래의 바이러스 항원/재조합 항원) 백신, 인플루엔자 백신, 로타바이러스 백신, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 백신, 인간 아스트로바이러스 백신, 로타바이러스 백신, 인간 인플루엔자 A 및 B 바이러스 백신, 간염 A 바이러스 백신, 생 약독화 파라인플루엔자 바이러스 3형 백신, 장내 바이러스 백신, 레트로바이러스 백신, 및 피코르나바이러스 백신을 들 수 있다.

항알레르기제:

항알레르기제의 비제한적인 예로서 아멜렉사녹스 (amelexanox)를 들 수 있다.

항응고제:

항응고제의 비제한적인 예로서 펜프로쿠몬 (phenprocoumon) 및 헤파린을 들 수 있다.

순환 약물:

순환 약물의 비제한적인 예로서 프로프라놀롤을 들 수 있다.

항결핵제:

항결핵제의 비제한적인 예로서 파라-아미노살리실산, 이소니아지드, 카프레오마이신 설페이트시클로세린, 에탐부톨 히드로클로라이드 에티온아미드, 피라진아미드, 리팜핀, 및 스트렙토마이신 설페이트를 들 수 있다.

항바이러스제:

항바이러스제의 비제한적인 예로서 아시클로비어, 아만타딘 아지도티미딘 (AZT 또는 지도부딘 (Zidovudine)), 리바비린, 및 비다라빈 모노히드레이트 (아데닌 아라비노사이드, 아라-A)를 들 수 있다.

항협심증제:

항협심증제의 비제한적인 예로서 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 에리스리톨테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린 (글리세릴 트리니트레이트), 및 펜타에리스리톨테이라니트레이트를 들 수 있다.

항생제:

항생제의 예로서 댑손, 클로람페니콜, 네오마이신, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘 에리스로마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 디클록사실린, 시클라실린, 피클록사실린, 헤타실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 티카실린, 리팜핀, 및 테트라시클린을 들 수 있다.

항염증제 및 진통제:

항염증제 및 진통제의 예로서 디플루니살 (diflunisal), 이부프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 메페남산, 나프록센, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥 (sulindac), 톨메틴, 아스피린 및 살리실레이트를 들 수 있다.

항원충제:

항원충제의 비제한적인 예로서 클로로퀸, 메트로니다졸, 히드록시클로로퀸, 퀴닌, 및 메글루민 안티모네이트를 들 수 있다.

항류마티스제:

항류마티스제의 비제한적인 예로서 페니실라민을 들 수 있다.

마약:

마약의 비제한적인 예로서 진통제 및 아편제, 예컨대 코데인, 헤로인, 메타돈, 모르핀 및 아편을 들 수 있다.

심장 글리코사이드제:

심장 글리코사이드제의 비제한적인 예로서 데슬라노사이드 (deslanoside), 디기톡신, 디곡신, 디기탈린 및 디기탈리스를 들 수 있다.

신경근 차단제:

신경근 차단제의 비제한적인 예로서 아트라쿠리움 메실레이트, 갈라민 트리에티오다이드, 헥사플루오레니움 브로마이드, 메토쿠린 요오다이드, 판쿠로니움 브로마이드, 숙시닐콜린 클로라이드 (숙사메토니움 클로라이드), 투보쿠라린 클로라이드, 및 베쿠로니움 브로마이드를 들 수 있다.

진정제 (최면제):

진정제의 비제한적인 예로서 아모바르비탈, 아모바르비탈 나트륨, 아프로바르비탈, 부타바르비탈 나트륨, 클로랄 히드레이트, 에트클로르비놀, 에티나메이트, 플루라제팜 히드로클로라이드, 글루테티미드, 메토트리메프라진 히드로클로라이드, 메티프릴론, 미다졸람 히드로클라이드 파라알데히드, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 나트륨, 페노바르비탈 나트륨, 세코바르비탈 나트륨, 탈부탈, 테마제팜, 및 트리아졸람을 들 수 있다.

국소 마취제:

국소 마취제의 비제한적인 예로서 부피바카인 히드로클로라이드, 클로로프로카인 히드로클로라이드, 에티도카인 히드로클로라이드, 리도카인 히드로클로라이드, 메피바카인 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 및 테트라카인 히드로클로라이드를 들 수 있다.

전신 마취제:

전신 마취제의 비제한적인 예로서 드로페리돌, 에토미데이트, 드로페리돌과의 펜타닐 시트레이트, 케타민 히드로클로라이드, 메토헥시탈 나트륨, 및 티오펜탈 나트륨을 들 수 있다.

방사성 입자 또는 이온:

방사성 입자 또는 이온의 비제한적인 예로서 스트론튬, 레늄, 이트륨, 테크네튬, 및 코발트를 들 수 있다.

세포 유착 촉진제:

일부 실시양태에서, 마이크로스피어는 세포 유착 촉진제를 포함할 수 있다. 종래 기술에서 잘 공지되어 있는 각종 유형의 세포 유착 촉진제가 본 발명에 사용될 수 있다. 특히, 세포 유착 촉진제는 콜라겐, 젤라틴, 글루코사미노글리칸, 피브로넥틴, 렉틴, 다양이온 (예컨대, 폴리라이신, 키토산 등), 또는 임의의 기타 천연 또는 합성 생체 세포 유착제 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 세포 유착 촉진제는 마이크로스피어, 또는 기타 고체 기질 중 정착된 마이크로스피어의 ㎖당 약 0.1 ∼ 1 ｇ의 양으로 존재한다.

본 발명의 목적하는 측면은 또한 저하된 투여량이 치료에 사용되는 것을 가능하게 하는데, 왜냐하면 치료 부위에서 유효 농도가 신체 내에서 희석되지 않은 채 존재하기 때문이다. 환자에게 투여되는 본 발명의 약물 또는 작용제의 양은, 예를 들어, 사용되는 특정 약물 또는 작용제, 약물/작용제가 투여되는 방법, 및 환자의 나이, 성별, 체중 및 신체 상태에 의존한다. 일반적으로, 치료는 적은 투여량으로 시작하여, 그 후 주위 환경 하에 소정의 효과가 달성될 때까지 소량의 증가량만큼 증가시킬 수 있다. 또한, 당업자는 참고 자료, 예컨대 뉴저지주 몬트베일 소재의 Medical Economics Company에 의해 발행된 Physician's Desk Reference에 의존하여 특정 약물/작용제의 적절한 양을 결정할 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 방법을 이용하여 상기 투여량 또는 그 이하 또는 그 이상의 투여량을 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명에 따르면, 예를 들어, 환자의 상태 (즉, 질환 상태, 만성병, 장애 등)를 치료하기 위한 목적으로 프로드러그가 환자 (예를 들어, 환자의 부위)에게 전달될 수 있다. 프로드러그는 상기한 바와 같이 사용되거나 또는 기타 실시양태, 예컨대 에멀젼으로 도입될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법으로 치료하고자 하는 질환의 비제한적인 예로서 간, 신장과 관련된 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 임신 융모성 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종 미만성 대세포 림프종, 여포성 혼합 림프종, 림프모구성 림프종, 횡문근육종, 고환 암종, 윌름 종양 (wilms's tumor), 항문 암종, 방광 암종, 유방 암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 두경부 암종, 수막종, 신경 섬유종, 혈관 섬유종, 폐 (소세포) 암종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 난소 암종, 뇌 종양 (성상세포종), 자궁경부 암종, 결장 암종, 간세포 암종, 인간 거대 간세포 암종, 카포시 육종, 폐 (비-소세포) 암종, 흑색종, 췌장 암종, 전립선 암종, 연조직 육종, 유방 암종, 결장 암종 (단계 II), 골 종양, 골원성 육종, 난소 암종, 자궁 근종, 고환 암종, 또는 이의 배합물을 들 수 있다.

본 발명의 색전술 치료 및/또는 약물 전달은 종양의 관리 또는 치료를 보조하는 3 가지 이상의 주요 방식으로 이용될 수 있다: (1) 종양 (보통 양성)의 한정 치료; (2) 수술 전 색전술; 및 (3) 고식적 색전술. 간략히, 양성 종양은 때때로 색전술 치료 단독에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 상기 종양의 예로서 혈관 기원성 단순 종양 (예를 들어, 혈관종), 내분비 종양, 예컨대 부갑상선 선종, 및 양성 골 종양을 들 수 있다.

기타 종양 (예를 들어, 신 선암)에 있어서, 수술전 색전술 및/또는 약물 전달은 수술 절제의 수 시간 또는 수 일 전에 이용되어 수술 중 혈액 손실을 감소시키고, 수술의 지속 시간을 단축시키며, 종양의 외과 조작에 의한 생존 악성 세포의 파종의 위험을 감소시킨다. 예를 들어, 비강인두 종양, 경정맥구 종양, 수막종, 화학감수체종, 및 미주 신경종을 비롯한 다수의 종양이 성공적으로 색전 폐색되고/되거나 약물이 수술전에 전달될 수 있다.

광범위한 종양이, 본 발명의 방법 및 조성물을 이용하여, 예컨대 색전술 및/또는 약물 전달에 의하여 치료될 수 있음이 명백하다. 간략히, 종양은 전형적으로 양성 및 악성의 2 가지 부류로 나누어진다. 양성 종양에서, 세포는 이의 분화 특성을 유지하나 완전히 제어되지 않는 방식으로 분화되지는 않는다. 또한, 종양은 국소적이고 비-전이적이다. 악성 종양에서, 세포는 분화되지 않게 되고, 신체의 증식 및 호르몬 신호에 대하여 반응하지 않으며, 제어되지 않는 방식으로 증식되고; 종양은 침습성이며 먼 부위에 퍼질 수 있다 (전이).

본 발명의 하나의 측면에서, 간의 전이 (2차 종양)는 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 색전술 치료 및/또는 약물 전달에 의해 치료될 수 있다. 간략히, 카테터가 대퇴부 또는 상완 동맥을 통해 삽입되어, 형광투시경의 안내 하에 동맥계를 통해 이를 조절함으로써 간동맥으로 진입될 수 있다. 카테터는 간 동맥 분지로 필요한만큼 진입되어, 종양(들)에 공급되는 혈관을 완전히 폐쇄하면서 정상 구조에 공급되는 동맥 분지를 가능한 많이 남겨둘 수 있다. 특정 실시양태에서, 이는 간 동맥의 부분적 분지일 것이나, 종양의 정도 및 이의 개별 혈액 공급에 따라, 위십이지장 동맥의 기시점으로부터 멀리 떨어진 전체 간 동맥, 또는 심지어는 복수개의 분리된 동맥이 폐쇄될 필요가 있을 것이다. 일단 목적하는 카테터 위치가 달성되면, 폐쇄될 동맥으로의 유입이, 바람직하게는 5 분 동안의 관측 후에도 중지될 때까지 동맥 카테터를 통해 항혈관신생 치료 조성물을 주사함으로써 동맥이 색전 폐색될 수 있다. 동맥의 폐색은 카테터를 통해 방사선 불투과성 조영제를 주사하고, 앞서 조영제로 채워졌던 맥관이 더이상 그렇지 않다는 것을 형광투시경법 또는 X-선 필름에 의해 증명함으로써 확인될 수 있다. 동일한 절차를 반복하여 각 공급 동맥이 폐색될 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에서, 능동 치료적 색전술 치료가 수술 동안 이용되어 종양 또는 혈관 덩어리 또는 암에 걸린 기관을 제거할 수 있다. 또한, 본 발명의 또다른 측면은 전이를 예방하거나 개선하기 위한 능동 치료적 색전술 치료의 용도에 관한 것이다.

상기 기재된 바와 같이, 양성 및 악성 종양 모두는 본 발명의 조성물 및 방법의 표적일 수 있다. 양성 간 종양의 대표예로서 간세포 선종, 해면상 혈관종, 및 국소 결절성 과증식을 들 수 있다. 더 드물고 종종 임상 증상을 나타내지 않는 기타 양성 종양도 치료될 수 있다. 이는 담관 선종, 담관 낭선종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 및 결절 재생성 과증식을 포함한다.

악성 간 종양은 일반적으로 1차 및 2차의 2 가지 부류로 다시 나누어진다. 1차 종양은 이것이 발견된 조직으로부터 직접 발생한 것이다. 따라서, 1차 간 종양은 간 조직 (예컨대, 간세포 및 담즙 세포)을 구성하는 세포로부터 원래 유래된것이다. 동맥 색전술에 의해 치료될 수 있는 1차 간암의 대표예로서 간세포암종, 담관암종, 혈관육종, 낭선암종, 편평상피 세포 암종, 및 간모세포종을 들 수 있다.

2차 종양, 또는 전이는 신체의 다른 곳에서 발생하였으나 이어서 떨어져 있는 기관에 퍼진 종양이다. 전이의 일반적 경로는 인접 구조로의 직접적 증식, 혈관 또는 림프계를 통하여 퍼짐, 및 조직면 및 신체 공간 (복막액, 뇌척수액 등)을 따른 보급이다. 2차 간 종양은 암 환자에 있어서 가장 일반적 사망 원인 중 하나이며 간 종양의 월등하게 가장 일반적인 형태이다. 실질적으로 임의의 악성 종양이 간으로 전이될 수 있지만, 간에 가장 퍼질 법한 종양으로서 위, 결장, 및 췌장의 암; 흑생종; 폐, 입인두, 및 방광의 종양; 호지킨 및 비호지킨 림프종; 유방, 난소, 및 전립선의 종양을 들 수 있다. 상기 명명한 1차 종양 각각은 동맥 색전술에 의해 치료될 수 있는 다수의 상이한 종양 유형을 갖는다 (비제한적인 예로서, 32 가지 상이한 유형의 난소암이 보고되어 있다).

투여 방법

상기 질환 또는 장애는 본 발명에 따른 마이크로스피어 또는 약학 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 마이크로스피어는 이의 완전 팽윤 상태 또는 또한 부분 팽윤 상태로 투여될 수 있다.

투여는 전형적으로는 주사에 의해 수행된다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어는 카테터에 의해 투여된다. 기타 실시양태에서, 마이크로스피어는 주사기에 부착된 바늘에 의해 주사된다. 일부 실시양태에서, 투여는 혈관으로 실시된다. 기타 실시양태에서, 투여는 상기 치료를 필요로 하는 작용 부위, 예를 들어, 종양 덩어리, 또는 세포, 기관 또는 조직에 직접 실시된다. 본 발명에 따른 마이크로스피어는 이미 약물이 담지된 상태로 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 마이크로스피어는 마이크로스피어의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여되는 약물 용액과 함께 투여된다.

투여시, 마이크로스피어 또는 약학 조성물은 주사에 적절하다. 특정 실시양태에서, 마이크로스피어 또는 마이크로스피어를 포함하는 조성물은 무균성이다.

키트

본 발명은 또한 본 발명의 1 종 이상의 성분의 전술한 조성물로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 및 키트에 관한 것이다. 키트는 마이크로스피어, 조영제, 및 1 종 이상의 약물을 포함하는 용액을 포함할 수 있고, 여기서 1, 2, 또는 3 종 이상의 성분이 1, 2, 또는 3 개 이상의 바이알 내에 존재할 수 있다. 상기 용기(들)에는, 환자 (예를 들어, 인간 또는 기타 포유동물) 투여를 위한 제품의 제조, 사용 또는 판매 당국에 의한 승인을 반영하는, 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 처방된 형태의 통지가 부착되어 있을 수 있다. 본원에 기재된 임의의 어세이 또는 방법의 시약도 키트의 성분으로서 포함되어 있을 수 있다.

하나의 키트 형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 하나의 바이알 중 액체의, 생리적 친화성 용액에 존재한다. 또다른 키트 형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 하나의 바이알 중 건조 형태로 제공될 수 있고, 약물 용액 및 조영제는 두번째 및/또는 임의로 세번째 바이알 중 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조영제를 포함하는 마이크로스피어는 하나의 바이알 중 존재하고, 약물은 또다른 바이알 중 용액에 존재한다. 상기 형태에서, 2 개의 바이알의 내용물은 투여 이전 또는 그와 동시에 함께 혼합될 수 있다. 기타 실시양태에서, 조영제 및 약물을 포함하는 마이크로스피어는 하나의 바이알 중 건조 형태로 제공된다. 그 후, 분말이 투여 이전에 적절한 액체에 현탁될 수 있거나, 또는 주사액을 함유하는 두번째 바이알이 제공되고, 양쪽 바이알의 내용물은 투여 이전 또는 그와 동시에 배합된다.

마지막으로, 또다른 키트 형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 하나의 바이알 중 존재하고 두번째 바이알은 조영제를 포함하는 약학상 허용가능한 용액을 함유한다. 첫번째 바이알 중 마이크로스피어에 약물이 미리 담지되어 있거나, 또는 약물 용액은 임의로 세번째 바이알 중 존재할 수 있다. 그 후, 마이크로스피어는, 예를 들어, 투여 이전 또는 그와 동시에 약물 용액 및/또는 조영제와 함께 혼합될 수 있다.

하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.

실시예 1 - 마이크로스피어의 제조

중합 개시제로서의 1/2 ｇ의 벤조일 퍼옥사이드를 60 ｇ의 비닐 아세테이트 및 40 ｇ의 메틸 아크릴레이트에 첨가한다. 이를 분산 안정제로서의 3 ｇ의 부분 감화된 폴리비닐알콜 및 10 ｇ의 NaCl을 함유하는 300 ㎖의 물에 첨가한다. 현탁 중합을 65℃에서 6 시간 동안 수행한다. 용매의 제거 후, 중합체를 냉동 건조기 내에서 24 시간 동안 건조시킨다. 20 ｇ의 건조 분말을 200 ｇ의 메탄올 및 10 ｇ의 물을 함유하는 감화 유체에 현탁시킨다. 그 후, 반응을 10℃에서 유지하면서 40 ㎖의 10 N NaOH 용액을 적가한 후, 반응을 30℃에서 24 시간 동안 수행하였다. 감화 반응이 종결된 후, 반응 생성물을 메탄올로 세정한 후, 건조 후에 약 50 ㎛ ∼ 약 240 ㎛의 입자 직경을 갖는 15.8 ｇ의 구형 건조 감화 생성물을 수득한다. 그 후, 생성물을 체질하고, 예를 들어, 약 50 ㎛의 증가량으로 눈금을 재어서 몇몇 크기 범위, 예를 들어, 약 50 ㎛ ∼ 100 ㎛, 약 100 ㎛ ∼ 150 ㎛, 약 150 ㎛ ∼ 210 ㎛를 얻는다. 그 후, 체질된 생성물을 동결건조할 수 있다.

실시예 2 - 비이온성 조영제를 갖는 마이크로스피어의 제조

실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 수득된 100 ㎎의 건조 마이크로스피어 를 10 ㎖의 이오딕사놀 용액 (예를 들어, Nycomed사 제 Visipaque™, 320 ㎎의 요오드/㎖)에 첨가하고, 약 1 ㎖의 상청액이 잔존한다.

(습윤) 마이크로스피어를, 예를 들어, 조사에 의해 멸균할 수 있고, 그 후 사용할 준비가 된다. 대안으로, 마이크로스피어는 동결건조되어 저장될 수 있다.

실시예 3 - 비이온성 조영제를 갖는, 약물 담지된 마이크로스피어의 제조

실시예 1에서 수득된 100 ㎎의 마이크로스피어에 5 ㎖의 독소루비신 용액 (예를 들어, Adriamycin™, 2 ㎎/㎖)을 첨가하고, 용액을 완전히 흡수한다. 그 후, 5 ㎖의 이오딕사놀 용액 (예를 들어, Amersham사 제 Visipaque™, 320 ㎎/㎖의 요오드)을 첨가한다. 약 1 ㎖의 맑은 상청액이 잔존한다.

마이크로스피어를 임의로 멸균하고 환자에 대한 주사용으로 사용할 수 있다.

실시예 4 - 조영제를 갖는, 약물 담지된 마이크로스피어의 제조

비이온성 대 이온성 조영제를 갖는, 약물 담지된 PVA 함유 마이크로스피어의 팽윤성, 압축성 및 담지 용량을 비교하기 위하여, 하기 실험을 수행할 수 있다. 이 실험은 이온성 조영제를 사용하는 반면, 비이온성 조영제를 사용하여 평행실험을 또한 수행할 수 있다 (예를 들어, 실시예 5 참고).

실시예 1에서 수득된 100 ㎍의 마이크로스피어를 5 ㎖의 독소루비신 용액 (예를 들어, Adriamycin™, 2 ㎎/㎖)에 첨가하고 용액을 완전히 흡수한다. 그 후, 5 ㎖의 이옥사글레이트 (ioxaglate) (예를 들어, Mallinckrodt사 제 Hexabrix^®, 320 ㎎/㎖의 요오드) 용액을 첨가한다. 상청액은 적색의 독소루비신 용액을 나타 내며, 이는 이온성 조영제의 첨가 이후 독소루비신이 마이크로스피어로부터 새어나갔음을 의미한다.

이온성 대 비이온성 조영제의 존재 하에 약물 담지된 마이크로스피어의 비교 결과는 비이온성 조영제를 포함하는 PVA 함유 마이크로스피어가 이온성 조영제를 포함하는 것과 비교시 증가된 담지 용량을 가졌음을 보여줄 것이다. 예를 들어, 일부 경우, 마이크로스피어 + 인간 혈청 (예를 들어, 5 ㎖) 및 이온성 조영제 (50/50)는 약 3.9의 팽윤 속도를 야기하는 반면, 비이온성 조영제를 갖는 동일한 혼합물은 약 4.8 (123%)의 팽윤 속도를 야기한다.

실시예 5 - 비교 약물 방출

전형적 방출 실험을 하기와 같이 수행할 수 있다:

독소루비신 히드로클로라이드 (Haorui Pharma Chem, Inc.사 제의, 5 ㎖의 염수 중 50 ㎎)의 용액을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 100 ㎎의 건조 마이크로스피어에 첨가하였다. 크기 범위가 50 ㎛ ∼ 100 ㎛인 마이크로스피어를 사용하였다. 25 분 후, 5 ㎖의 조영제를 첨가하였다. 2 개의 상이한 조영제를 별개의 실험에 사용하였다: Hexabrix 320^® (이온성 조영제) 및 Visipaque 320^® (비이온성 조영제). 그 후, 상청액을 제거하지 않고 마이크로스피어 현탁액을 10 ㎖의 투석막 (Spectrapor^®, MW 100,000)에 옮겼고 투석막을 밀봉하였다.

상기 투석막을 450 ㎖의 염수 (0.9 중량%의 NaCl) 및 50 ㎖의 메탄올 용액으로 채워진 등급화된 실린더에 넣었다. 교반 막대를 실린더에 추가하고, 교반 속도 를 낮게 설정하였다. 150 ㎕의 샘플을 상이한 시간 간격에서 취하여 독소루비신 농도를 검사하였다. 샘플 중 독소루비신 농도는 HPLC (Interchrom column Uptisphere사 제 Waters, 480 nm에서 UV 검출)에 의해 측정하였다.

상기 실험은, 72 시간 후, 약 0.8 중량%의 본래 존재했던 독소루비신이 비이온성 조영제가 담지된 마이크로스피어로부터 방출된 반면, 3.0%의 독소루비신이 이온성 조영제를 함유하는 마이크로스피어로부터 방출되었음을 보여주었다.

상기 기재된 본 발명의 실험은 단순히 예시적인 것이고, 당업자는 단지 일상적 실험을 이용하여 상기 기재된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 상기 등가물은 본 발명의 범위 이내에 있는 것으로 생각되며, 하기 특허청구범위에 포함된다. 또한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용시, 그 내용이 달리 명백하게 명시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약물"에 대한 언급은 2 종 이상의 상기 약물의 혼합물을 포함하고, "마이크로스피어"에 대한 언급은 2 종 이상의 상기 마이크로스피어의 혼합물을 포함한다. 또한, 당업자는 작동 순서가 설명 및 청구의 목적을 위하여 어떠한 특정 순서로 제시되어야 했으나, 본 발명은 상기 특정 순서를 넘어선 각종 변형을 의도함을 인식할 것이다.

본원에 기재된 모든 참고문헌의 내용은 본원에서 참고로 인용한다.

기타 실시양태가 하기 특허청구범위 이내에 있다.

Claims (86)

1. 메트리자미드(metrizamide), 이오파미돌(iopamidol), 이오딕사놀(iodixanol), 이오헥솔(iohexol), 이오베르솔(ioversol), 이오프로미드(iopromide), 이오비트리돌(iobitridol), 이오메프롤(iomeprol), 이오펜톨(iopentol), 이오파미론(iopamiron), 이옥실란(ioxilan), 이오트롤란 (iotrolan), 이오트롤 (iotrol) 및 이의 혼합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 비이온성 조영제,

   독소루비신, 및

   폴리비닐알콜 중합체 또는 폴리비닐알콜-폴리아크릴레이트 공중합체를 포함하는 생체적합성 중합 물질

   을 포함하는 마이크로스피어로서,

   상기 마이크로스피어가 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고 팽윤 전 직경이 10 ㎛ 내지 2000 ㎛이며, 마이크로스피어로부터 담지된 독소루비신의 1% 초과 ∼ 20% 미만이 72 시간의 기간 이내에 방출되는 것인,

   능동 색전술용 및/또는 약물 전달용 구형의 마이크로스피어.
2. 제1항에 있어서, 비이온성 조영제가 X-선 조영제, CT 조영제, 상자성 조영제 또는 초상자성 조영제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 마이크로스피어.
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 중합 물질이 초흡수성인 마이크로스피어.
5. 제1항에 있어서, 중합 물질이 폴리아크릴레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리이미드, 폴리올레핀, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 다당류 또는 이의 혼합물을 더 포함하는 것인 마이크로스피어.
6. 삭제
7. 삭제
8. 제1항에 있어서, 폴리아크릴레이트가 아크릴산나트륨, 아크릴산칼륨, 아크릴산암모늄, 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 마이크로스피어.
9. 제1항에 있어서, 생체적합성 중합 물질이 폴리비닐알콜과 아크릴산나트륨의 공중합체로 이루어진 것인 마이크로스피어.
10. 제1항에 있어서, 폴리비닐알콜이 가교되지 않은 것인 마이크로스피어.
11. 제1항에 있어서, 폴리비닐알콜이 가교된 것인 마이크로스피어.
12. 제11항에 있어서, 중합 물질이 0.5 중량% 내지 20 중량%의 가교제를 포함하는 것인 마이크로스피어.
13. 제1항에 있어서, 아크릴레이트 부분 대 비닐알콜 부분의 비율이 2 대 8 내지 8 대 2인 마이크로스피어.
14. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 40 ㎛ 내지 1000 ㎛인 마이크로스피어.
15. 제14항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 40 ㎛ 내지 400 ㎛인 마이크로스피어.
16. 제15항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 50 ㎛ 내지 300 ㎛인 마이크로스피어.
17. 제16항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 50 ㎛ 내지 200 ㎛인 마이크로스피어.
18. 제17항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 70 ㎛ 내지 120 ㎛인 마이크로스피어.
19. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 10 ㎛ 내지 400 ㎛인 마이크로스피어.
20. 제19항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 10 ㎛ 내지 200 ㎛인 마이크로스피어.
21. 제20항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 10 ㎛ 내지 120 ㎛인 마이크로스피어.
22. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 10 ㎛ 내지 50 ㎛인 마이크로스피어.
23. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 50 ㎛ 내지 100 ㎛인 마이크로스피어.
24. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 53 ㎛ 내지 106 ㎛인 마이크로스피어.
25. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 100 ㎛ 내지 150 ㎛인 마이크로스피어.
26. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 106 ㎛ 내지 150 ㎛인 마이크로스피어.
27. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 150 ㎛ 내지 200 ㎛인 마이크로스피어.
28. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 150 ㎛ 내지 212 ㎛인 마이크로스피어.
29. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 200 ㎛ 내지 250 ㎛인 마이크로스피어.
30. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 212 ㎛ 내지 250 ㎛인 마이크로스피어.
31. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 250 ㎛ 내지 300 ㎛인 마이크로스피어.
32. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 300 ㎛ 내지 350 ㎛인 마이크로스피어.
33. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 350 ㎛ 내지 400 ㎛인 마이크로스피어.
34. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 400 ㎛ 내지 450 ㎛인 마이크로스피어.
35. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 전에 450 ㎛ 내지 500 ㎛인 마이크로스피어.
36. 제1항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 2000 ㎛인 마이크로스피어.
37. 제36항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 1500 ㎛인 마이크로스피어.
38. 제37항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 1000 ㎛인 마이크로스피어.
39. 제38항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 500 ㎛인 마이크로스피어.
40. 제39항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 250 ㎛인 마이크로스피어.
41. 제40항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 10 ㎛ 내지 150 ㎛인 마이크로스피어.
42. 제36항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 750 ㎛ 내지 880 ㎛인 마이크로스피어.
43. 제36항에 있어서, 마이크로스피어의 직경이 팽윤 후에 1050 ㎛ 내지 1230 ㎛인 마이크로스피어.
44. 제1항에 있어서, 환자에게 주사되기 전에 팽윤되는 마이크로스피어.
45. 제44항에 있어서, 환자에게 주사된 후에 더 팽윤되는 마이크로스피어.
46. 제1항에 있어서, 환자에게 주사된 후에 팽윤되는 마이크로스피어.
47. 제1항에 있어서, 본래 크기의 15 배까지 팽윤되는 마이크로스피어.
48. 제1항에 있어서, 1 중량% 내지 95 중량%의 폴리비닐알콜을 포함하는 마이크로스피어.
49. 제48항에 있어서, 폴리비닐알콜을 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 및 95 중량%로 이루어진 군 중에서 선택되는 양으로 포함하는 마이크로스피어.
50. 제1항의 마이크로스피어 및 생체적합성 담체를 포함하는 주사용 조성물.
51. 제50항에 있어서, 현탁액의 형태인 조성물.
52. 제50항에 있어서, 히드로겔의 형태인 조성물.
53. 제50항에 있어서, 마이크로스피어를 10 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함하고 생체적합성 담체를 90 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
54. 제50항에 있어서, 마이크로스피어를 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함하고 생체적합성 담체를 50 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
55. 제50항에 있어서, 상기 생체적합성 담체 중의 상기 마이크로스피어의 현탁액인 조성물.
56. 제50항에 있어서, 생체적합성 담체가 에멀젼인 조성물.
57. 제50항에 있어서, 생체적합성 담체가 수계, 수성-유기, 유기, 및 비수성 용액, 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 용액인 조성물.
58. 제50항에 있어서, 생체적합성 담체가 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 암모늄, 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 양이온으로 구성된 염을 0.01 M 내지 5 M의 양으로 포함하는 것인 조성물.
59. 제50항에 있어서, 비이온성 조영제가 요오드를 포함하는 것인 조성물.
60. 제50항에 있어서, 18 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통해 주사가능한 조성물.
61. 메트리자미드, 이오파미돌, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오베르솔, 이오프로미드, 이오비트리돌, 이오메프롤, 이오펜톨, 이오파미론, 이옥실란, 이오트롤란, 이오트롤 및 이의 혼합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 비이온성 조영제,

    독소루비신, 및

    폴리비닐알콜과 아크릴산나트륨의 공중합체를 포함하는 생체적합성 중합 물질을 포함하며, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고 팽윤 전 직경이 10 ㎛ 내지 2000 ㎛인, 능동 색전술용 또는 약물 전달용 구형의 마이크로스피어.
62. 독소루비신,

    폴리비닐알콜 중합체 또는 폴리비닐알콜-폴리아크릴레이트 공중합체를 포함하는 생체적합성 중합 물질, 및

    메트리자미드, 이오파미돌, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오베르솔, 이오프로미드, 이오비트리돌, 이오메프롤, 이오펜톨, 이오파미론, 이옥실란, 이오트롤란, 이오트롤 및 이의 혼합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 비이온성 조영제

    를 포함하는 능동 색전술용 구형의 마이크로스피어

    를 포함하는 조성물로서,

    상기 마이크로스피어가 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고 팽윤 전 직경이 10 ㎛ 내지 2000 ㎛이며, 마이크로스피어로부터 담지된 독소루비신의 1% 초과 ∼ 20% 미만이 72 시간의 기간 이내에 방출되는 것인,

    조성물.
63. 독소루비신,

    폴리비닐알콜과 아크릴산나트륨의 공중합체를 포함하는 생체적합성 중합 물질, 및

    메트리자미드, 이오파미돌, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오베르솔, 이오프로미드, 이오비트리돌, 이오메프롤, 이오펜톨, 이오파미론, 이옥실란, 이오트롤란, 이오트롤 및 이의 혼합물 중 1종 이상으로부터 선택되는 비이온성 조영제

    를 포함하는, 약학상 허용가능한 용액 내에서 팽윤성이고 팽윤 전 직경이 10 ㎛ 내지 2000 ㎛인, 능동 색전술용 구형의 마이크로스피어

    를 포함하는 조성물.
64. 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제5항, 제8항 내지 제49항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 10% 내지 90%가 비이온성 조영제로 포화되고 90% 내지 10%가 독소루비신으로 포화되며, 여기서 백분율은 마이크로스피어의 최대 포화 백분율을 나타내는 것인 마이크로스피어.
65. 제50항 내지 제60항, 제62항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로스피어의 10% 내지 90%가 비이온성 조영제로 포화되고 90% 내지 10%가 독소루비신으로 포화되며, 여기서 백분율은 마이크로스피어의 최대 포화 백분율을 나타내는 것인 조성물.
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