MX2007013914A

MX2007013914A - Composiciones y metodos que usan microesferas y agentes de contraste no ionicos.

Info

Publication number: MX2007013914A
Application number: MX2007013914A
Authority: MX
Inventors: Philippe Reb
Original assignee: Biosphere Medical S A
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2008-02-22
Also published as: US20120189552A1; JP2013100345A; JP6282799B2; US8709384B2; US20150314020A1; EP2484344A2; AU2006245950A1; JP2016034967A; EP3085362A1; BRPI0608766A2; EP3085362B1; WO2006119968A3; BRPI0608766A8; ES2568782T3; AU2006245950B2; WO2006119968A2; US10293063B2; CN101237857A; EP2484344B1; US20140314678A1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para tratar enfermedades y trastornos incluyendo cancer y otras enfermedades que dependen de angiogenicos, disfunciones vasculares, malformaciones arteriovenosas (MAV) procesos hemorragicos y tratamiento de dolor, en particular dolor relacionado con tumores por suministro de farmacos y/o embolizacion terapeutica usando microesferas. Mas particularmente la invencion se refiere a microesferas que contienen agentes de contraste no ionicos, a composiciones que comprenden estas microesferas, asi como metodos para preparar y usar dichas composiciones para terapia de embolizacion. La invencion ademas se refiere a composiciones y metodos que usan microesferas detectables para suministro dirigido de farmacos, sin tener en cuenta si tambien es necesaria la embolizacion.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS QUE USAN MICROESFERAS Y AGENTES DE CONTRASTE NO IÓNICOS Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 60/679,348 presentada el 9 de mayor de 2005, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar enfermedades y trastornos que incluyen cáncer y otras varias enfermedades que dependen de angiogénicos, disfunciones vasculares, malformaciones arteriovenosas (AVM) , procesos hemorrágicos y tratamiento de dolor, en particular dolor relacionado con tumores por suministro de fármacos y/o embolización terapéutica usando microesferas. Más particularmente, la invención se refiere a microesferas que contienen agentes de contraste no iónicos, a composiciones que comprenden estas microesferas, así como métodos para preparar y usar dichas composiciones de terapia de suministro de fármacos y/o embolización. Además, la invención se refiere a composiciones y métodos que usan microesferas detectables para suministro de fármacos dirigido, sin tomar en cuenta si también se requiere embolización.

Antecedentes de la Invención Las oclusiones vasculares terapéuticas (embolizaciones) son técnicas usadas para tratar ciertas condiciones patológicas in situ e implican la inyección de un material embólico en el vaso en cuestión. Por ejemplo, los vasos sanguíneos que nutren un tumor se bloquean deliberadamente por inyección de un material embólico en el vaso. Notablemente en el caso de tumores, la oclusión vascular puede suprimir el dolor, limitar la pérdida de sangre en la intervención quirúrgica y después embolización o aún producir necrosis tumoral y evitar la operación. En el caso de malformaciones vasculares, tales como AVM o fístulas arteriovenosas, la oclusión vascular permite el flujo de sangre los tejidos que serán normalizados, ayuda a la cirugía, y limita el riesgo de hemorragia. En procesos hemorrágicos, la oclusión vascular produce una reducción de flujo, la cual promueve la cicatrización de las aberturas arteriales. La embolización se puede usar en el tratamiento de fibroides uterinos, sangrado postparto y/o post-cesárea, sangrado vaginal post-quirúrgico, la prevención y/o tratamiento de hemorragia de embarazo ectópico, profilácticamente agentes de miomectomía y en pacientes obstétricas con alto riesgo de sangrado, tales como las pacientes con placenta previa, placenta acreta, y muerte fetal gemelar. La embolización también se puede usar para detener el sangrado no controlado o el sangrado lento antes o durante de la cirugía, y para sellar las endofugas en sacos de aneurisma. Cada una de las enfermedades o trastornos anteriores está dentro del alcance de la invención. Además, dependiendo de las condiciones patológicas tratadas, suministro de fármaco y/o embolización terapéutica se puede llevar a cabo para objetivos temporales así como permanentes. La embolización se lleva a cabo generalmente por medio de catéteres que hacen posible colocar los agentes de oclusión en partículas (embólicos) en el sistema circulatorio. Para la colocación precisa se requiere algún control visual. Por lo tanto, se desea usar un material de émbolo que se marca adecuadamente por la adición de un agente de contraste. Para reducir la interferencia con los catéteres, los materiales embólicos sólidos se prefieren sobre los materiales embólicos líquidos, que pueden pegarse al catéter. Las microesferas se han usado como un material sólido adecuado en embolización pasiva, es decir, oclusión mecánica de receptores o sitios particulares in vivo. Una ventaja adicional de microesferas es su potencial como agentes para suministro de fármacos o para terapia de embolización activa. En el suministro de fármacos, las microesferas se usan como un vehículo para un fármaco/agente terapéutico o activo, que luego se libera de las microesferas en el sitio deseado in vivo, sin tomar en cuenta si se desea o no el bloqueo mecánico. En la terapia de embolización activa, las microesferas tienen una función doble: bloqueo mecánico (embolización) y altamente localizado, suministro in situ de un agente terapéutico. Este agente se puede usar, por ejemplo, en el tratamiento de tumores con un agente quimioterapéutico o radio terapéutico. Este tipo de terapia regional puede localizar el tratamiento en el sitio del tumor. Los efectos potenciales del sitio y daño al tejido saludable pueden reducirse por lo tanto, en particular cuando se una los agentes quimioterapéuticos o radioterapéuticos. La administración regional del fármaco/agente (por embolización activa o suministro de fármaco) tiene la ventaja adicional de las concentraciones de fármaco pico crecientes al tejido blanco. Esto no sólo es ventajoso para la administración de agentes quimioterapéuticos o radioterapéuticos sino también para la administración de, por ejemplo, fármacos de alivio quimioterapéutico o de dolor. Sin embargo, el tipo de agente de contraste cargado en las microesferas se ha encontrado que alteran las propiedades de las microesferas, tales como capacidad de hinchamiento reductor de los materiales hinchables, capacidad de cargar componentes adicionales, tales como un fármaco, o lo adecuado de ser inyectado por un catéter. Por lo tanto, es ventajoso proveer microesferas adecuadas para la embolización que no solo se marcan pero que además aún son capaces de adsorber o de alguna manera llevar a cabo un fármaco. Similarmente, las microesferas de la invención son útiles para suministrar fármacos y otros terapéuticos para células, tejido u órganos particulares. Por lo tanto, se demuestra la necesidad para el desarrollo adicional de microesferas que comprenden un agente de contraste, un fármaco, y/o otro agente terapéutico que opcionalmente se puede hinchar a tamaños mayores que su tamaño inicial. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer microesferas que contienen agente de contraste con capacidades superiores para cargar y/o suministrar fármaco. Es otro objetivo de la invención proveer microesferas que contienen agentes de contraste que tienen propiedades de hinchamiento superiores. Es un objetivo adicional de la invención para proveer microesferas que contienen agente de contraste que tiene un comportamiento similar a hidrogel. Las microesferas que contienen agente de contraste puede ser adecuadas en terapia de embolización activa y/o en el suministro de fármaco, y, en particular, para el tratamiento de enfermedades que dependen de la angiogénesis y/o alivio de dolor relacionado con tumor.

Sumario de la Invención En la terapia, generalmente es conveniente usar microesferas que son visibles para el practicante durante la administración, y que las microesferas contienen un fármaco que se libera lentamente a una baja concentración de manera que reduce al mínimo los efectos laterales asociados con el fármaco. La liberación lenta es suficiente para el tratamiento deseado debido a que la microesfera ya está en una ubicación o blanco en el cual se suministrará el fármaco. Adicionalmente, la microesfera deberá tener capacidades superiores de carga, es decir, las microesferas pueden cargar una cantidad máxima del fármaco en presencia del agente de contraste. Las microesferas más adecuadas para usarse en embolización activa y/o el suministro de fármaco se basan en polímeros hidrofílicos, tales como polímeros hidrofílicos que comprenden grupos hidroxi y/o amina. En algunas modalidades, se pueden usar los polímeros o copolímeros que tienen grupos cargados positivamente o grupos cargados negativamente o ambos . Las microesferas pueden comprender un polímero o copolímero, tales como, alcohol polivinílico (APV) , polímeros basados en APV, copolímeros de APV o polímeros o copolímeros preparados de monómeros basados en ácido acrílico, amidas acrílicas, acrilatos, es decir, esteres de ácido acrílico y/o sus derivados, tales como, por ejemplo, metacrilamida, metacrilato, ácido metacrílico, etc. Los polímeros y/o copolímeros pueden ser entrelazados o no entrelazados. En una modalidad en la cual se usan las acrilamidas, las funcionalidades de amino pueden protonarse para crear grupos cargados positivamente. En las modalidades en las que se usan los ácidos acrílicos, los grupos cargados negativamente pueden crearse desprotonando la funcionalidad de ácido. En las modalidades en las cuales se usan los esteres acrílicos, los grupos iónicos pueden generarse hidrolizando los grupos de éster. Los grupos iónicos también pueden generarse usando entrelazadores adecuados, en cuyo caso el polímero o copolímero resultante se entrelaza. Las microesferas también pueden tener adicionalmente una o más o todas las propiedades escritas más adelante. En ciertas modalidades, el fármaco que será suministrado es soluble en agua. En modalidades específicas, el fármaco tiene forma de una sal, tal como una sal seleccionada del grupo que consiste de clorohidrato, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio o sulfato de potasio. Adicionalmente, el fármaco puede tener uno o más o todas las propiedades descritas en la descripción detallada de la invención. Es un objeto de la invención proveer microesferas adecuadas para terapia de embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) uno o más polímeros hidrofílicos o iónicos, y (b) un fármaco, tal como un fármaco en la forma de una sal, en donde la microesfera tiene las propiedades de liberación lenta deseadas del fármaco y, en ciertas modalidades, la capacidad de carga superior a fármaco en presencia de un agente de contraste y visibilidad al practicante cuando administra la microesfera a su blanco. Un agente de contraste adecuado para el sistema descrito antes es un agente de contraste no iónico. El agente de contraste puede tener una o más o todas las propiedades descritas en la descripción detallada de la invención. En una modalidad, la invención provee composiciones y métodos para suministrar fármacos, vacunas, polinucleótidos, polipéptidos, anticuerpos, polisacáridos, y/o agentes de diagnóstico y/o agentes formadores de imágenes a un mamífero, usando microesferas como un vehículo. En una modalidad más preferida, la invención provee microesferas que comprenden un agente de contraste no iónico para el suministro de por lo menos un fármaco, un agente de contraste o una combinación de los mismos. En una modalidad, la invención provee una microesfera sustancialmente esférica adecuada para embolización y/o suministro de fármaco, dicha microesfera comprendiendo: (a) un material polimérico biocompatible comprendiendo APV, y (b) un agente de contraste no iónico; en donde la microesfera puede hincharse, por ejemplo, en una solución farmcéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm antes de hincharse. En algunas modalidades, el agente de contraste no iónico se selecciona del grupo que consiste de rayos X, tomografía computada (TC) , agentes de contraste paramagnéticos o supermagnéticos, y, en cierta modalidad, el agente de contraste contiene yodo. En otra modalidad, la invención provee una microesfera esférica sustancialmente adecuada para la embolización y/o suministro de fármaco, dicha microesfera comprendiendo: (a) un material polimérico biocompatible que comprende APV, (b) un agente de contraste no iónico, y/o (c) un fármaco, endond el amicroesfera se puede hinchar, por ejemplo, en na solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm antes de hincharse. En algunas modalidades, el agente de contraste no iónico se selecciona del grupo que consiste de rayos X, TC, agentes de contraste paramagénticos o superparamagnéticos, y, en cierta modalidad, el agente de contraste contiene yodo. En una modalidad adicional, la invención provee una composición farmacéutica que comprende: (a) microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco, dichas microesferas comprendiendo: (i) un material polimérico biocompatible que comprende APV, (ii) un agente de contraste no iónico, y (iii) un fármaco, en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm; y (b) un líquido farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el agente de contraste no iónico se selecciona del grupo que consiste de rayos X, TC, agentes de contraste paramagnéticos o superparamagnéticos, y, en cierta modalidad, el agente de contraste contienen yodo. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende: (a) microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco, dichas microesferas que comprende: (i) un material polimérico biocompatible que comprende APV, (ii) un agente de contraste no iónico, y (iii) un fármaco, en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm; y (b) un líquido farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el agente de contraste no iónico se selecciona del grupo que consiste de rayos X, TC, agentes de contraste paramagnéticos o superparamagnéticos, y, en cierta modalidad, el agente de contraste contienen yodo. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV no entrelazado, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En ciertas modalidades, un fármaco es un quimioterapéutico o fármaco de alivio de dolor. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV no entrelazado, (b) un agente de contraste de rayos X no iónico, y (c) un fármaco; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV no entrelazado, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco seleccionado del grupo que consiste de doxorubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifen, y paclitaxel; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV entrelazado, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco seleccionado del grupo que consiste de doxorubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifen, y paclitaxel; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV entrelazado, (b) un agente de contraste de rayos X no iónico, y (c) un fármaco; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm á alrededor de 1000 µm. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) APV entrelazado, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco seleccionado del grupo que consiste de doxorubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifen, y paclitaxel; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) un copolímero de alcohol polivinílico-ácido acrílico, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco, tal como fármaco quimioterapéutico o de alivio de dolor; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En algunas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en una solución farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el polímero es un polímero de alta absorción de agua. En modalidades específicas, el copolímero de alcohol polivinílico-acrílico es un copolímero de alcohol vinílico y acrilato, tal como un polímero de acrilato de sodio. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) un copolímero de alcohol polivinílico-ácido acrílico, (b) un agente de contraste de rayos X no iónico, y (c) un fármaco; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En algunas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en una solución farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el polímero es un polímero de alta absorción de agua. En modalidades específicas, el copolímero de alcohol polivinílico-acrílico es un copolímero de alcohol vinílico y acrilato, tal como un polímero de acrilato de sodio. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización y/o suministro de fármaco que comprende: (a) un copolímero de alcohol polivinílico-ácido acrílico, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco seleccionado del grupo que consiste de doxorubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifen, y paclitaxel; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En algunas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en una solución farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el polímero es un polímero de alta absorción de agua. En modalidades específicas, el copolímero de alcohol polivinílico-acrílico es un copolímero de alcohol vinílico y acrilato, tal como un polímero de acrilato de sodio. En otra modalidad, la invención provee microesferas sustancialmente esféricas que comprende: (a) un copolímero de alcohol polivinílico-ácido acrílico, (b) un agente de contraste no iónico seleccionado del grupo que consiste de iopamidol (Isovue™), iodixanol (Visipaque™) , iohexol (Omnipaque™) , iopromida (Ultravist™) y ioversol (Optiray™) , y (c) un fármaco, tal como un fármaco quimiotrapéutico; preferiblemente el fármaco seleccionado del grupo que consiste de doxorubicina, cisplatina, mitomicina C, tamoxifen, y paclitaxel; en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm. En algunas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en una solución farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el polímero es un polímero de alta absorción de agua. En modalidades específicas, el copolímero de alcohol polivinílico-acrílico es un copolímero de alcohol vinílico y acrilato, tal como un polímero de acrilato de sodio. En una modalidad adicional la invención provee una composición farmacéutica inyectable que comprende las microesferas y un líquido farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la invención también provee un método para preparar una composición farmacéutica que comprende: (a) microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización activa y/o suministro de fármaco, dichas microesferas que comprenden (i) un material polimérico biocompatible que comprende APV, (ii) un agente de contraste no iónico, en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm; y (b) y un líquido farmacéuticamente aceptable. El método comprende poner en contacto las microesferas que tienen un diámetro que varía de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm con una solución que contiene un agente de contraste no iónico en un líquido farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en la solución farmacéuticamente aceptable, y tienen un diámetro de 10 µm a alrededor de 1000 µm antes de hincharse. Las microesferas pueden esterilizarse opcionalmente, por ejemplo, por irradiación (v.gr., irradiación gama o beta). En otra modalidad, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica que comprende microesferas, dicho • método comprendiendo: (a) (a) microesferas sustancialmente esféricas adecuadas para la embolización activa y/o suministro de fármaco, dichas microesferas que comprenden (i) un material polimérico biocompatible que comprende APV, (ii) un agente de contraste no iónico, en donde las microesferas son de tamaño uniforme y tienen un diámetro de aproximadamente 10 µm • a alrededor de 1000 µm; y (b) y un líquido farmacéuticamente aceptable. El método comprende poner en contacto las microesferas que tienen un diámetro que varía de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm con una solución que contiene un agente de contraste no iónico en un líquido farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las microesferas pueden hincharse, por ejemplo, en la solución farmacéuticamente aceptable, y tienen un diámetro de 10 µm a alrededor de 1000 µm antes de hincharse. Las microesferas pueden esterilizarse opcionalmente, por ejemplo, por irradiación (v.gr., irradiación gama o beta) . En otra .modalidad, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica inyectable que comprende microesferas, dicho método comprendiendo: (a) poner en contacto las microesferas que pueden hincharse que tienen un diámetro que varía de 10 µm a alrededor de 1000 µm, que comprende un material polimérico biocompatible que comprende alcohol polivinílico, con una solución de un fármaco en una cantidad de aproximadamente 10 a alrededor del 90% de lo que sería necesario para saturar las microesferas, y (b) agregar una solución de un agente de contraste no iónico en un líquido farmacéuticamente aceptable hasta que se saturan las microesferas. Las microesferas entonces pueden esterilizarse opcionalmente, por ejemplo, por irradiación (v.gr., irradiación gama o beta) . Dentro de otra modalidad, se provee un método para embolización activa en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dentro de otra modalidad, se provee un método para embolización activa en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que tiene una enfermedad que depende de la angiogénesis una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dentro de otra modalidad, se provee un método para suministro de fármaco en un mamífero, con o sin embolización, que comprende administrar a un mamífero una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dentro de otra modalidad, se provee un método para suministro de fármaco en un mamífero, cono sin embolización, que comprende administrar a un mamífero que tiene una enfermedad que depende de la angiogénesis una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dentro de otra modalidad, se provee un método para suministro de fármaco en un mamífero, cono sin embolización, que comprende administrar a un mamífero que tiene un tumor u otra forma de cáncer una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En ciertas modalidades, la microesfera o composición farmacéutica se administra localmente en el sitio del tumor u otra forma de cáncer, por ejemplo, directamente en una masa tumoral. En otras modalidades, se provee un método para el tratamiento de un tumor u otro cáncer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tiene el tumo u otra, forma de cáncer una microesfera de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En ciertas modalidades, la microesfera o composición farmacéutica se administra localmente en, o directamente en, el sitio del tumor u otra forma de cáncer. En algunas modalidades, el tumor u otra forma de cáncer se tratan por suministro localizado de fármaco. En otras modalidades, el tumor u otra forma de cáncer se tratan por suministro localizado de fármaco en combinación con embolización. Dentro de otro aspectos de la presente invención, se proveen métodos para tratar sitios de escisión tumoral, que comprende administrar microesferas de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para los márgenes de resección de un tumor subsiguiente a la excisión, de manera que se inhibe la recurrencia local de cáncer y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el sitio. Dentro de otros aspectos, se proveen métodos para embolizar vasos sanguíneos en notorigénicos, enfermedades dependientes de angiogénesis, que comprende el suministro a las microesferas de vasos o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, de manera que el vaso sanguíneo se ocluye efectivamente. Dentro de otros aspectos, se proveen métodos para tratar enfermedades neovasculares de un órgano que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo microesferas de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la infección de manera que se inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. Dentro de otros aspectos, se proveen métodos para tratar dolor relacionado con tumores que comprenden administrar a un paciente que necesita del mismo microesferas de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En algunas modalidades se trata el dolor por el suministro de fármaco usando una microesfera de la invención, ya sea sola o en combinación con embolización. Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes por referencia a la siguiente descripción detallada y dibujos anexos. Además, más adelante se exhiben varias referencias que se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Descripción Detallada de la Invención Para claridad de descripción, y no para limitación, la descripción detallada de la presente invención se divide en las siguientes subsecciones.

Definiciones Como se usa en la presente, "microesferas" significa polímero o combinaciones de polímeros hechos en cuerpos de varios tamaños. Las microesferas pueden tener cualquier forma, aunque con frecuencia tienen una forma sustancialmente esférica. En ciertas modalidades, las microesferas son estériles, ya sea solas o cuando tienen la forma de una solución inyectable. Las microesferas pueden esterilizarse por cualquier método conocido en la materia, por ejemplo, por irradiación, tal como irradiación gama o beta. En algunas modalidades, la superficie de la microesfera parece uniforme bajo menos de aumento de 1000 veces. Las microesferas de la presente invención pueden comprender otros materiales como se describió y definió en la presente. Como se usa en la presente, "sustancialmente esférico" generalmente significa una forma que se describe a una esfera perfecta, que se definen como un volumen que presenta el área superficial externa más inferior. Específicamente, "sustancialmente esférica" en la presente invención significa, cuando se ve cualquier sección transversal de la microesfera, la diferencia entre el diámetro mayor y el diámetro menor es menor al 20%, menor al 10% o menos del 5% dependiendo de la modalidad usada. Como se usa en la presente, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20%, preferiblemente dentro del 10%, y más preferiblemente dentro del 5% (o 1% o menos) -de un valor o escala dado. Como se usa en la presente, "promotor de adhesión de células" en la presente invención significa cualquier material que, debido a su presencia en o asociación con las microesferas, promueve o mejora la adhesividad de células a la superficie de las microesferas. Estos materiales con frecuencia son proteínas que se asocian con la superficie de las microesferas través de enlaces covalentes o en una forma polimérica interpenetrada. Como se usa en la presente, "agente terapéutico" en la presente invención se refiere a cualquier sustancia que provee efectos terapéuticos del proceso de enfermedades que dependen de angiogénesis o respuestas biológicas o fisiológicas a las enfermedades que dependen de angiogénesis. Un ejemplo de un agente terapéutico es un agente contra la inflamación que evita o reduce el efecto de inflamaciones asociadas con enfermedades que dependen de angiogénesis. Como se usa en la presente, "interacción hidrofóbica" se refiere a moléculas o porciones de moléculas que no se unen sustancialmente con, absorben y/o disuelven en agua. Como se ' usa en la presente, microesferas "hinchables" se refieren a microesferas que son capaces de tener un tamaño agrandado, aún retienen sustancialmente la misma forma, en ciertas condiciones, de manera que se pone en contacto con líquidos acuosos o fluidos fisiológicos. En ciertas modalidades, las microesferas hinchables pueden agrandarse aproximadamente 15 veces del tamaño original o a aproximadamente 64 veces su volumen original. En ciertas modalidades, las microesferas hichables se agrandan aproximadamente 4 veces su tamaño original o 64 veces en volumen al contacto con solución salina (solución de cloruro de sodio al 0.9%). En algunas modalidades, microesferas "hinchables" se refieren a microesferas que tienen capacidad de absorber agua. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el régimen de absorción de agua de una microesfera hichable por lo menos es de aproximadamente 750 -g/g. El grado de hichamiento puede controlarse controlando factores tales como, por ejemplo, los solventes en los cuales se suspenden y polímeros específicos usados para formar las microesferas. En ciertas modalidades, se ajusta el grado de entrelazamiento y en otras modalidades, no se ajusta el entrelazamiento o no está presente. Esta propiedad permite que las microesferas se inyecten a través de agujas de, por ejemplo, calibre de 18 a 30 o más pequeño, siendo alargadas y aseguradas en el sitio de inyección y de un tamaño suficiente para evitar o reducir la oportunidad de ser eliminadas por el sistema linfático o inmune del mamífero.

Como se usa en la presente, "polímeros de alta absorción de agua" se refiere a polímeros que pueden absorber por lo menos 5% de agua en peso o que son capaces de incrementar su peso seco a aproximadamente 20 veces su peso original cuando se absorbe agua. En algunas modalidades, las microesferas son "polímeros superabsorbentes" que pueden ser de hasta aproximadamente 300 veces, hasta aproximadamente 400 veces, hasta aproximadamente 500 veces, hasta aproximadamente 600 veces, hasta aproximadamente 700 veces, o hasta aproximadamente 750 veces o más de su peso inicial de un fluido fisiológico. Por ejemplo, 1 g de microesferas secas pueden absorber hasta aproximadamente 300 g hasta aproximadamente 400 g, hasta aproximadamente 500 g, hasta aproximadamente 600 g, hasta aproximadamente 700 g, o hasta aproximadamente 750 g o más de agua desionizada a temperatura ambiente (25°C) y bajo presión atmosférica. Las microesferas de la presente invención, en ciertas modalidades, puede comprender partículas que son "hidrofílicas". Como se usa en la presente, el término "hidrofílicas" significa que las partículas puede disolver, absorber, o mezclar fácilmente con agua o soluciones acuosas. Como se usa en la presente, "inyectable" significa capaz de ser administrada, suministrada o llevada dentro del cuerpo vía jeringa, catéteres, agujas por otros medios para inyectar o infusionar las microesferas en un medio líquido.

Como se usa en la presente, "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refiere a la reducción o disminución de la progresión, severidad, y/o duración de una disminución dada que resulta de la administración de una o más terapias (incluyendo, pero no limitado a, la administración de microesferas de la invención) . En ciertas modalidades, los términos se refieren a la reducción de dolor asociado con una o más enfermedades o condiciones. Como se usa en la presente, "administra" o "administración" se refiere a la acción de inyectar o de alguna manera suministra físicamente una sustancia dado que existe afuera del cuerpo (.gr., un anticuerpo de la invención) en un paciente, tal como, por ejemplo, pero no limitado a, suministro pulmonar (v.gr., inhalación), mucosal (v.gr., intranasal), intradérmico, intravenoso, intramuscular y/o cualquier otro método o suministro físico descrito en la presente o conocidos en la técnica. Cuando una enfermedad, o síntomas de la misma se están tratando, la administración de la terapia (tal como las microesferas de la invención) ocurre normalmente después del inicio de la enfermedad o síntomas de la misma. Cuando una enfermedad, o síntomas de la misma se evitan, la administración de la terapia (tal como las microesferas de la invención) ocurre normalmente antes del inicio de la enfermedad o síntomas de la misma.

El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente se refiere a la cantidad de una terapia (v.gr., una microesfera o composición de la invención) que es suficiente para reducir y/o disminuir la severidad y/o duración de una enfermedad dada y/o un síntoma relacionado con la misma. El término "huésped" como se usa en la presente se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano. El término -"infante" como se usa en la presente se refiere a un ser humano menor a 24 meses, preferiblemente, menor a 16 meses, menor a 12 meses, menor a 6 meses, menor a 3 meses, menor a 2 meses o menor a 1 mes de edad. Como se usa en la presente, el término "en combinación" en el contexto de la administración de otras terapias se refiere al uso de más de una terapia. El uso del término "en combinación" no se restringe al orden en el cual las terapias se administran a un sujeto con una infección.

Una primera terapia puede administrarse antes (v.gr., 1 minuto, 45 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 emanas), concurrentemente, o después de (v.gr., 1 minuto, 45 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas) la administración de una segunda terapia a un sujeto que tuvo, tiene o es susceptible a una enfermedad dada. Cualquier terapia adicional puede administrarse en cualquier orden con las otras terapias adicionales. En ciertas modalidades, las microesferas de la invención se pueden administrar en combinación con una o más terapias (v.gr., terapias que no son microesferas de la invención que se administran actualmente para evitar, tratar, manejar, y/o disminuir una enfermedad dada u otro síntoma relacionado con la misma) . Ejemplos no limitantes de terapias que pueden administrarse en combinación con microesferas de la invención incluyen agentes analgésicos, agentes anestésicos, antibióticos, o agentes inmunomoduladores o cualquier otro agente listado en la Pharmacopoeia de E.U.A. y/o Referencia de escritorio del Médico. Como se usa en la presente, los términos "manejar", "manejando" y "manejo" se refieren a los efectos benéficos que un sujeto deriva de una terapia (v.gr., microesferas de la invención) , que no da como resultado la curación de la invención. En ciertas modalidades, se administra a un sujeto una o más terapias para "manejar" una enfermedad dada o uno o más síntomas relacionados con la misma, de manera que evita la progresión o empeoramiento de la enfermedad. El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa que se aprueba por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o se lista en la Pharmacopeia de E.U.A. Pharmacopeia Europea u otra farmacopea reconocida generalmente para usarse en animales, y más particularmente en seres humanos. Como se usa en la presente, los términos "evita", "previene" y ' "prevención" se refieren a la inhibición total o parcial de una enfermedad dada; la inhibición total o parcial del desarrollo o inicio de progresión de enfermedad de enfermedad dada, o un síntoma relacionado con la misma en un sujeto; la inhibición total o parcial de la progresión de una enfermedad dada o un síntoma relacionado con la misma. Como se usa en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" se usan intercambiablemente. Como se usa en la presente, un sujeto o preferiblemente es un mamífero tal como un no primate (v.gr., vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc.) y un primate (v.gr., mono y ser humano), más preferiblemente un ser humano. En algunas modalidades, el sujeto es un infante, niño, adulto o sujeto mayor. Como se usa en la presente, el término "terapia" se refiere a cualquier protocolo, método y/o agente que puede usarse en el manejo, tratamiento y/o disminución de una enfermedad dada, o un síntoma relacionado con la misma. En ciertas modalidades, los términos "terapias" y "terapia" se refiere a una terapia biológica, terapia de soporte y/u otras terapias conocidas para alguien con experiencia n la materia, tal como personal médico, útil en el manejo o tratamiento de una enfermedad dada, o síntoma relacionado con la misma.

Microesferas En ciertas modalidades, las microesferas de la presente invención son fluoroscópicamente visibles. Es decir, en algunas modalidades, las microesferas se cargan con, se asocian con, o de alguna manera contienen un agente de contraste adecuados, tal como un agente de contraste no iónico. En algunas modalidades, las microesferas de la invención son fluoroscópicamente visibles y comprenden un fármaco. Una de dichas modalidades es una microesfera hinchable que contiene APV sustancialmente esférica que comprende un agente de contraste no iónico, y un fármaco anticancerígeno. Otra modalidad es una microesfera hinchable que contiene APV sustancialmente esférica que comprende un agente de contraste no iónico y un fármaco quimioterapéutico o de alivio de dolor. En ciertas modalidades, las microesferas para usarse en la presente invención son biocompatibles, hidrofílicos, sustancialmente esféricas y no tóxicas y comprenden por ejemplo un polímero. En algunas modalidades, el polímero es un polímero hidrofílico. En modalidades específicas, el polímero es un polímero de alta absorción de agua o superabsorbente. En algunas modalidades, las microesferas, en su forma seca, se hincha al contacto u otra exposición a líquidos, tal como agua, solución salina, solución reguladora o fluidos fisiológicos. En ciertas modalidades, las microesferas son inyectables a través de una aguja de calibre 18 o más pequeña y no pueden eliminarse por el sistema inmune o linfático. En algunas modalidades, los polímeros son revestidos con agentes que promueven la adhesión celular. En modalidades específicas, las células vivas se unen a las capas de formación de microesferas de células en la misma o sobre la misma que se enlazan con tejidos circundantes y pueden mejorar la estabilidad de largo plazo de las perlas. Las microesferas son estables en suspensión, que permiten que las microesferas se formulen y almacenen en suspensión y se inyecten con diferentes líquidos. Más específicamente, la naturaleza hidrofílica de las microesferas permite colocarlas en suspensión y en particular, en la forma de soluciones inyectables estériles y pirogénicas (libres de pirógenos), mientras evita la formación de agregados o adhesión a las paredes de vasos de almacenamiento y dispositivos de implantación, tales como catéteres, jeringas, agujas, y similares.

Las microesferas de la invención se pueden implantar, tal como por inyección, en varias ubicaciones del cuerpo. El material polimérico para usarse en la presente invención es no tóxico para tejidos y células y es biocompatible, es decir, generalmente no causa inflamación. Las microesferas pueden mantener su forma general y posición una vez implantada en un sitio deseado. Las microesferas de la presente invención pueden comprimirse y, en modalidades específicas, pueden inyectarse a través de agujas de calibre 18 o más pequeño. Estas propiedades pueden logarse mediante dos pasos. Primero, el tamaño de las microesferas antes de la inyección pueden controlarse cuidadosamente usando solventes apropiados, concentración de sales y nivel de pH, y determinando el tamaño final de la microesfera por saturación. Con el tamaño final y la cantidad de líquido necesario para lograr la saturación que han sido determinados, las microesferas antes de la inyección se pueden ajustar para mantener en su tamaño original o hincharse a cierto grado por el contacto con el solvente. La hinchazón depende del solvente usado, incluyendo pH y resistencia iónica del solvente. El hinchamiento de preinyección se controla de manera que las microesferas se pueden inyectar fácilmente a través de calibre 18 o agujas más pequeñas (v.gr., calibre 30). Segundo, después de la inyección y al contacto con tejidos en el sitio de inyección, las microesferas además pueden hincharse en el tamaño predeterminado o retener su tamaño de preinyección, de cual tamaño permitirán que las microesferas se aseguren en el sitio de inyección. En ciertas modalidades, las microesferas también pueden lograr un efecto de embolización. El grado de hinchamiento por preinyección, y por lo tanto el hinchamiento después de la inyección, puede determinarse por las microesferas particulares usadas y la naturaleza y ubicación de las deficiencias que están siendo tratadas y el solvente usado por hinchamiento. Las microesferas para usarse en la presente invención son flexibles, de manera que pueden pasar fácilmente en dispositivos en y a través de dispositivos de inyección y los catéteres pequeños sin alterarse permanentemente, pero las microesferas también son resistentes a la tensión de contracción de músculos generada durante - y después del proceso de implementación. La microesferas y también son térmicamente estables que permiten la fácil esterilización conveniente, y almacenamiento de esterilización conveniente, temperatura ambiente, refrigerado o congelado. En ciertas modalidades, las microesferas son sustancialmente esféricas, es decir, tienen una forma que se acerca a una esfera perfecta, que se define como un volumen que presenta el área superficial externa inferior. En algunas modalidades, la superficie de la microesfera parece uniforme ajo menos del aumento de 1000 veces. Las microesferas se hinchan en un líquido farmcéuticamente aceptable, tal como agua, las soluciones reguladoras, solución salina, líquidos corporales, soluciones de sales acuosas. En algunas modalidades, las microesferas secas pueden hincharse aproximadamente 2 veces, aproximadamente 5 veces, o aproximadamente 10 veces del diámetro de microesfera seca cuando se satura con un líquido, tal como agua desionizada a temperatura ambiente (25°C) . En ciertas modalidades, las microesferas secas son polímeros con alta absorción de agua y/o polímeros superabsorbentes. Como se usa en la presente, "superabsorbentes" significa que 1 g de microesfera seca puede absorber hasta1 aproximadamente 300 g, hasta aproximadamente 500 g, o hasta aproximadamente 700 g de agua desionizada a temperatura ambiente (25°C) y bajo presión atmosférica. En ciertas modalidades, las microesferas tienen un tamaño uniforme. Esto significa que la diferencia en diámetro entre las microesferas individuales es de aproximadamente 0 µm a alrededor de 100 µm, de aproximadamente 0 µm a alrededor de 50 µm, o de aproximadamente 0 µm a alrededor de 25 µm. En algunas modalidades, las microesferas tienen diferencias en diámetro de 100 µm o menos, aproximadamente 50 µm o menos, aproximadamente 25 mm o menos, aproximadamente 10 mm o menos, aproximadamente 10 mm o menos o aproximadamente 5 µm o menos. Una microesfera individual de acuerdo con la invención puede tener un diámetro que varía de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm, de aproximadamente 10 µm a alrededor de 400 µm, de aproximadamente 50 µm a alrededor de 100 µm, de aproximadamente 100 µm a alrededor de 150 µm, de aproximadamente 150 µm a alrededor de 200 µm o de aproximadamente 100 µm a alrededor de 400 µm en su forma seca, por ejemplo antes de hincharse. Como se usa aquí, las microesferas "secas" son microesferas que tienen menos de aproximadamente 10%, menos que alrededor de 7%, menos' que aproximadamente 5% (tales como aproximadamente 4%-5%), menos que aproximadamente 3% o menos que alrededor de 1% de un líquido, como el agua. Las microesferas secas pueden ser en la forma de un polvo. En algunas modalidades , el diámetro de la esfera antes de hincharse es de aproximadamente 40 µm a alrededor de 1000 µm, aproximadamente 40 µm a alrededor de 400 µm, aproximadamente 50 µm a alrededor de 300 µm, aproximadamente 50 µm a alrededor de 200 µm, aproximadamente 70 µm a alrededor de 120 µm, aproximadamente 10 µm a alrededor de 400 µm, aproximadamente 10 µm a alrededor de 200 µm, aproximadamente 10 µm a alrededor de 120 µm aproximadamente 10 µm a alrededor de 50 µm, aproximadamente 53 µm a alrededor de 106 µm, aproximadamente 106 µm a alrededor de 150 µm, aproximadamente 150 µm a alrededor de 212 µm, aproximadamente 200 µm a alrededor de 250 µm, aproximadamente 212 a alrededor de 250 µm, aproximadamente 250 a alrededor de 300 µm, aproximadamente 300 µm a alrededor de 350, aproximadamente 350 µm a alrededor de 400 µm, aproximadamente 400 µm a alrededor de 450 µm, o aproximadamente 450 µm a alrededor de 500 µm. Más preferiblemente, las microesferas son una población en donde la mayoría del 68% tienen un diámetro de ±20% de la media, ±10% de la media, o ±5% del diámetro de la media. En una modalidad, las microesferas son una población en donde más del 75% tienen un diámetro de ±20% de la media, ±10% de la media o ±5% del diámetro de la media. Por ejemplo, en ciertas modalidades, las microesferas tienen un diámetro entre aproximadamente 200 µm a alrededor de 250 µm o aproximadamente 212 µm a alrededor de 250 µm. En una modalidad, las microesferas tienen un diámetro de media de 225 µm y en algunas modalidades, 75% de la población tiene una escala de ±10% de el 225 µm diámetro de media (por ejemplo, 225 µm ± 22.5 µm) . En modalidades específicas, las microesferas secas se hinchan cuando se ponen en contacto con un líquido farmacéuticamente aceptable. En su forma hinchada o parcialmente hinchada (es decir, cuando las microesferas ya no son un polvo seco pero en su lugar tienen la forma de una suspensión o un hidrogel), las microesferas pueden tener ün diámetro que varía de aproximadamente 40 µm a aproximadamente 2000 µm, aproximadamente 200 µm a alrededor de 200 µm, de aproximadamente 500 µm a alrededor de 1500 µm, o de aproximadamente 1000 µm a alrededor de 1500 µm. El diámetro de las microesferas se puede determinar, por ejemplo, microscópicamente. El diámetro de las microesferas también se puede determinar por cualquiera de un número de métodos conocidos para los expertos en la materia, tal como sistemas de láser. En algunas modalidades, las microesferas secas se hinchan a aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, o aproximadamente 6 veces el diámetro de la microesfera seca antes de hincharse. Por lo tanto, en algunas modalidades, el diámetro de las microesferas hinchadas pueden tener la forma de aproximadamente 2 veces a alrededor de 6 veces del diámetro de cualquiera de los diámetros de microesferas seas, o .escalas de los diámetros de las mismas, descritas en cualquier parte en la presente. Es un aspecto de la invención proveer microesferas que contienen (a) un material polimérico, (b) un agente de contraste no iónico, y (c) un fármaco, tal como un fármaco en la forma de una sal. En ciertas modalidades, el material polimérico comprende un polímero o copolímero seleccionado del grupo • que consiste de alcohol polivinílico, poliacrilamida, o poliacrilato. Preferiblemente, el material polimérico además comprende grupos cargados, tales como los grupos cargados positivamente o cargados negativamente, que pueden estar presentes, por ejemplo, como grupos funcionales de un copolímero o un a unidad de entrelazamiento o pueden introducirse por modificación química de los polímeros. Los grupos iónicos pueden ser grupos cargados positivamente, grupos cargados negativamente o ambos. En ciertas modalidades, el grupo iónico puede ser un grupo amino protonado o un grupo de ácido carboxílico (v.gr., grupos de ester hidrolizados) . El material polimérico de la presente invención incluye, pero no está limitado a, un polímero o copolímero acrílico, un polímero o copolímero de poliacrilamida, o un polímero o copolímero de acetato de polivinilo. El material polimérico también puede contener un polímero o copolímero de ácido poliacético, u polímero o copolímero de polianhídrido, un polímero o copolímero de poliacrilonitrilo, un polímero o copolímero de polisacárido y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el material polimérico comprende APV. Más preferiblemente, el material polimérico comprende un copolímero de APV. El material polimérico también puede comprender un polímero o copolímero de poliacrilato. En ciertas modalidades, el material polimérico es un copolímero de poliacrilato de APV. En otras modalidades, el material polimérico es un copolímero de acrilato de sodio de APV. Otro polímero adecuado es un polímero o copolímero de ácido acrílico. Aún otro material adecuado es un polímero o copolímero de acrilamida. El material polimérico puede incluir uno o más polímeros, una o más mezclas poliméricas, un copolímero, mezclas de copolímeros o mezclas de polímero-copolímero. En ciertas modalidades, el material polimérico es sustancialmente hidrofílico. Esto significa que las microesferas contienen por lo menos un polímero o copolímero hidrofílico pero también puede incluir la presencia de polímeros o copolímeros hidrofóbicos mientras que la característica global de la microesfera es sustancialmente hidrofílica en lugar de hidrofóbica. En algunas modalidades, el polímero hidrofílico es un polímero que contiene grupos OH y/o -NH2. En otras modalidades, el polímero hidrofílico contiene grupos iónicos. Los polímeros adecuados que pueden contener material polimérico son alcohol polivinílico, poliacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, o acétales polivinílicos.

Un polímero de acuerdo con la invención es un polímero que contiene alcohol polivinílico o unidades de acetato de polivinilo y grupos acrilamida. Otro polímero de acuerdo con la invención es un polímero que contiene de alcohol de polivinilo o acetato de polivinilo y ácido acrílico en sus formas protonada y desprotonada incluyendo contraiones. En una modalidad, el poliacrilato es un ester de ácido poliacrílico hidrolizado. Los ejemplos de poliacrilatos son, sin limitación, poliacrilato de sodio, poliacrilato > de potasio, poliacrilato de amonio o mezclas de los mismos. El material polimérico, tal como APV, puede ser entrelazado o no entrelazado. En algunas modalidades, cuando se usa un material de polímero que comprende un poliacrilato copolímero de APV, las unidades de la relación de APV para unidades de poliacrilato son de aproximadamente 2 a 8 (alrededor de 2:8) a aproximadamente 8 a 2 (alrededor de 8:2). En algunas modalidades, la relación de las porciones de acrilato a las porciones de alcohol vinílico es de aproximadamente 2 a 8 a alrededor de 8 a 2, tales como, por ejemplo en un acrilato de sodio y copolímero de alcohol vinílico. Cuando se entrelaza el APV, el material polimérico puede comprender de aproximadamente 0.5% en peso de entrelazadores. La cantidad de entrelazadores puede variar de aproximadamente 0% a alrededor de 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90% o superiores de las unidades de polímero. En algunas modalidades, la microesfera comprende aproximadamente de 1% a alrededor de 95% en peso de alcohol polivinílico. En algunas modalidades, la microesfera comprende alcohol polivinílico en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 1% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 90% en peso, y aproximadamente 95% en peso. En algunas modalidades, el monómero acrílico hidrofílico en la preparación de un copolímero de APV se selecciona del grupo que consiste de acrilamida y sus derivados, metacrilamida y sus derivados, ácido ester acrílico y/o metacrilato de hidroximetilo. En algunas modalidades, el copolímero resultante es saponificado. El entrelazamiento puede llevarse a cabo usando monómeros bifuncionales o multifuncionales, en la síntesis del material polimérico. Alternativamente, el polímero también puede ser entrelazado después de su síntesis, por ejemplo, tratando el polímero (tal como, por ejemplo, APV) con un aldehido, tal como glutaraldehido, formaldehído, y similares. Ejemplos de monómeros bifunci'onales que pueden ser usados para la preparación de copolímeros de entrelazadores, incluyendo, pero no se limitan a acrilamidas mono o bifuncionales, v.gr., el N,N' -metileno-bis-acrilamida, N,N'-dialilacrilamida o glioxal-bis-acrilamida. El entrelazamiento puede llevarse a cabo usando monómeros bifuncionales o multifuncionales en la síntesis del material polimérico. Alternativamente el polímero también puede entrelazarse después de su síntesis, por ejemplo, tratando el polímero (tal como, por ejemplo, APV) con un aldehido, tal como glutaraldehído, formaldehído, y similares. Los ejemplos de monómeros bifuncionales que pueden ser usados para la preparación de copolímeros entrelazadores, incluyendo pero no limitado a acrilamidas mono o bifuncionales, v.gr., el N,N' -metileno-bis-acrilamida, N, N ' -dialilacrilamida o glioxal-bis-acrilamida.

En algunas modalidades, de acuerdo con la invención las microesferas comprenden un agente de contraste no iónico. El agente de contraste puede cargarse en la microesfera, asociarse con la microesfera, absorberse por, adsorberse por o de alguna manera estar contenido en o sobre la microesfera. Alternativamente el agente de contraste es una solución transportadora para la microesfera. Preferiblemente, el agente de contraste se carga con la microesfera. En otras modalidades, las microesferas no comprenden un agente de contraste tal como un agente de contraste no iónico. El agente de contraste no iónico de acuerdo con la invención puede ser un agente de contraste de rayos X, CT, MRI, o una combinación de los mismos. El agente de contraste puede ser paramagnético o super-paramagnético. En algunas modalidades, el agente de contraste de acuerdo con la invención es un agente de contraste de rayos X (denominado también como agente fluoroscópico o radio-opaco) o un agente de contraste CT . En ciertas modalidades, el agente contiene yodo. Los agentes de contraste no iónicos pueden ser monoméricos, diméricos o poliméricos. Ejemplos de agentes de contraste no iónicos de acuerdo con la invención son, sin limitación, metrizamida, iopamidol (Isovue™ o Iopamiron™) , iodixanol (Visipaque™) , iohexol (Omnipaque™1, iopromida (Ultravist™) , iobtiridol, iomeprol, iopentol, iopamiron, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, iotrol, ioversol (Optiray™) o combinaciones de las mismas. En ciertas modalidades el agente de contraste no es iopamidol. En otras modalidades, la microesfera comprende iopamidol, por lo menos un agente de contraste adicional no iónico, y/o por lo menos un fármaco. En modalidades específicas, los agentes de contraste no iónicos que pueden ser usados son iodixanol, iohexal, iopromida e ioversol. En otra modalidad el agente de contraste no iónico es gadodiamida o gadoteridol. Las microesferas de acuerdo con la invención se pueden preparar primero sintetizando microesferas compuestas del material polimérico. Los ejemplos para tales microesferas se muestran en, por ejemplo, EP 1 128 816B1; WO 01/72281; JP 6-56676, JP 54-37994; y la Patente de E.U.A. Nos. 4,320,040 y 4,367,323, que son incorporadas aquí por referencia. Las microesferas se pueden preparar por polimerización de suspensión, polimerización gota por gota o cualquier otro método conocido por el artesano experto. El modo de preparación de microesferas seleccionado usualmente dependerá de las características deseadas, tal como diámetro de microesferas y composición química, para las microesferas resultantes. Las microesferas de la presente invención se pueden hacer por métodos normales de polimerización descritas en la materia (ver, por ejemplo, E. Boschetty, Microspheres for Biochromatography and Biomedial Applications. Parte I, preparation of Microbeads, En: Microspheres, Microencapsulation and Liposomes, John Wiley & Sons, Arshady R., Ed., vol. 2, p. 171.189 (1999), que se incorpora aquí por referencia) . En algunas modalidades, las microesferas se prepararon partiendo de una solución acuosa de monómeros y conteniendo opcionalmente agentes de adhesión celular, tal como colágeno o gelatina (la gelatina es un colágeno desnaturalizado) . La solución que se mezcla luego con un solvente compatible no acuoso para crear una suspensión de gotas, que se cambian a gel sólido por polimerización de monómeros por medio de catalizadores apropiados. Las microesferas entones pueden recolectarse por filtración o centrifugación, lavarse, y opcionalmente esterilizarse. Dado que la polimerización por emulsión o suspensión comienza de gotas dispersas, las microesferas esféricas se obtendrán después de la polimerización. La velocidad de agitación determina el tamaño de las gotas formadas. Por lo tanto, el tamaño de las microesferas resultantes se puede controlar por la velocidad de agitación usada durante polimerización. En ciertas modalidades, las velocidades de agitación varían de aproximadamente 100 RPM a alrededor de 250 RPM, tal como aproximadamente 100 RPM, alrededor de 125 RPM, alrededor de 150 RPM a alrededor de 200 RPM, alrededor de 225 RPM, o alrededor de 250 RPM.

Los promotores de adhesión celular o agentes de marcado pueden introducirse opcionalmente en o dentro de microesferas por procedimientos de acoplamiento químico bien conocidos en cromatografía de afinidad, denominado por el término "inmovilización de lingandos". Otro método de introducción es por difusión dentro de la red de gel que constituye la microesfera y luego atrapa las moléculas difusas en su lugar por precipitación o entrelazamiento químico. Las microesferas de la invención también se pueden obtener por métodos normales de polimerización descritos en la materia tales como la Patente Francesa 2,378,808, Patentes de E.U.A. Nos, 5,648,100, 5,635,215 y 4,480,044, cada uno de los cuales se incorporan aquí por referencia. En general, la polimerización de monómeros en solución se lleva a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C y entre aproximadamente 40°C y alrededor de 60°C, en presencia de un iniciador de reacción de polimerización. El iniciador de polimerización se eligió ventajosamente entre los sistemas redox. También es posible usar combinaciones de un persulfato de metal alcalino con N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o con dimetilaminopropionitrilo, peróxidos orgánicos, tales como peróxidos de benzoilo o 2,2'- azo-bis-isobutironitrilo. La cantidad de iniciador usada puede adaptarse por alguien experto en la materia a la cantidad de monómeros y el régimen de polimerización buscado. La polimerización se puede llevar a cabo en masa o emulsión o suspensión. En el caso de polimerización de masa, la solución acuosa que contiene los diferentes constituyentes disueltos y el iniciador se somete a polimerización en un medio homogéneo. Esto hace posible tener acceso a un trozo de gel acuoso que entonces puede separarse en microesferas, pasando, por ejemplo, a través de la malla de un tamiz. En modalidades específicas, el método de preparación es por polimerización por emulsión o suspensión, lo cual hace posible tener acceso directamente a microesferas esféricas de un tamaño deseado. Por ejemplo, una solución acuosa que contiene diferentes constituyentes disueltos (v.gr., diferentes monómeros y agentes de adhesión de células opcionales) , puede mezclarse por agitación, con una fase orgánica líquida que no es miscible en agua, y opcionalmente en presencia de un emulsificante. El régimen de agitación puede ajustarse de manera que obtiene una emulsión de fase acuosa en la fase orgánica formando gotas de diámetro deseado. La polimerización entonces puede iniciarse por adición del iniciador. La polimerización se puede lograr por una reacción exotérmica y su desarrollo puede entonces seguirse midiendo la temperatura del medio de reacción. Es posible, en algunas modalidades, usar como fase orgánica aceites vegetales o minerales, ciertos productos de destilación de petróleo, hidrocarburos clorados o una mezcla de estas diferentes soluciones. Además, cuando el iniciador de polimerización incluye varios componentes Sistema de redox) , es posible agregar uno de ellos en la fase acuosa antes de la emulsificación. Las microesferas así obtenidas entonces pueden recuperarse enfriando, decantando y filtrando. Las microesferas entonces pueden separarse por categoría de tamaños, por ejemplo, usando una malla o tamiz de un tamaño particular, y lavadas para eliminar cualquier traza de producto secundario. La etapa de polimerización puede seguirse por una etapa de articulación del agente de adhesión celular y posiblemente por una etapa de agente de marcado en el caso de microesferas que se pueden identificar injertando después de la síntesis. Las microesferas entonces se pueden poner en contacto opcionalmente con una solución que contiene un agente de contraste, tal como un agente de contraste no iónico. Si las microesferas también se van a cargar con un fármaco, la cara con el agente de contraste no se lleva a cabo para completar la saturación. Con este fin, la cantidad de líquido que pueden absorber las microesferas se determina primero. Entonces las microesferas secas se saturan con aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50% o aproximadamente 60% hasta aproximadamente 70% o aproximadamente 80% en peso de la cantidad de solución que es necesaria para completar la saturación por el agente de contraste que contiene solución. Luego las microesferas pueden cargarse con una solución que comprende uno o más fármacos u otros agentes para saturación parcial o completa. Alternativamente, las microesferas primero se pueden cargar con una solución de fármaco para la saturación parcial o completa y subsecuentemente (o simultáneamente) cargarse con un agente de contraste. Como se trata en alguna parte en la presente, es posible llevar a cabo la carga solo a una fracción de la solución que es necesaria para completar la saturación y permitir la saturación completa (hinchamiento) dentro del sitio de tejido para el cual se pretende que las microesferas sean implantadas, inyectadas o de alguna manera administradas. Por lo tanto, las microesferas pueden administrarse en los métodos descritos más adelante ya cargados con el fármaco, o también descargarse o solo cargarse parcialmente antes, simultánea o subsiguientemente a la administración de la solución del fármaco. Cuando se administran las microesferas y fármaco, por ejemplo, simultáneamente, por separado o en secuencia, se contemplan equipos que comprenden (a) microesferas, (b) agente de contraste y (c) uno o más fármacos . En modalidades específicas, 100 mg de microesferas secas de acuerdo con la invención pueden cargarse de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 12 ml, preferiblemente de aproximadamente 5 ml a alrededor de 10 ml de solución salina (0.9% en peso de NaCl) . Normalmente, las microesferas de acuerdo con la invención, pueden cargarse con aproximadamente 1 mg a alrededor de 800 mg, aproximadamente 10 mg a alrededor de 400 mg, o aproximadamente 20 mg a alrededor de 300 mg de un fármaco por 100 mg de microesferas secas. Normalmente, las microesferas de acuerdo con la invención pueden cargarse con de aproximadamente 1 mg a alrededor de 800 mg, aproximadamente 10 mg a alrededor de 400 mg, o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de un fármaco por 100 mg de microesferas secas. Normalmente, las microesferas pueden cargarse con un agente de contraste, tal como una gente de contraste o iónico (v.gr., un agente de contraste que contiene yodo), o de aproximadamente 100 mg a alrededor de 1500 mg de yodo por 100 g de microesferas secas. Las micrdesferas pueden cargarse con aproximadamente 100 mg a alrededor de 15500 de meg de yodo por mg de microesferas secas con un agente de contraste que contiene yodo y de aproximadamente 800 mg, alrededor de 10 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 20 mg a alrededor de 300 mg de un fármaco por 100 mg de microesferas secas. Las microesferas pueden cargarse con un agente de contraste, tal como una gente de contraste no iónico (v.gr., un agente de contraste que contiene yodo) , de aproximadamente 100 mg a alrededor de 1500 mg de yodo por 100 g de microesferas secas. Las microesferas pueden cargarse con aproximadamente 100 mg a alrededor de 1500 mg de yodo por mg de microesferas secas con un agente de contraste que contiene yodo y de aproximadamente 1 a alrededor de 800 mg, de aproximadamente 10 a alrededor de 400 mg, de aproximadamente 20 mg a alrededor de 300 mg de un fármaco por 100 mg de microesferas secas. La cantidad de carga puede determinarse agregando una solución conocida del material que será cargado a una cantidad conocida (v.gr., 100 mg) de microesferas secas. La solución se agrega hasta que se alcanza la saturación, es decir, hasta que se forma un sobrenadante. El sobrenadante luego se separa y analiza para la cantidad de material de carga. Esta cantidad se sustrae luego de la cantidad total del material usado para cargarlo para dar la cantidad de material cargado en la microesfera.

Composiciones Farmacéuticas La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera de las microesferas descritas antes y un líquido farmacéuticamente aceptable u otro vehículo biocompatible. Las composiciones pueden tener la forma de una suspensión, un hidrogel o una emulsión. La composición también puede ser una suspensión de dichas microesferas en dicho líquido. En algunas modalidades, las composiciones son estériles. El líquido farmacéuticamente aceptable, sin limitación, puede ser, solución salina, una solución reguladora, agua o una solución isotónica, un fluido biológico o una mezcla de los mismos. El líquido también puede ser una solución salina, preferiblemente compuesta de catines seleccionados del grupo que consiste de sodio, potasio, calcio,, magnesio, hierro, zinc, y amonio, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0.01 M a alrededor de 5 M.

Los compuestos cargados en o sobre las microesferas se pueden liberar in vivo debido a los procesos fisiológicos. La liberación del fármaco u otro agente cargado en las microesferas se puede influenciar por pH y concentraciones de sales. Por ejemplo, la liberación del fármaco puede acelerarse estableciendo cambios de pH o cambios en resistencia iónica en la modalidad que rodea las microesferas. Por ejemplo, la liberación del fármaco de doxorubicina puede liberarse más lentamente a un pH de aproximadamente 7.5 que a un pH de aproximadamente 5.3. La Determinación de dichas condiciones de liberación de fármaco óptimas puede determinarse fácilmente por los expertos en la materia. En algunas modalidades, el fármaco es liberado sobre cierto número de horas, días, o semanas. En una modalidad, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 100% del fármaco ha sido liberado de la microesfera después de un cierto período de tiempo, por ejemplo, después de aproximadamente 3 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, o después de aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, o después de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 9 semanas, o aproximadamente 10 semanas o más. Las propiedades de liberación del fármaco propiedades dependerán, en parte, de las propiedades del fármaco específico usado, pero se puede determinar más fácilmente por los expertos en la materia. En algunas modalidades, el fármaco es liberado de la microesfera sobre un cierto número de días o semanas. En una modalidad más de aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 5% del fármaco ha sido liberado con un período de aproximadamente 72 horas, un período de aproximadamente 96 horas, un período de una semana, un período de dos semanas, o un período de cuatro semanas. En otra modalidad, más de aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 15% del fármaco ha sido liberado en un período de. aproximadamente 72 horas, un período de aproximadamente 96 horas un período de una semana, un período de dos semanas, y un período de cuatro semanas.

En aún otra modalidad, más de aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 20% del fármaco ha sido liberado en un período de aproximadamente 72 horas, un período de aproximadamente 96 horas, un período de una semana, un período de dos semanas, y un período de cuatro semanas . En aún otra modalidad, más de aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 25% del fármaco, ha sido liberado en un período de aproximadamente 72 horas, un período de aproximadamente 96 horas, un período de una semana, un período de dos semanas, un período de cuatro semanas. En aún otra modalidad, más de aproximadamente 1% pero menos de aproximadamente 30% del fármaco ha sido liberado en un período de aproximadamente 72 horas, un período de aproximadamente 96 horas, un período de una semana, un período de dos semanas, un período de cuatro semanas. La liberación como se describió antes puede medirse in vitro en la presencia de 0.9% de solución salina (solución de NaCl) a temperatura ambiente (25°C) mientras se agita. Una medida de liberación normal se describe en el Ejemplo 5.

Métodos de Tratamiento La presente invención provee composiciones y métodos adecuados para tratar tumores u otros cánceres, enfermedades que dependen de angiogénesis no tumorigénicos, o dolor, tal como dolor relacionado con la presencia de un tumor u otro cáncer. Dichos cánceres incluyen, sin limitación, de hígado, de ovario, de mama, de riñon, de pulmón, pancreático, de tiroides, de próstata, uterino, cáncer de piel, tumores de cabeza y cuello, tumores de mama, y sarcoma de Kaposi, y formas superficiales de cáncer de vejiga. El método de tratamiento puede ser el resultado de suministro de fármaco localizado (o sistémico) liberado de las microesferas cargadas con fármacos, ya sea solo o en combinación con efectos embólicos de las microesferas 8"embolización activa") . En ciertas modalidades, las microesferas cargadas con fármacos de la invención se administran a una ubicación específica de sitio diferente a un vaso sanguíneo (v.gr., directamente en una mas tumoral), y no ocurre embolización del vaso. Sin embargo, además del cáncer otras numerosas enfermedades que dependen de angiogénesis no tumorigénicas que se caracterizan por el crecimiento anormal de vasos sanguíneos también se pueden tratar con las microesferas o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Los ejemplos representativos de dichas enfermedades que dependen de angiogénesis no tumorigénicas incluyen, sin limitación, cicatrices hipertróficas y queloides, retinopatía diabética proliferativa, artritis reumatoide, malformaciones arteriovenosas, placas ateroscleróticas, curación retardada de heridas, articulaciones hemofílicas, fracturas sin unión, síndrome de Osier-Weber, psoriasis, granuloma piogénico, escleroderma, tracoma, menorragia, y adhesiones vasculares. Similarmente, las microesferas y composiciones de la invención se pueden usar para suministrar fármacos a varias células, tejidos u órganos que necesitan de los mismos. Por ejemplo, las microesferas y composiciones se pueden usar para tratar tumores o cánceres, enfermedades inflamatoria su otras enfermedades asociadas con inflamación o síntomas de las mismas. Deberá entenderse que los pacientes adecuados para embolización pasiva, embolización activa o suministro de fármacos con las microesferas de acuerdo con la invención incluyen seres humanos y animales, preferiblemente seres humanos que incluyen infantes, niños y adultos, incluyendo la gente mayor, masculinos y femeninos. Los pacientes que están en riesgo de, actualmente sufren con, enfermedades hepatocelulares, tales como hepatitis o cáncer del hígado, particularmente son la población de pacientes preferida, por ejemplo, pacientes humanos caucásicos o asiáticos (v.gr., incluyendo, pero no limitado a, personas de descendencia japonesa) , entre 18 a 75 años de edad. En algunas modalidades, los pacientes son de 25-75, 25-50, 50-75 o 18-2-5 años de edad. En una modalidad, el paciente es menor a 18 años de edad (v.gr., 1-5, 5-10, 10-15, 15-18 años de edad). En otra modalidad, el paciente es mayor a 75 años de edad. En algunas modalidades, las microesferas de la invención se usan en el tratamiento, manejo o prevención de enfermedad hepatocelular en un paciente. En una modalidad, el paciente entra en la clasificación A de Child-Pugh. En otra modalidad, el paciente entra en la clasificación B de Child-Pugh. En aún otra modalidad el paciente entra en la clasificación C de Child-Pugh. La clasificación de Child-Pugh es bien conocida en la materia, véase, v.gr., Child and Turcotte (1964) Surgery and portal hypertension, en: The liver and portal hypertension (Editado por: Child CG) . Piladelphia, Saunders 1964, 50-64; que se modificó después por Pugh y otros. Transection of the esophagus in bleeding oesophageal varices (1973) Vt . J. Surg. 60:648-652. En algunas modalidades, el paciente se infecta con virus de Hepatitis C. Las microesferas y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden usar en terapias de embolización pasiva y en terapias de embolización activa. Las microesferas también se pueden usar como sistemas de suministro, v.gr., como sistemas de suministro de fármacos, con o sin embolización.

Las microesferas pueden contener un agente de contraste, tal como una gente de contraste no iónico, y por lo menos un fármaco (v.gr., uno, dos, tres, cuatro o más) u otros agentes. Dicho fármaco puede ser cualquiera o más de un fármaco antineoplástico, fármaco anti-angiogénesis, fármaco anti-fúngico, fármaco anti-viral, fármaco anti-inflamatorio, fármadco anti-bacteriano, un fármaco citotóxico, un fármaco, quimioterapéutico o que alivia el dolor y/o un fármaco antihistamínico. El fármaco también, por ejemplo, puede ser cualquiera o más de hormonas, esteroides, vitaminas, citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento, interleucinas, enzimas, agentes anti-alérgicos, fármacos circulatorios, agentes anti-tuberculares, agentes antianginales, agentes anti-protozoarios, agentes anti-reumáticos, narcóticos, agentes glicosídicos cardíacos, sedantes, agentes anestésicos locales, agente anestésicos generales, y combinaciones En una modalidad, la microesfera comprende un fármaco anti-angiogénico o anti-neoplástico. En otra modalidad, la microesfera comprende un fármaco quimioterapéutico o de alivio de dolor. En algunas modalidades, las microesferas comprenden uno o más fármacos antineoplásticos y uno o más fármacos quimioterapéuticos o de alivio de dolor.

En una modalidad, la microesfera comprende un fármaco anti-angiogénico o anti-neoplástico. En otra modalidad, la microesfera comprende un fármaco quimioterapéutico o de alivio de dolor. En algunas modalidades, la microesfera comprende uno o más fármacos anti-neoplásticos y uno o más fármacos quimioterapéuticos o de alivio de dolor. Los ejemplos de fármacos antigiogénicos o antineoplásticos incluyen, sin limitación, agentes de alquilación, mostazas de nitrógeno, antimetabólicos, antagonistas de hormona liberadores de gonadotropina, andrógenos, antiandrógenos, antiestrógenos, estrógenos, y combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos que incluyen pero no están limitados a actinomicina D, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, aminoglutehimida, amfotercina B, amsacrina, anastrazol, ansamitosina, arabinosil adenina, trióxido arsénico, asparaginaso, asparaginaso Erwinia, BCG Vivo, benzamida, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, 3-bromopiruvato, busulfano, calusterona, capecitabina, carboplatino, carzelesina, carmustina, celecoxib, clorambucilo, cisplatina, cladribina, ciciofosfamida, citarabina, citosina arabinosida, dacarbazina, dactinomicin, darbepoetin alfa, daunorubicina, daunomicina, denileucina diftitox dextrazoxano, dexametosona, docetaxel, doxorubicina, dromostanolona, epirubicin, epoetin alfa, estramustina, estramustina, etoposida, VP-16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fluradabino, fluorouracilo (5-FU) , flutamida, fulvestrante, demcitabina, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelin, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferon (v.gr., interferon a-2a, interferon a-2b) , irniotecano, letrozola, leucovorina, leuprolida, lomustina, meclortamina, megestrol, melfalan (v.gr., PAM, L-PAM o mostaza de fenilalanina), mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicin, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvekina, oxaliplatina, paclitaxel, sodio de pamidronato, pegademaso, pegaspargaso, pelfigrastim, pentostatina, pipobromano, plicamicina, sodio de porfímero, procarbazina, quinacrina, raltitrexed, rasburicaso, ribosida, rituximab, sargramostim, spiroplatina, estreptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracilo, temozolomida, teniposida, testolactona, tioguanina, tiotepa, activador de tejido plasminógeno, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zoledronato, sales de las mismas, o mezclas de las mismas. En algunas modalidades, el compuesto de platina es spiroplatina, cisplatina, o carboplatina. En modalidades específicas, el fármaco es cisplatina, mitomicina, paclitaxelo, tamoxifeno, doxorubicina, tamoxifeno, o mezclas de las mismas. Otros fármacos anti-angiogénicos o anti-neoplásticos incluyen, pero no están limitados a AGM-1470 (TNP-470), esteroides angiostáticos, angiostatina, anticuerpos contra avß3, anticuerpos contra bFGF, anticuerpos contra IL-1, anticuerpos contra TNF-a, anticuerpos contra VEGF, auranofina, azatioprina, BB-94 y BB-2516, receptor soluble en FGF básico, carboxiamido-trizol (CAÍ), inhibidor derivado de cartílago (CDI), quitina, cloroquina, CM 101, cortisona/heparina, cortisona/hialuroflan, cortexolona/heparina, CT-2584, ciciofosfamida, ciclosporina a, dexametasona, diclofenac/hialurona, proteína básica principal eosinofílica, péptidos de fibronectina, actor inhibidor de angiogénesis derivado de Glioma (GD-AIF, por sus siglas en inglés), GM 1474, cloruro de oro, tiomalato de otro, heparinasas, hialurona (expecies de peso molecular alto y bajo) , hidrocortisonelbeta-ciclodextrano, ibuprofeno, indometacina, interferon-alfa, interferon gama - proteína inducible 10, interferon-gama, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, laminian, levamisol, linomida, LM609, martmasatat (BB-2516) , medroxiprogesterona, metotrexato, minociclina, óxido nírico, octreotida (análogo de somatostatina) , D-penicilamina, polisulfato de pentosano, proteína relacionada con proliferina placental, inhibidor de RNasa placental, inhibidor de activador deplasminógeno (PAI) , factor de plaquetas 4 (PF4), prednisolona, prolactina (frgmento de 16 kDa) , proteína relacionada con proliferina, inhibidor de prostaglandina sintasa, protamina, retinoides, somastatina, sustancia P, suramina, U101, tecogalan sodio (05-4152), tetrahidrocortisol-estrombospondinas (TSP) , inhibidor de tejido de metaloproteinasas (TIMP 1, 2, 3), talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida, metabolitos o productos de hidrólisis de talidomida, . 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida, vitamina A y fluidos vitreos. En otra modalidad preferida, el agente anti-angiogénico se selecciona del grupo que consiste de talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida y metabolitos o productos de hidrólisis de talidomida, 3-aminotalidomida, 3-hidroxitalidomida. En una modalidad preferida, el agente anti-angiogénico es talidomida. Los agentes anti-angiogénicos anteriores se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,593,990; 5,629,327; y 5,712,291; Norrby, APMIS, 1997, 105: 417-437; O'Reilly, Investigational New Drugs, 1997, 15:5-13; y J. Nat'l Cáncer Instit., 11996, 88(12): 786-788, el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia. Ejemplos de fármacos para el alivio de dolor, sin limitación, son analgésicos o anti-inflamatorios tales como fármacos no esteroidales anti-inflamatorios (NSAID) , ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, feniltoloxamina, clorofeniramina furbiprofeno, vioxx, celebrex, bexxstar, nabumetona, aspirina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, paracetamol, xilocaina, y naproxina. En algunas modalidades, el fármaco de alivio de dolor es un opioide. Los opioides comúnmente se prescriben debido a sus propiedades analgésico efectivo, o alivio de dolor. Entre los compuestos que caen dentro de esta clase se incluyen narcóticos, tales como morfina, codeina, y medicamentos relacionados. Otros ejemplos de opioides incluyen oxicodona, propoxifeno, hidrocodona, hidromorfona y meperidina. Otros compuestos, fármacos, u otros agentes para los cuales se pueden usar las microesferas de acuerdo con la invención como sistemas de suministro, cualquier con o sin embolización, se listan más adelante sin limitación. Productos sanguíneos: Los productos sanguíneos incluyen, por ejemplo, sin limitación, critropoyetina, hierro parenteral, hemina, y hematoporfirinas y sus derivados. Modificadores de respuestas biológicas: Los modificadores de respuesta biológica, incluyen, por ejemplo, sin limitación, dipéptido muramílico, tripéptico muramílico, linfocinas (v.gr., endotoxina bacterial tal como lipopolisacárido, factor de activación de macrófagos), subunidades de bacterias (tales como Micobacteria, Corynebacteria) , el péptido sintético, N-acetil-muramil-L-alanil-disoglutamina y prostaglandinas. Agentes antifúngicos: Los agentes antifúngicos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, quetoconazol, nistatina, griseofulvina, flucitosina (5-fc), miconazol, amfotericin B, ricina, y antibióticos ß lactama (v.gr., sulfazecina) . Hormonas y esteroides: Las hormonas y esteroides, incluyen, por ejemplo, sin limitación, hormona de crecimiento, hormona de estimulación de melanocitos, hormona adrenocorticotrópico, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, cortisona, acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato de sodio de hidrocortisona, succinato de sodio de hidrocortisona, prednisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de prednisolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, triamcinolonahexacetonida, acetato de triamcinolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, sucinato de sodio de metilprednisolona, flunsolida, dipropionato de beclometasona, fosfato de sodio de betametasona, betametasona, fosfato de disodio de vetametasona, fosfato de sodio de vetametasona, acetato de betametasona, fosfato de disodio de betametasona, acetato de cloroprednisona, corticosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxycorticosterona, desoximetasona, estradiol, fludrocortisona, fludrocortisona-acetato, acetato de diclorisona, fluorhidrocortisona, fluormetolona, fluprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, androsterona, fluoximesterona, aldosterona, metandrostenolona, metilandrostenediol, testosterona de metilo, noretandrolona, metilandrostenediol, testosterona de metilo, noretandrolona, testosterona, testosterona-enantato, propionato de testosterona, testosteronaenantato, propionato de testosterona, equilenino, equilino, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona, benzoato de estrona, acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, acetato de clo.rmadinona, acetato de flurigestona, hodroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, idroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de melengestrol, normetisterona, pregnenolona, progesterona, etinilo estradiol, mestranol, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetonida fluocinolona flurandrenolona, flunisolida, succinato de sodio hidrocortisona, succinato de sodio metilprednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, triamcinolona de acetonida, spironolactano de sodio hidroxidiona, oxandrolona, oximetolona, prometolona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, cipionato de estradiol, y noretinodrel . Vitaminas: Las vitaminas, incluyen, por ejemplo, sin limitación, ácido neinoico de cianocobalamina, retinoides y derivados de los mismos tales como palmitato de retinol, alfa-tocoferol, naftoquinona, colecalciferol, ácido fólico y tetrahidrofolato . Péptidos y análogos de péptidos: Los péptidos y análogos de péptidos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, dismutasa de super-óxido de manganeso, activador de tejido de plasminógeno (t-PA), glutationa, insulina, dopamina, ligandos de péptido que contienen RGD, AGD, RGE, KGD, KGE, o KQAGDV (peptidos con afinidad para el receptor GPEXma) , opiáceos de péptidos, encefalinas, endorfinas y sus análogos, gonadotropina corionica humana (HCG) , factor liberación de corticotropina (CRF) , colesistocinias y sus análogos, bradiquininas y sus análogos, y promotores e inhibidores, elastinas, vasopresinas, pepsinas, glucagon, sustancia P, integrinas, captopril, enalapril, lisinopril, y otros, inhibidores ACE, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , oxitocina, calcitoninas, IgG o fragmentos de los mismos, IgA o fragmentos de los mismos, IgM o fragmentos de los mismos, ligandos para Proteasa de Células Efectoras (todos subtipos), trombina, estreptocinasa, urocinasa, t-PA y todos los fragmentos activos o análogos, Proteína Cinasa C y sus ligandos de unión, interferonas (a-IFN, ß-IFN, ?-IFN) , factores de estimulación de colonias (CSF) , factores de estimulación de colonias de granulocitos (GCSF) , factores de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , factores de necrosis tumoral (TNF) , factores de crecimiento de nervios (NGF) , factores de crecimiento derivado de plaquetas, linfotoxinas, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de células endoteliales vasculares, eritropoyoetina, factores de crecimiento de transformación, oncostatina M, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, etc.), ligandos de metaloproteina cinasa, colagenasas y agonistas y antagonistas. Anticuerpos: Los anticuerpos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, anticuerpos sustancialmente purificados o fragmentos de los mismos, incluyendo anticuerpos no humanos o fragmentos de los mismos. En varias modalidades, los anticuerpos sustancialmente purificados o fragmentos de los mismos, pueden ser humanos, no humanos, quiméricos y/o humanizados. Dichos anticuerpo no humanos pueden ser anticuerpos de cabra, ratón, oveja, caballo, pollo, conejo o de rata. Alternativamente, los anticuerpos no humanos de la invención pueden ser anticuerpos quiméricos y/o humanizados. Los anticuerpos completamente humanos particularmente son convenientes para tratamiento terapéutico de pacientes humanos. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la cual las diferentes porciones se derivan de diferentes especies animales, tales como las que tienen una región variable derivada de un anticuerpo monoclonal de murinos (mAb) y una región constante de inmunoglobulina humana (Cabilly y otros, Patente de E.U.A. No. 4,816,567; y Boss y otros, Patente de E.U.A. No. 4,816,397, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad) . Además, los anticuerpo son humanos podrían ser anticuerpos policlonales o anticuerpos monoclonales. Cualquiera de los anticuerpos usados con las microesferas de la invención puede conjugarse con una porción terapéutica o con una sustancia detectable. Los ejemplos no limitantes de sustancias detectables que se pueden conjugar con los anticuerpos de la invención son una enzima, un grupo prostético, un material fluorescente, un material luminiscente, un material bioluminiscente, y un material radioactivo. El término "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se usa en la presente, se refiere a una población de moléculas de anticuerpos que contienen solo una especie de un sitio de unión de antígeno capaz de inmunoreaccionar con un epítope particular. Los anticuerpos policlonales se pueden preparar como se describió antes inmunizando a un sujeto adecuado con un polipéptido de la invención como un inmunógeno. Las composiciones de anticuerpos policlonales preferidas son las que se han seleccionado para anticuerpos dirigidos contra un polipépido o polipéptidosde, por ejemplo, un receptor en la superficie de una célula de cáncer de un tumor que será tratado por las composiciones de la presente invención. Factores Antimitóticos: Los factores antimicóticos incluyen, sin limitación, estramustina y su derivado fosforilado, fosfato de estramustina, doxorubicina, anfetinila, combrestatina A4, y colchicina. Vacunas : Las vacunas incluyen, por ejemplo, sin limitación vacuna contra neumococos, vacuna de poliomielitis, vacuna contra el ántrax, vacuna contra tuberculosis (BCG) , vacuna contra hepatitis A, vacuna contra el cólera, vacunas de meningococos A, C, Y, vacuna contra W135, vacuna contra plaga, vacuna contra encefalitis Japonesa, vacuna contra rabia (diploide humano) , vacuna contra fiebre amarilla, vacuna contra encefalitis japonesa, vacuna contra tifoidea (Muertas por fenol y calor, vacuna contra hepatitis B, vacuna contra difteria, vacuna contra el tétano, vacuna contra pertusis,, vacuna contra influenza H tipo b, vacuna contra polio, vacuna contra sarampión, vacuna contra paperas, vacuna contra rubéola, vacuna contra varicela, vacuna contra streptococcus pneumoniae Ty (bacteria mutante viva) , vacuna Vi (polisacárido capsular Vi), vacuna contra DT (toxide) , vacuna contra Td (toxoide) , vacuna contra aP (antígeno bacterial/acelular inactivo (DtaP)), vacuna contra Hib (conjugado de polisacárido bacterial) , vacuna contra virus de hepatitis B (antígeno viral/antígeno recombinante derivado de suero inactivo) , vacuna contra influenza, vacuna contra rotavirus, vacuna contra virus sincicial respiratorio (RSV) , vacuna contra astrovirus humano, vacuna contra rotavirus, vacuna contra virus de inflienza _A y B humano, vacuna contra virus de hepatitis A, vacuna contra virus de parainfluenza atenuado vivo tipo 3, vacunas de enterovirus, vacunas de retrovirus, y vacunas de picornavirus. Agentes antialergénicos : Los agentes antialergénicos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, amelexanos. Agentes anticoagulantes: Los agentes anticoagulantes incluyen, por ejemplo, sin limitación, fenprocumon y heparina. Fármacos circulatorios: Los fármacos circulatorios, incluyen, por ejemplo, sin limitación, propanolol. Agentes anti-tuberculares Los agentes anti-tuberculares, incluyen, por ejemplo, sin limitación, ácido para-aminosalicílico, isoniazida, caproomicina sulfatecicloserina, etionamida de clorhidrato de etambutol, pirazinamida, rifampina, y sulfato de estreptomicina. Agentes anti-virales: Los agentes anti-virales, incluyen, por ejemplo, sin limitación, aciclovir, amantadina acidotimidina (AZT o Zidovudina) , ribavirina, y monohidrato de vidarabina (adenina arabinosida, ara-A) . Agentes anti-anginales: Los agentes anti-anginales, incluyen por ejemplo, sin limitación, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, nitroglicerina (trinitrato de glicerina) , y pentaeritritolteiranitrato. Antibióticos: Los antibióticos incluyen, por ejemplo, dapsona, cloramfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxila, cefalexina, cefradina eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, ticarcilina, rifampina y tetraciclina. Agentes y analgésicos anti-inflamatorios: Los agentes y analgésicos anti-inflamatorios, incluyen, por ejemplo, diflunisal, ibuprofen, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, aspirina y salicilatos . Agentes anti-protozoarios: Los agentes anti-protozoarios, incluyen, por ejemplo, sin limitación, cloroquina, metronidazol, - hidroxicloroquina, quinina, antimonato andmeglumina. Agentes anti-reumáticos: Los agentes anti-reumáticos incluyen, por ejemplo, sin limitación penicilamina. Narcóticos : Los narcóticos incluyen, por ejemplo, sin limitación, paregóricos y opiáceos, tales como codeina, heroína, metadona, morfina y opio. Agentes de glicósicos cardíacos: Los agentes de glicósidos cardíacos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, deslanosido, digitoxina, digoxin, digitalina y digitalis. Agentes bloquadores neuromusculares: Los agentes bloqueadores neuromusculares incluyen, • por ejemplo, sin limitación, mesilato de atracurio, trietilyoduro de glamina, bromuro de hexafluorenio, yoduro de metocurina, bromuro de pancuronio, cloruro de succinilcolina (cloruro de suxametonio) , cloruro de tubocurarina y bromuro de vecuronio. Sedantes (hipnóticos): Los sedantes, incluyen, por ejemplo, sin limitación, amobarbital, amobarbital sodio, aprobarbital, butabarbital sodio, hidrato doral, etilclorovinol, etinamato, clorhidrato de flurazepam, gliterimida, clorhidrato de metotrimeprazina, metiprilona, paraldehído de clorhidrato de midazolam, pentobarbital, pentobarbital de sodio, fenobarbital de sodio, secobarbital de sodio, talbutal, temazepam y triazolam. Agentes anestésicos locales: Los agentes anestésicos locales, por ejemplo, sin limitación, clorhidrato de bupivacaina, clorhidrato de cloroprocaina, clorhidrato de etidocaina, clorhidrato de lidocaina, clorhidrato de mepivacaina, clorhidrato de procaina y clorhidrato de tetracaina. Agentes anestésicos generales: Los agentes anestésicos generales incluyen, por ejemplo, sin limitación, droperidol, etomidato, citrato de fentanilo con droperidol, clorhidrato de cetamina, metohexital de sodio y tiopental de sodio. Partículas o iones radioactivos: Las partículas o iones radioactivos, incluyen, por ejemplo, sin limitación, estroncio, renio, itrio, tecnecio, y cobalto. Promotores de adhesión celular: En algunas modalidades, las microesferas pueden comprender un promotor de adhesión celular. Varios tipos de promotores de adhesión celular bien conocidos en la materia se pueden usar en la presente invención. En particular, los promotores de adhesión celular pueden seleccionarse de colágeno, gelatina, glucosaminogicanos, fibronectinas, lectinas, policationes (tales como polilisina, quitosan y similares) , o cualquier otro agente de adhesión de células biológicas naturales o sintéticas. Preferiblemente, el promotor de adhesión celular está presente en la microesfera, u otro sustrato sólido, en una cantidad entre aproximadamente 0.1 a 1 g por ml de microesferas establecidas. Los aspectos directores de la invención permiten además disminuir las dosis que serán aplicadas para terapia, dado que la concentración efectiva en el sitio terapéutico permanece sin diluir en el cuerpo. La cantidad del fármaco o agente de la presente invención que será administrada a un paciente depende, por ejemplo, del fármaco o agente particular que se usa, el método en el cual el fármaco/agente se administra y la edad, sexo, peso y condición física del paciente. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis, que pueden incrementarse por incrementos pequeños, hasta que se logra el efecto deseado bajo las circunstancias. Adicionalmente, alguien experto en la materia puede basarse en los materiales de referencia, tales como Physicina's Desk Reference, publicado por medical Economics Company en Montvele, NJ, para determinar la cantidad apropiada de un fármaco/agente particular, y por lo tanto dichas dosis o una dosis inferior o superior puede administrarse a un paciente usando los métodos de la presente invención. De acuerdo con la presente invención, el profármaco se suministra al paciente (v.gr., en una régimen en el paciente) para los fines, por ejemplo, de tratar una condición (es decir, un estado de enfermedad, disfunción, trastorno, etc.) en el paciente. Los profármacos se pueden usar como antes o pueden incorporarse en otras modalidades, tal como emulsiones. Las enfermedades contempladas para el tratamiento con las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sin limitación, tumores asociados con el hígado, riñon, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, sarcoma de Ewing, carcinoma trofoblástico gestacional, enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de Burkint, linfoma de células grandes difusas, linfoma mixto folicular, linfoma linfoblástico, rabdomiosarcoma, carcinoma testicular, tumor de Wilms, carcinoma anal, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenoa crónica, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeza y cuello, meningioma, neuro fibrosoma, angiofirosoma, carcinoma de pulmón (células pequeñas), mieloma múltiple, linfona que no es de Hodgkin, linfoma folicular, carcinoma de ovarios, tumores cerebrales (astrocitoma) , carcinoma cervical, carcinoma colorectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular grande humano, sarcoma de Kaposi, carcinoma de pulmón (no de células pequeñas) , melanoma, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, sarcoma de tejido blanco, carcinoma de mama, carcinoma colorectal (etapa II), tumores de huesos, sarcoma osteogénico, carcinoma de ovarios, fibroides uterinos, carcinoma testicular, o sus combinaciones . La terapia de embolización y/o suministro de fármacos de la presente invención se puede usar en por lo menos tres formas principales para ayudar a manejar o tratar neoplasmas: 81) tratamiento definitivo de tumores (usualmente benignos); (2) para embolización preoperativa; y (3) para embolización paliativa. En resumen, los tumores benignos algunas veces pueden tratarse exitosamente por terapia de embolización sola. Ejemplos de dichos tumores incluyen tumores sencillos de origen vascular (v.g., hemangiomas), tumores endocrinos tales como adenomas paratiroideos, y tumores de huesos benignos. Para otros tumores, (v.gr., adenocarcinoma renal), embolización preoperativa y/o suministro de fármacos pueden emplearse horas o días antes de la resección quirúrgica con el fin de reducir la pérdida de sangre operativa, acortar la duración de la operación, y reducir el riesgo de diseminación de células malignas viables por manipulación quirúrgica del tumor. Muchos tumores pueden embolizarse exitosamente y/o los fármacos pueden suministrarse preoperativamente, incluyendo por ejemplo, tumores nasofaríngeos, tumores yugulares glomosos, meningiomas, quimiodectomas y neuromas del vago. Deberá ser evidente que una amplia variedad de tumores pueden tratarse, tal como por embolización y/o por suministro de fármaco, usando los métodos y composiciones de la presente invención. En resumen, los tumores normalmente se dividen en dos clases: benignos y malignos. En un tumor benigno, las células retienen sus aspectos diferenciados y no se dividen en una forma completamente incontrolada. Además, el tumor es localizado y no metastásico. En un tumor maligno, las células son indiferenciadas, no responde al crecimiento del cuerpo y señales hormonales y se multiplican en una forma no controlada; el tumor es invasivo y capaz de diseminarse a distintos sitios (sufrir metástasis) .

Dentro de un aspecto de la presente invención, la metástasis (tumores secundarios) del hígado se pueden tratar usando las composiciones y métodos de la presente invención por terapia de embolización y/o suministro de fármaco. En resumen, se puede insertar un catéter vía la arteria femoral o braquial y avanzar en la arteria hepática dirigiéndola a través del sistema arterial bajo guía fluoroscópica . El catéter puede avanzar en el árbol arterial hepático cuanto sea necesario para permitir el bloqueo completo de los vasos sanguíneos que suministran el tumor, mientras moderan cuántas de las ramificaciones arteriales que suministran estructuras normales son posibles. En ciertas modalidades, esta será una ramificación segmental de la arteria hepática, pero podría ser toda la arteria hepática distal al origen de la arteria gastroduodenal, o aún múltiples arterias separadas, necesitará ser bloqueada dependiendo del grado de tumor y su suministro de sangre individual. Una vez que se logra la posición de catéter deseada, la arteria puede embolizarse inyectando . composiciones terapéuticas anti-angiogénicas a través del catéter arterial hasta que cesa el flujo en la arteria que será bloqueada, preferiblemente aún después de observación durante 5 minutos. La oclusión de la arteria pueden confirmarse inyectando contraste radio-opaco a través del catéter y demostrando por película de fluoroscopía o rayos C que el vaso que se lleno previamente con contrasta ya no está de esta manera. Se puede repetir el mismo procesamiento con cada arteria de alimentación que será obstruida. Dentro de otro aspecto de la presente invención, se puede usar terapia de embolización terapéutica activa durante cirugía para remover un tumor o masa vascular u órgano canceroso. Adicionalmente, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de terapia de embolización terapéutica para evitar o disminuir metástasis. Como se observó antes, los tumores tanto benignos como malignos pueden ser blancos de composiciones y métodos de la presente invención. Los ejemplos representativos de tumores hepáticos benignos incluyen adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, e hiperplasia nodular focal. Otros tumores benignos, que son más raros y con frecuencia no tienen manifestaciones clínicas, también pueden tratarse. Estos incluyen adenomas de conductos biliares, cistadenomas de conductos biliares, fibromas, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, e hiperplasia regenerativa nodular. Los tumores hepáticos malignos generalmente se subdividen en dos categorías: primera y secundaria. Los tumores primarios surgen directamente del tejido en el cual se encuentran. Por lo tanto, un tumor de hígado primario se deriva originalmente de las células que forman el tejido del hígado (tal como hepatocitos y células biliares) . Los ejemplos representativos de malignidades hepáticas primarias que pueden tratarse por embolización arterial incluyen carcinoma heptaocelular, colangocarcinoma, angiosarcoma, cistadenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, y hepatoglastoma . Un tumor secundario, o metástasis, en un tumor que se origina en otra parte del cuerpo pero subsiguientemente se ha diseminado a un órgano distante. Las rutas comunes para metástasis tiene crecimiento directo en estructuras adyacentes, se diseminan a través de los sistemas vascular o linfático, y se rastrean a lo largo de tejido plano y espacios corporales (fluido peritoneal, fluido cerebroespinal, etc.). Los tumores hepáticos secundarios son una de las causas más comunes de muerte en los pacientes con cáncer y por mucho son la forma más común de tumo en el hígado. Aunque virtualmente cualquier enfermedad maligna puede provocar metástasis en el hígado, los tumores que se diseminan más probablemente en el hígado incluyen: cáncer del estómago, colon, y páncreas; melanoma, tumores del pulmón, orofaringe, y vejiga: linfoma de Hodgkin o que no es de Hodgkin; tumores de ama, ovario y próstata. Cada uno de los tumores primarios nombrados antes tiene numerosos tipos de tumores diferentes que pueden tratarse por embolización arterial (por ejemplo, sin limitación, se reportan más de 32 tipos diferentes de cáncer de ovarios). Métodos de Adminsitración Las enfermedades o trastornos anteriores se pueden tratar o evitar administrando al mamífero que necesita de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de las microesferas o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Las microesferas pueden administrarse en su estado completamente hinchado o también en un estado parcialmente hinchado. La administración se lleva a caso típicamente por inyección. En ciertas modalidades, las microesferas se administran por un catéter. En u otras modalidades", las microesferas se inyectan mediante una aguja conectada a una jeringa. En algunas modalidades, la administración es en un vaso sanguíneo. En otras modalidades, la administración es directamente al sitio de acción, por ejemplo en una masa tumoral, o en una célula, órgano o tejido que requiere de dicho tratamiento. Las microesferas de acuerdo con la invención pueden administrarse ya cargadas con un fármaco. En otras modalidades, las microesferas se administran en combinación con una solución de fármaco, en donde la solución de fármaco se administra antes, simultánea o después de la administración de las microesferas.

Cuando se administran, las microesferas o la composición farmacéutica son adecuadas para inyección. En modalidades específicas, las microesferas o composiciones que comprenden las microesferas son estériles.

Equipos La invención además se refiere a paquetes y equipos farmacéuticos que comprende uno o más recipientes llenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones de la invención mencionadas antes. Los equipos pueden comprender microesferas, un agente de contraste y solución que comprende uno o más fármacos, en donde uno, dos, tres o más de los componentes pueden estar en uno, dos, tres o más frascos viales. Asociado con dichos recipientes puede haber una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de los productos farmacéuticos o biológicos, reflejando la aprobación por la agencia de la manufactura, uso o venta del producto para la administración al paciente (v.gr., ser humano u otro mamífero) . Los reactivos de cualquiera de los análisis o métodos descritos en la presente también se pueden incluir como componentes de un equipo. En un formato de equipo, las microesferas de la presente invención están presentes en una solución fisiológicamente compatible líquida en un frasco vial. En otro formato de equipo, las microesferas de la presente invención pueden proveerse en forma seca en un frasco vial. El polvo entonces puede -suspenderse en un líquido adecuado antes de la administración o se provee un segundo frasco vial, que contiene la solución inyectable y el contenido de ambos frascos viales se combinan antes de la administración o concurrentemente con la administración. Finalmente, en otro formato de equipo las microesferas de la presente invención están presentes en un frasco vial y un segundo frasco vial contiene una solución farmacéuticamente aceptable que comprende el agente de contraste. Las microesferas en el primer frasco vial pueden precargarse con un fármaco, o la solución de fármaco opcionalmente puede estar presente en un tercer frasco vial. Las microesferas entonces pueden mezclarse junto con la solución de fármaco y/o agente de contraste, por ejemplo, antes de, o concurrentemente con, la administración. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de limitación.

EJEMPLO 1 - PREPARACIÓN DE MICROESFERAS Medio gramo de peróxido de benzoilo como un iniciador de polimerización se agrega a 60g de acetato de vinilo y 40 g de acrilato de metilo. Esto se dispersa en 300 ml de agua conteniendo 3 g de alcohol polivinílico saponificado parcialmente como un estabilizador de dispersión y 10 g de NaCl. La polimerización de suspensión se lleva a cabo a 65°C durante 6 horas. Después de remover el solvente, el polímero se seca durante 24 horas en un secador por congelación. Veinte gramos del polvo seco se suspenden en un fluido de saponificación que contiene 200 g de metanol y 10 g de agua. Luego 40 ml de solución de NaOH 10 N se agregó por goteo manteniendo la reacción a 10°C, y luego la reacción se llevó a cabo a 30°C durante 24 horas. Después de que se completó la reacción de saponificación, el producto de reacción se lavó con metanol, después de lo cual se obtuvieron 15.8 g de producto saponificado seco esférico con un diámetro de partículas de aproximadamente 50 µm a alrededor de 240 µm después de secarse. El producto luego se tamiza y calibra en, v.gr., incrementos de aproximadamente 50 µm, para obtener varios rangos de tamaños, v.gr., aproximadamente 50 µm - 100 µm, aproximadamente 100 µm - 150 µm, aproximadamente 150 µm - 210 µm. Los productos tamizados pueden liofilizarse después.

EJEMPLO 2 - PREPARACIÓN DE MICROESFERAS CON AGENTE DE CONTRASTE NO IÓNICO Cien miligramos de microesferas secas obtenidas como se describió antes en el Ejemplo 1 se agregan a 10 ml de una solución de iodixanol (v.gr., Visipaque™, Nyhcomed, 320 mg de yodo/ml) , y queda aproximadamente 1 ml de sobrenadante. Las microesferas (húmedas) pueden esterilizarse, por ejemplo, por irradiación y luego están listas para usarse. Alternativamente, las microesferas pueden liofilizarse y almacenarse.

EJEMPLO 3 - PREPARACIÓN DE MICROESFERAS CARGADAS CON FÁRMACOS CON UN AGENTE DE CONTRASTE NO IÓNICO A 100 mg de microesferas obtenidas en el Ejemplo 1 se le agregaron 5 ml de una solución de doxorubicina (v.gr., Adriamycin™, 2 mg/ml), y la solución se absorbió completamente. Luego se agregaron 5 ml de una solución de yodixanol (v.gr., Visipaque™, Amersham, 320 mg/ml yodo). Queda aproximadamente 1 ml de un sobrenadante transparente. Las microesferas opcionalmente pueden esterilizarse y usarse para inyección en un paciente.

EJEMPLO 4 - PREPARACIÓN DE MICROESFERAS CARGADAS CON FÁRMACO CON AGENTE DE CONTRASTE Para comparar la capacidad de hinchamiento, compresión y carga de las microesferas que contienen PVA cargadas con fármaco con un medio de contraste de no iónico contra iónico, se puede llevar a acabo el siguiente experimento. Mientras este experimento usa un agente de contraste no iónico, un experimento paralelo también se puede operar usando un agente de contraste no iónico (véase, v.gr., Ejemplo 5) . Cien microgramos de las microesferas obtenidas en el Ejemplo 1 se agregan a 5 ml de solución de doxorubicina (v.gr., Adriamycin™, 2 mg/ml) y la solución se absorbió completamente. Luego se agregaron 5 ml de una solución de ioxaglato (v.gr. Hexabrix®), Mallinckrodt, 320 mg/ml de yodo) . El sobrenadante muestra el color rojo de la solución de doxorubicina, mostrando que la doxorubicina se fugó de las microesferas después de la adición del agente de contraste iónico. Una comparación de los resultados de microesferas cargadas con fármacos en presencia de agente de contraste iónico contra no iónico mostrará que las microesferas que contienen APV comprendiendo un agente de contraste no iónico tienen capacidad de carga incrementada comparado con los que contienen agentes de contraste iónicos. Por ejemplo, en algunos casos, las microesferas más suero humano (v.gr., 5 ml) y agente de contrate iónico (50/50) dan como resultado un régimen de hinchamiento de aproximadamente 3.9, mientras que la misma mezcla con un agente de contraste no iónico da como resultado un régimen de hinchamiento de aproximadamente 4.8 (123%) .

EJEMPLO 5 - LIBERACIÓN DE FÁRMACOS COMPARATIVA Un experimento de liberación típica puede llevarse a cabo de la siguiente manera: Una solución de clorhohidrato de doxorubicina (50 mg en 5 ml de solución salina de Haoruui Pharma Chem, Inc.) se agregaron a 100 mg de microesferas secas preparadas como se describió en el Ejemplo 1. Se usaron microesferas de un rango de tamaño de 50 µm a 100 µm. Después de 25 minutos, se agregaron 5 ml de agente de contraste. Se usaron dos diferentes agentes de contraste en experimentos separados: Hexabrix 320® agente de contraste iónico) y Visipaque 320® (agente de contraste no-iónico) . La suspensión de microesferas luego se transfirió en una membrana de diálisis (Spectrapor®, PM 100,000) sin remoción de sobrenadante y se selló la membrana de diálisis.

La membrana de diálisis se colocó en un cilindro graduado llenado con una solución de solución salina de 450 ml (0.9% en peso de NaCl) y 50 ml de metanol. La barra de agitación se agregó al cilindro y se ajusto a baja la velocidad de agitación. Se tomaron muestras de 150 µl en diferentes intervalos de tiempo y se examinó para la concentración de doxorubicina. La concentración de doxorubicina en las muestras se midió por CLAR (Waters, Interchrom Column Uptisphere, detección de UV a 480 nm) . Los experimentos mostraron que después de 72 horas aproximadamente 80% en peso de doxorubicina originalmente presente se liberó de las microesferas cargadas con el agente de contraste no iónico, mientras se liberaron 3.0% de doxorubicina de las microesferas que contienen el agente de contraste iónico. Las modalidades de la presente invención descritas antes se pretende que sean meramente ilustrativas y los expertos en la materia reconocerán, o podrán asegurar el uso de no más de la experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Todos dichos equivalente se consideran dentro del alcance de la presente invención y se cubren por las siguientes reivindicaciones. Además, como se usa en esta especificación y reivindicaciones, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen formas plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un fármaco" incluye una mezcla de dos o más de dichos fármacos, la referencia a "una microesfera" incluye mezclas de dos o más de dichas microesferas, y similares. Adicionalmente, los comúnmente expertos reconocerán que las secuencias operativas deberán exhibirse en algún orden especifico con el fin de explicar y reclamar, pero la presente invención contempla varios cambios más allá de dicho orden específico. El contenido de todas las referencias descritas en la presente se incorporan aquí por referencia. Otras modalidades están dentro de las siguientes reivindicaciones .

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Una microesfera sustancialmente esférica adecuada para la embolización activa y/o el suministro de fármaco que comprende: un agente de contraste no iónico, por lo menos un fármaco, y un material polimérico biocompatible que comprende alcohol polivinílico, un polímero o copolímero de ácido acrílico, un polímero o copolímero de acrilamida, un polímero o copolímero de acrilamida, o un polímero o copolímero, un polímero o copolímero de acrilamida, o un polímero o copolímero de éster de ácido acrílico, en donde la microesfera se puede hinchar en una solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 2000 µm antes de hincharse. 2.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el agente de contraste no iónico se selecciona del grupo que consiste de rayos X, CT, agentes de contrate paramagnéticos o superparamagnéticos . 3.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el agente de contraste no iónico contiene yodo. 4.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico es superabsorbente. 5.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico comprende además poliacrilatos, poliacetales, poliamidas, policarbonatos, poliésteres, poliimidas, poliolefinas poliuretanos, poliestirenos, polisacáridos y sus mezclas. 6.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico comprende un copolímero de alcohol polivinílico. 1 . - La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico comprende un copolímero de alcohol polivinílico-poliacrilato. 8.- La microesfera de la reivindicación 7, en donde el poliacrilato se selecciona del grupo que consiste de acrilato de sodio, acrilato de potasio, acrilato de amonio y sus mezclas. 9.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico consiste de un copolímero de alcohol polivinílico- poliacrilato. 10.- La microesfera de la reivindicación 9, en donde el poliacrilato se selecciona del grupo que consiste de acrilato de sodio, acrilato de potasio, acrilato de amonio y sus mezclas. 11.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico biocompatible consiste de un alcohol polivinílico y copolímero de acrilato de sodio. 12.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el alcohol polivinílico es no entrelazado. 13.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el alcohol polivinílico es entrelazado. 14.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el material polimérico comprende de aproximadamente 0.5% a alrededor de 20% de entrelazadores. 15.- La microesfera de la reivindicación 7, en donde la relación de porciones de acrilato a porciones de alcohol vinílico es de aproximadamente 2 a 8 a alrededor de 8 a 2. 16.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de un fármaco anti-neoplástico, fármaco anti-angiogénico, fármaco antifúngico, fármaco anti-viral, fármaco anti-inflamatorio, fármaco anti-bacterial, fármaco-anti-histamínico, y sus mezclas . 17.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el fármaco es un fármaco anti-neoplástico. 18.- La microesfera de la reivindicación 17, en donde el fármaco anti-neoplpastico se selecciona del grupo que consiste de actinomicina D, aldesleucina, alentuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, aminoglutehimida, amfotercina B, amsacrina, anastrazol, ansamitosina, arábinosil adenina, trióxido arsénico, asparaginaso, asparaginaso Erwinia, BCG Vivo, benzamida, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, 3-bromopiruvato, busulfano, calusterona, capecitabina, carboplatino, carzelesina, carmusti?a, celecoxib, clorambucilo, cisplatina, cladribina, ciciofosfamida, citarabina, citosina arabinosida, dacarbazina, dactinomicin, darbepoetin alfa, daunorubicina, daunomicina, denileucina diftitox dexrazoxano, dexametosona, docetaxel, doxorubicin, dromostanolona, epirubicin, epoetin alfa, estramustina, estramustina, etoposida, VP-16, exemestano, filgrastim, floxuridina, fluradabino, fluorouracilo (5-FU), flutamida, fulvestrante, demcitabina, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelin, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferon (v.gr., interferon a-2a, interferon a-2b) , irniotecano, letrozola, leucovorina, leuprolida, lomustina, meclortamina, megestrol, melfalan (v.gr., PAM, L-PAM o mostaza de fenilalanina) , mercaptopurina, mercaptopolilisina, mesna, mesilato, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nolvadex, oprelvekina, oxaliplatina, paclitaxel, sodio de pamidronato, pegademaso, pegaspargaso, pelfigrastim, pentostatina, pipobromano, plicamicina, sodio de porfímero, procarbazina, quinacrina, raltitrexed, rasburicaso, ribosida, rituximab, sargramostim, piroplatina, estreptozocina, tamoxifeno, tegafur-uracilo, temozolomida, teniposida, testolactona, tioguanina, tiotepa, activador de tejido plasminógeno, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zoledronato, sales de las mismas, o mezclas de las mismas. 19.- La microesfera de la reivindicación 17, en donde el fármaco neoplástico es un compuesto de platino, un esteroide o una mezcla de los mismos. 20.- La microesfera de la reivindicación 19, en donde el compuesto de platina es espiroplatina, cisplatina, o carboplatina. 21.- La microesfera de la reivindicación 18, en donde el melfalano es PAM, L-PAM o mostaza de fenilalanina. 22.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el fármaco es cisplatina, mitomicina, paclitaxel, tamoxifen, doxorubicina, tamoxifen, o sus mezclas. 23.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el agente de contraste es metrizamida, iodixanol, iohexol, ioversol, iopromida, iobitridol, iomeprol, iopentol, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, o sus mezclas. 24.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 40 µm a alrededor de 1000 µm antes del hinchamiento. 25.- La microesfera de la reivindicación 24, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 40 µm a alrededor de 400 µm antes del hinchamiento. 26.- La microesfera de la reivindicación 25, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 50 µm a alrededor de 300 µm antes del hinchamiento. 27.- La microesfera de la reivindicación 26, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 50 µm a alrededor de 200 µm antes del hinchamiento. 28.- La microesfera de la reivindicación 27, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 70 µm a alrededor de 120 µm antes del hinchamiento. 29.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 400 µm antes del hinchamiento. 30.- La microesfera de la reivindicación 29, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 120 µm antes del hinchamiento. 31.- La microesfera de la reivindicación 30, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 120 µm antes del hinchamiento. 32.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 50 µm antes del hinchamiento. 33.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 50 µm a alrededor de 100 µm antes del hinchamiento. 34.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 53 µm a alrededor de 106 µm antes del hinchamiento. 35.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 100 µm a alrededor de 106 µm antes del hinchamiento. 36.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 106 µm a alrededor de 150 µm antes del hinchamiento. 37.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 150 µm a alrededor de 212 µm antes del hinchamiento. 38.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 150 µm a alrededor de 212 µm antes del hinchamiento. 39.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 200 µm a alrededor de 250 µm antes del hinchamiento. 40.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 212 µm a alrededor de 250 µm antes del hinchamiento. 41.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 250 µm a alrededor de 300 µm antes del hinchamiento. 42.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 300 µm a alrededor de 350 µm antes del hinchamiento. 43.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 350 µm a alrededor de 400 µm antes del hinchamiento. 44.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 400 µm a alrededor de 500 µm antes del hinchamiento. 45.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 450 µm a alrededor de 500 µm antes del hinchamiento. 46.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 2000 µm antes del hinchamiento. 47.- La microesfera de la reivindicación 46, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1500 µm antes del hinchamiento. 48.- La microesfera de la reivindicación 47, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 1000 µm antes del hinchamiento. 49.- La microesfera de la reivindicación 48, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 250 µm antes del hinchamiento. 50.- La microesfera de la reivindicación 49, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 250 µm antes del hinchamiento. 51.- La microesfera de la reivindicación 50, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 10 µm a alrededor de 500 µm antes del hinchamiento. 52.- La microesfera de la reivindicación 46, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 750 µm a alrededor de 880 µm antes del hinchamiento. • 53.- La microesfera de la reivindicación 46, en donde el diámetro de la microesfera es de aproximadamente 1050 µm a alrededor de 1230 µm antes del hinchamiento. 54.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde la microesfera se hincha antes de la inyección en un paciente. 55.- La microesfera de la reivindicación 53, en donde la microesfera se hincha más después de la inyección en un paciente. 56.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde la microesfera se hincha después de la inyección en un paciente. 57.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde la microesfera se hincha hasta aproximadamente 15 veces su tamaño original. 58.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde la microesfera comprende de aproximadamente 1% a alrededor de 95% en peso de alcohol polivinílico. 59.- La microesfera de la reivindicación 58, en donde la microesfera comprende alcohol polivinílico en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 1% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 90% en peso, y aproximadamente 95% en peso. 60.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde la microesfera comprende dos o más fármacos. 61.- La microesfera de la reivindicación 60, en donde la microesfera comprende tres o más fármacos. 62.- Una composición inyectable que comprende la microesfera de la reivindicación 1 y un vehículo biocompatible. 63.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición tiene la forma de una suspensión. 64.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición tiene la forma de un hidrogel. 65.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición comprende las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a alrededor de 90% en peso y el vehículo biocompatible en una cantidad de aproximadamente 90% a alrededor de 10% en peso. 66.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición comprende las microesferas en una cantidad de aproximadamente 10% a alrededor de 50% en peso y el vehículo biocompatible en una cantidad de aproximadamente 50% a alrededor de 90% en peso. 67.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición es una suspensión de dichas microesferas en dicho vehículo biocompatible. 68.- La composición de la reivindicación 62, en donde el vehículo biocompatible es una emulsión. 69.- La composición de la reivindicación 62, en donde el vehículo biocompatible es una solución seleccionada del grupo que consiste de soluciones con base acuosa, hidro-orgánicos, orgánicos y no acuosas, y sus mezclas. 70.- La composición de la reivindicación 62, en donde el vehículo biocompatible comprende una sal compuesta de cationes seleccionados del grupo que consiste de sodio, potasio, calcio, magnesio, hierro, zinc, amonio y sus mezclas, en una cantidad de aproximadamente 0.01 M a alrededor de 5M. 71.- La composición de la reivindicación 62, en donde el agente de contraste no iónico comprende yodo. 72.- La composición de la reivindicación 62, en donde el agente de contraste es metrizamida, iodixanol, iohexol, ioversol, iopromida, iobitridol, iomeprol, iopentol, ioxilan, iotrolan, gadodiamida, gadoteridol, o sus mezclas. 73.- La composición de la reivindicación 62, en donde la composición es inyectable a través de una aguja con calibre de aproximadamente 18 o más pequeño. 74.- Una microesfera sustancialmente esférica adecuada para embolización activa o suministro de fármaco que comprende: un agente de contraste no iónico, por lo menos un fármaco, y un material polimérico biocompatible que comprende un copolímero de alcohol polivinílico y acrilato de sodio. en donde la microesfera se puede hinchar en una solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 2000 µm antes de hincharse. 75.- Una composición que comprende: una microesfera sustancialmente esférica adecuada para embolización activa que comprende por lo menos un fármaco y un material polimérico biocompatible que comprende alcohol polivinílico, y un agente de contraste no iónico, en donde la microesfera se puede hinchar en una solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 2000 µm antes del hinchamiento. 76.- Una composición que comprende: una microesfera sustancialmente esférica adecuada para embolización activa que comprende por lo menos un fármaco y un material polimérico biocompatible que comprende alcohol polivinílico y copolímero de acrilato de sodio, y un agente de contraste no iónico, en donde la microesfera se puede hinchar en una solución farmacéuticamente aceptable y tiene un diámetro de aproximadamente 10 µm a alrededor de 2000 µm antes del hinchamiento. 77.- Un método para embolización activa en un mamífero, que comprende administrar la microesfera de cualquiera de las reivindicaciones 1-61 y 74 a un mamífero que necesita el tratamiento del mismo. 78.- Un método para suministro de fármaco en un mamífero, que comprende administrar la microesfera de cualquiera de las reivindicaciones 1-61 y 75-76 a un mamífero que necesita del tratamiento del mismo. 79.- Un método de embolización en un mamífero, que comprende administrar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 62-73 y 75-76 a un mamífero que necesita de tratamiento del mismo. 80.- Un método para suministro de fármaco en un mamífero, que comprende administrar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 62-73 y 75-76 a un mamífero que necesita de tratamiento del mismo. 81.- La microesfera de cualquiera de las reivindicaciones 1-61 y 75-76 en donde la microesfera es de aproximadamente 10% a alrededor de 90% saturado con medio de contraste no iónico y de aproximadamente 90% a alrededor de 10% saturado con por lo menos un fármaco, en donde el porcentaje indica la saturación máxima por ciento de la microesfera. 82.- La composición de cualquiera de las reivindicaciones 62-73 y 75-76 en donde la microesfera es de aproximadamente 10% a alrededor de 90% de medio de contraste no iónico y de aproximadamente 90% a alrededor de 10% saturado con por lo menos un fármaco, en donde el porcentaje indica la saturación máxima porcentual de la microesfera. 83.- La microesfera de la reivindicación 1, en donde el fármaco es un fármaco de alivio de dolor. 84.- La microesfera de la reivindicación 83, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, hurbiprofeno, vioxx, celibrex, bexxstan, narbumetona, asperina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, hurbiprofeno, paracetamol, xilocaina, sales y sus combinaciones. 85.- La microesfera de la reivindicación 74, en donde el fármaco es un fármaco de alivio de dolor. 86.- La microesfera de la reivindicación 85, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, feniltoloxamina, clorfeniramina, hurbiprofeno, vioxx, celibrex, bexxstan, narbumetona, asperina, codeina, fosfato de codeina, acetaminofeno, hurbiprofeno, paracetamol, xilocaina.