ES2552718T3 - Composición farmacéutica de una antraciclina - Google Patents

Composición farmacéutica de una antraciclina Download PDF

Info

Publication number
ES2552718T3
ES2552718T3 ES08749895.2T ES08749895T ES2552718T3 ES 2552718 T3 ES2552718 T3 ES 2552718T3 ES 08749895 T ES08749895 T ES 08749895T ES 2552718 T3 ES2552718 T3 ES 2552718T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microspheres
nemorubicin hydrochloride
drug
nemorubicin
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08749895.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Cristina Geroni
Olga Valota
Alessandro Martini
Paolo Elia Cappella
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences SRL filed Critical Nerviano Medical Sciences SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2552718T3 publication Critical patent/ES2552718T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición que comprende clorhidrato de nemorubicina incorporado en un sistema de micro-esferas sin la adición de ningún adyuvante de liberación, caracterizado porque el clorhidrato de nemorubicina se carga en micro- esferas de hidrogel N-Fil modificadas con sulfonato.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composition farmaceutica de una antraciclina Resumen de la invencion
La presente invencion pertenece al campo de la terapia de enfermedades neoplasicas. En particular, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene clorhidrato de nemorubicina ligado a micro- esferas y su uso en el tratamiento locorregional de lesiones tumorales en pacientes.
Antecedentes de la invencion
El clorhidrato de nemorubicina, cuyos nombres quimicos son clorhidrato de (8S-cis,2”S)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11- trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-metoxi-10{[2,3,6-trideoxi-3-(2-metoxi-4-morfolinil)-a-L-lixo-hexopiranosil1oxi}-5,12- naftacenediona y clorhidrato de 3'desamino-3'[2(S)metoxi-4-morfolinil]doxorubicina(referida a continuation unicamente como clorhidrato de nemorubicina) de formula
imagen1
es un derivado de doxorubicina obtenido con la sustitucion del -NH2 en la position 3' en la parte del glucido con un grupo metoximorfolino. El compuesto se sintetizo en el transcurso de un programa de investigation dirigido a la identification de nuevas antraciclinas con modos de actuation novedosos, al menos parcialmente, y que posean un amplio espectro de actividad, incluyendo actividad contra tumores resistentes a multitud de farmacos y toxicidad mas baja que la doxorubicina en lo referente a cardiotoxicidad. La patente US n° 4672057 divulga y reivindica el clorhidrato de nemorubicina, el proceso de preparation, las composiciones farmaceuticas y los usos medicos del mismo.
De acuerdo con el documento WO 00/15203, se puede administrar clorhidrato de nemorubicina via arteria hepatica, por ejemplo, como una infusion de aproximadamente 15 min a aproximadamente 30 min cada 4 semanas, o preferentemente, como bolo de 5-10 min cada 4-8 semanas, a pacientes adultos con, por ejemplo, cancer hepatico metastasico, o bien pacientes con cancer colorrectal que han progresado tras recibir quimioterapia intravenosa o quimioterapia intrahepatica con 5-fluorouracilo o 5-fluorodeoxiuridina (FUDR), o pacientes con carcinoma primario de higado tal y como, por ejemplo, carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma que involucre el higado. De acuerdo con el documento WO 00/15203, el clorhidrato de nemorubicina se puede administrar a un paciente con una dosificacion en un intervalo desde, p.ej. aproximadamente 100 mcg/m2 hasta aproximadamente 1000 mcg/m2, preferentemente desde 100 mcg/m2 hasta aproximadamente 800 mcg/m2, por ejemplo, en una dosificacion de aproximadamente 200 mcg/m2.
El documento WO 04/75904 describe y reivindica el uso del clorhidrato de nemorubicina para la preparacion de un farmaco para el tratamiento de un tumor hepatico humano, que comprende la administration intrahepatica de clorhidrato de nemorubicina via arteria hepatica con una dosificacion que va desde, p.ej. aproximadamente 100 mcg/m2 hasta aproximadamente 800 mcg/m2, preferentemente desde aproximadamente 200 mcg/m2 hasta aproximadamente 600 mcg/m2, por ejemplo en una dosificacion de aproximadamente 200, 400 o 600 mcg/m2 cada 6 semanas.
Se han evaluado dos programas de administracion en el marco de Fase I: en un ensayo se administro clorhidrato de nemorubicina por la arteria intrahepatica (IHA) como una infusion de 30 minutos en salino cada 4 semanas; en otro ensayo, se administro clorhidrato de nemorubicina mediante IHA en forma de infusion de 5 a 10 minutos con aceite yodado cada 6-8 semanas. Como se describe en los documentos WO 04/082579 y WO 00/066093, el clorhidrato de nemorubicina esta indicado como componente terapeutico en combination con radioterapia, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I/II o un derivado de platino. Suarato, A y col., ACS Symposium Series (1995), 574 (Anthracycline Antibiotics), paginas 142-55 y la patente US No. 5,304,687 divulgan intermedios clave y procesos para una smtesis mejorada del clorhidrato de nemorubicina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los documented CN 101011341, CN 1923284, CN1857723, CN1846686 y CN1824319 (Jinan Kangquan Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd.) divulgan inyecciones de liberacion lenta, las cuales comprendenmicro-esferas o microbalones que consisten en principios activos anticancengenos (p.ej. amrubicina, taxano, antibioticos antitumorales) y adyuvantes de liberacion lenta y disolventes.
Actividad antitumoral del clorhidrato de nemorubicina
El clorhidrato de nemorubicina es un intercalador de ADN, diferente de las antraciclinas clasicas en que actua primordialmente a traves de las topoisomerasas I como se demuestra por el predominio de lesiones de ADN producidas siendo rupturas de ADN de cadena simple. El compuesto muestra eficacia en tumores resistentes a diferentes farmacos anticancengenos tales como derivados de platino, agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas I y II, taxanos, antraciclinas y alcaloides de la vinca. Adicionalmente, en contraste con los agentes alquilantes y los derivados de platino, es eficaz en celulas con un incremento de la ruta metabolica de reparacion de la escision de nucleotidos o con deficiencia en la reparacion de bases desreguladas.
Se selecciono el clorhidrato de nemorubicina para evaluacion clmica basandose en su amplio espectro de actividad en modelos experimentales y por su menor cardiotoxicidad en comparacion con la doxorubicina a iguales dosis mielotoxicas en animales.
Cuando se administro via intravenosa (IV) el clorhidrato de nemorubicina como unico agente a pacientes, en el marco de estudios clmicos en Fase I-II, se observo actividad anticancengena en canceres de cabeza y cuello, cervix y colorrectal (en estudios en Fase I). En estudios en Fase I B, se informo de respuestas parciales (PRs) en canceres de pulmon de celulas no pequenas, cancer renal y cancer de origen desconocido. Se informo repetidamente de regresiones en lesiones de Idgado de cancer primario colorrectal y renal. En un estudio de Fase II en sarcomas, se informo de 2 PRs de entre 26 pacientes que podnan tenerse en cuenta. En las investigaciones en Fase II en pacientes con cancer de mama con metastasis en Idgado, se observaron en total 4 respuestas objetivas de entre 7 pacientes tratados. El nivel de actividad antitumoral alcanzado en este estudio fue fuertemente indicativo de la eficacia del clorhidrato de nemorubicina en lesiones de Idgado y respalda la investigacion adicional en cancer primario y secundario de Idgado.
Estudios ctfnicos como agente unico por la ruta de la arteria intrahepatica (IHA)
Los hallazgos de la eficacia presentada en lesiones hepaticas en estudios de Fase I-II por la ruta IV, juntamente con la evidencia de la eficacia antitumoral en el Idgado en modelos preclmicos, proporcionaron la base logica para la investigacion espedfica en carcinoma hepatocelular (HCC). Se escogio el enfoque locorregional para disminuir la toxicidad sistemica observadatras la administracion IV.
Un estudio de Fase I con salino como un vehteulo se realizo por IHA en Europa en pacientes con HCC y con metastasis hepatica de otros tumores solidos primarios. Adicionalmente, un estudio de Fase I/II y un estudio aleatorio de Fase II/III por la ruta IHA, ambos con aceite yodado (Lipiodoln) como vehteulo, se llevaron a cabo en China en pacientes con HCC no extirpable (Pacciarini, mA y col., Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S, 2006:14116).
En conjunto, considerando la experiencia clmica colectiva recogida con el clorhidrato de nemorubicina administrado por la ruta IHA (con o sin aceite yodado) a pacientes con HCC, en Europa y China, 57 pacientes con HCC se tuvieron en cuenta para considerar la eficacia.
Centrandose en lesiones hepaticas perfundidas, habfa en conjunto 11/57 CR/PRs confirmados (p.ej. un RR de 19,3%, 95% c.i. 10,0-31,9%) durante 1 a mas de 54 o meses. Se informo de estabilizaciones de la enfermedad que duraron > 3 meses (duracion media de 4,5 meses, en un intervalo de 3-12,5) en 17/57 pacientes, la mayona de los cuales estaban en estados avanzados de la enfermedad (AJCC Estado III, IIIA y IVA). En cuanto a lo que se refiere a seguridad, el clorhidrato de nemorubicina mostro un perfil de seguridad manejable en terminos de toxicidad hepatica y hematologica, asf como de nausea y vomitos. La buena tolerancia y el nivel de actividad antitumoral conseguido en estos estudios sugiere firmemente el uso de clorhidrato de nemorubicina en una aproximacion locorregional para el tratamiento de lesiones tumorales.
Quimioembolizacion
En el campo de terapias locorregionales la quimioembolizacion es un enfoque mmimamente invasivo para el tratamiento paliativo de tumores no extirpables. Los tumores referidos son canceres primarioso metastasicos, sarcomas o carcinosarcomas encontrados en el cerebro, el sistema nervioso central, rinones, Idgado, vesteula biliar, cabeza y cuello, cavidad oral, tiroides, piel, membranas mucosas, organos glandulares, vasos sangumeos, tejido oseo, nodulos linfaticos, pulmones, esofago, estomago, glandulas lacteas, pancreas, ojos, nasofaringe, matriz, ovarios, endometrio, cervix, glandula prostatica, vejiga, colon y recto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La quimioembolizacion se emplea tambien como terapia adjunta a la reseccion hepatica o como puente al trasplante de Imgado, as^ como anterior a la ablacion por radiofrecuencia (Aoki, T y col., Arch Surg. 2004 Jul; 139(7):766-74; Bruix, J y col. Gastroenterology. 2004 Nov; 127:S179-88). La quimioembolizacion se ha convertido en uno de los procedimientos realizados mas habitualmente en radiologfa intervencionista.
La quimioembolizacion implica tipicamente la inyeccion de agentes quimioterapeuticos, con o sin lipiodol y/o agentes embolicos, en los vasos sangumeos que alimentan el tumor, p. ej. en la rama de la arteria hepatica que alimenta las lesiones tumorales a nivel de Imgado (Geschwind, J.Vasc Interv Radiol. 2002;13(10):99l-4), en la arteria pulmonar izquierda o derecha que alimenta las lesiones tumorales a nivel de pulmon (Vogl TJ. y col. Radiology 2005;234:917-22). Los agentes embolicos mantienen el agente quimioterapeutico en el tumor mediante el bloqueo del flujo en otras areas del cuerpo.
Actualmente, hay una intensa actividad investigadora en el area de la nanotecnologfa y los sistemas de liberacion de farmacos. Los portadores ideales cargados de farmaco debenan entregar el agente de forma precisa, liberando el contenido de una forma controlada y constantey conseguir una alta concentracion de farmaco intratumoral durante un periodo suficiente, sin danar los tejidos normales circundantes. Muchos sistemas de liberacion de farmacos para tratamientos locorregionales de tumores, tales como micro-esferas, han sido probados recientemente (Constantin, M y col., Int J Pharm. 2004 Nov 5;285(1-2):87-96). Las micro-esferas son esencialmente partmulas solidas porosas (50-1200 micrometros de diametro), las cuales pueden localizar su carga de farmaco mediante captura ffsica en vasos sangumeos (quimioembolizacion) y mantener la accion del agente terapeutico mediante liberacion controlada.
Las micro-esferas se pueden fabricar a partir de una amplia variedad de materiales polimericos, tales como alcohol polivimlico (PVA), acido 2-acrilamido-2-metil-1-1-propano-sulfonico (AMPS), poli(lactido-co-glicolido) (PLCG).
En los documentos WO2004/071495 y WO2005/087193, se cargaron micro-esferas con un unico agente quimioterapeutico, como la doxorubicina, y se infundio intra-arterialmente para actuar selectivamente sobre el tumor.
Micro-esferas de hidrogel N-Fil modificadas con sulfonato (alcohol polivimlico), nombre comercial micro-esferas DC Bead™ (Biocompatibles) y asf denominadas de aqrn en adelante, se han descrito como capaces de cargar doxorubicina en un artmulo de Lewis y col. (J. Vasc. Interv. Radiology; 2006; 17-335-442).
Micro-esferas de trisacrilgelatina recubierta de colageno, nombre comercial micro-esferas Embosphere® (BioSphere Medical), y micro-esferas expandibles, nombre comercial HepaSphere™ (BioSphere Medical), asf denominadas de aqrn en adelante, se han descrito como capaces de cargar agentes anticancengenos (Vallee JN y col. J Vasc Interv Radiol 2003;14:621-8; Osuga K y col. JVIR 2002;13:929-34).
Los determinantes cnticos para definir la actividad farmacologica de quimioembolizacion realizada con micro- esferas se representan mediante:
- conservacion de la conformacion nativa de las micro-esferas (en terminos de tamano, forma esferica y plasticidad), para garantizar la oclusion adecuada del lumen del vaso, evitando la embolizacion distal.
- velocidad de carga de los agentes quimioterapeuticos en las micro-esferas, para garantizar la administracion de la dosis terapeutica.
- velocidad de liberacion de los agentes quimioterapeuticos desde las micro-esferas, para garantizar la disponibilidad de los agentes quimioterapeuticos de una manera constante y conseguir una alta concentracion intratumoral delfarmaco durante un periodo suficiente de tiempo, sin danar el tejido normal circundante.
- cineticas de liberacion de los agentes quimioterapeuticos desde las micro-esferas, para garantizar una liberacion completa y prolongada de los agentes quimioterapeuticos.
- uso de una cantidad apropiada de micro-esferas para garantizar la administracion de una dosis precisa de agente quimioterapeutico.
El principio activo incorporado en el sistema influye habitualmente de forma significativa en el rendimiento clmico de las micro-esferas mediante alteracion o modificacion de sus parametros ffsico-qmmicos, tales como, por ejemplo la distribucion del tamano de partmula, afectando, por tanto, a la oclusion esperada del lumen de los vasos, evitando la embolizacion distal (p.ej. si la micro-esfera se contrae por la presencia del farmaco, los riesgos de embolizacion distal se incrementan), la cinetica de liberacion del principio activo desde la formulacion y estabilidad del farmaco.
Sorprendentemente, hemos encontrado una forma de superar estos inconvenientes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Breve descripcion de las figuras
La invencion tambien se ilustra mediante las figuras adjuntas descritas a continuacion.
FIG. 1 muestra los examenes microscopicos de micro-esferas DC Bead™ (tamano 100-300 pm), preparadas en suspension en el Ejemplo 1 con 1 hora de carga (fotograffas A, B y C), tras la elucion el dfa uno (fotograffas D, E y F) y tras la elucion el dfa 7 (fotograffas G, H e I) en una solucion salina de tampon fosfato (PBS).
Las figuras codificadas A, D y G son controles, micro-esferas sin farmaco; las figuras codificadas B, E y H muestran micro-esferas cargadas con clorhidrato de nemorubicina, 1 mg/mL y las figuras codificadas C, F e I muestran micro-esferas cargadas con doxorubicina, 25 mg/mL.
FIG. 2 muestra los examenes microscopicos de la suspension de micro-esferas DC Bead™ preparada en el Ejemplo 2, despues de 1h cargando diferentes cantidades de clorhidrato de nemorubicina (sin farmaco, 0,1, 0,5 y 1 mg/mL).
FIG. 3 muestra el grafico obtenido del analisis HPLC/MS de la cinetica de liberacion de clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina desde micro-esferas DC Bead™ preparadas en el Ejemplo 3, que fueron cargadas respectivamente con 1 mg de clorhidrato de nemorubicina / mL de micro-esferas DC Bead™ o 1 mg de doxorubicina / mL de micro- esferas DC Bead™ en una solucion salina de tampon fosfato (PBS). En el eje Y se indican las cantidades de clorhidrato de nemorubicina (•) y doxorubicina (■) elrndos en mg de farmaco / mL de micro-esferas DC Bead™, en el eje X los tiempos de elucion en horas.
FIG. 4 muestra los examenes microscopicos de la suspension de micro-esferas DC Bead™ 16 dfas despues de la liberaciondel clorhidrato de nemorubicina (N) o doxorubicina (D); CND no controla ningun farmaco.
Descripcion detallada de la invencion
El primer objeto de esta invencion es una composicion que comprende clorhidrato de nemorubicina incorporada en un sistema de micro-esferas sin la adicion de ningun adyuvante de liberacion, caracterizada porque el clorhidrato de nemorubicina se carga en micro-esferas de hidrogel N-Fil modificadas con sulfonato.
Se debe advertir que no hay cambios ffsico-qmmicos en las micro-esferas cargadas con clorhidrato de nemorubicina, permitiendo asf una administracion del farmaco mas reproducible y segura que las que se pueden conseguir con otros farmacos oncologicamente activos previstos para este uso. Dichas micro-esferasse pueden preparar como se describe previamente en el citado artfculo de Lewis y col.
Preferentemente, el clorhidrato de nemorubicina se carga en una concentracion en el intervalo de 0,1 a 10 mg de farmaco / mL de micro-esferas. Esta carga se puede llevar a cabo de manera reproducible en ambos terminos de carga y liberacion del clorhidrato de nemorubicina desde la propia formulacion.
Lo que se ha encontrado de forma sorprendente es que, haciendo analisis de tamanos al microscopio mediante una tecnica de analisis de imagenes, las micro-esferas cargadas con clorhidrato de nemorubicina presentan caractensticas unicas con respecto a lo conocido previamente en la tecnica. De hecho, las micro-esferas no solo mantienen su forma esferica, sino que mantienen su forma original como antes de la carga. No se observa agregacion en las micro-esferassin carga. Estas caractensticas se mantienen durante todo el tiempo estimado de liberacion de la formulacion que puede durar desde unas pocas horas hasta 15 dfas.
Todas las caractensticas anteriores no son solo inesperadas, sino que ofrecen una gran ventaja para la administracion de la formulacion de clorhidrato de nemorubicina en micro-esferasfrente a otros farmacos en terminos de facilidad, reproducibilidad y resultados cuantitativos en lo que respecta al proceso de carga; en terminos de perfiles de liberacion reproducibles y predecibles de las esferas cargadas (p.ej. siendo la superficie de liberacion constante, la cinetica de liberacion de la sustancia activa de la formulacion se puede predecir facilmente); y una administracion y control de la formulacion mas reproducible a lo largo del entorno clmico.
No se necesita recalcular la cantidad y volumen de las micro-esferas para ser administradas a los pacientes durante la administracion del sistema clorhidrato de nemorubicina/micro-esferas, ni tampoco ninguna manipulacion a lo largo de la practica de administracion que es necesaria para otros sistemas farmaco/micro- esferas,contrayendose el material por la presencia del farmaco activoy siendo necesario el uso de calculos empmcos para predecir con antelacion el impacto de la contraccion de la formulacion en la cantidad de micro- esferas y el tamano de las micro-esferasque deben ser administradas para obtener una embolizacion correcta.
Estas caractensticas unicas de la formulacion de clorhidrato de nemorubicina/micro-esferas cargadas son evidentes cuando los datos se comparan con los del artfculo descrito en el artfculo de bibliograffa de Lewis y col. citado anteriormente, donde la carga de doxorubicina (un farmaco de la misma clase qmmica de antraciclinas como es el clorhidrato de nemorubicina) en las micro-esferas DC Bead™ no solo es dependiente de la dosis (p.ej.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El tiempo de carga y la eficacia vanan de acuerdo a la relacion entre farmaco y micro-esferas), sino que tambien induce una contraccion severa de las micro-esferas DC Bead™ e influye en la propia cinetica de velocidad de liberacion del farmaco desde el sistema de entrega tanto in vitro como in vivo.
Adicionalmente, el efecto antitumoral extendido del clorhidrato de nemorubicina durante la administracion mediante las micro-esferas fue sorprendente, siendo el principio activo qmmicamente estable unicamente durante 24 horas a temperatura ambiente y siendo sus productos de degradacion inactivos en lo que se refiere a citotoxicidad y eficacia antitumoral.
Es evidente que la formulacion de clorhidrato de nemorubicina/micro-esferas es qmmicamente mas estable que el principio activo per cuando se administra como terapia locorregional y que el sistema de micro-esferas ejerce un efecto protector en cuanto a la estabilidad qmmica del clorhidrato de nemorubicina, permitiendo por tanto la liberacion de un modo controlado y continuo exclusivamente de la parte activa.
La composicion farmaceutica que contiene clorhidrato de nemorubicina ligado a micro-esferas permite una velocidad de liberacion del clorhidrato de nemorubicina desde las micro-esferas que permite garantizar la disponibilidad del clorhidrato de nemorubicina de forma continua y lograr una concentracion de farmaco capaz de matar celulas tumorales.
Adicionalmente, la cinetica de liberacion de clorhidrato de nemorubicina desde las micro-esferas garantiza una velocidad de liberacion elevada y prolongada de clorhidrato de nemorubicina.
La carga de clorhidrato de nemorubicina, en todas las concentraciones clmicamente utiles, tuvo como resultado el mantenimiento sin cambios del tamano promedio de las micro-esferas. Esto permite una embolizacion precisa de los vasos tumorales. Contrariamente, las micro-esferas comerciales cargadas con doxorubicina presentan una disminucion en su tamano promedio; esto puede influir en la precision de la liberacion del farmaco en la region objetivo, pudiendo reducir la eficacia contra el tumore incrementar el riesgo de complicaciones.
En articular, la composicion conteniendo clorhidrato de nemorubicina ligado a micro-esferas preserva la conformacion nativa de las micro-esferas (en terminos de tamano, forma esferica y plasticidad) y garantiza la oclusion apropiada del lumen del vaso, evitando la embolizacion distal.
En resumen, las micro-esferas pueden cargarse con facilidad con clorhidrato de nemorubicina en dosificaciones de uso clmico. Los datos de elucion y carga de clorhidrato de nemorubicina/micro-esferas apoyan la consideracion del clorhidrato de nemorubicina como farmaco adecuado para la quimioembolizacion mediante micro-esferas.
La carga de una cantidad de clorhidrato de nemorubicina clmicamente eficaz en las micro-esferas ha sido comprobada en el intervalo entre 0,1 y 10 mg de farmaco / mL de micro-esferas y ocurre de una forma tan reproducible que el mismo procedimiento y estandar de tiempo de carga se puede aplicar independientemente de la concentracion del farmaco en el vehmulo de carga. Esta caractenstica ofrece tambien una ventaja unica en terminos de capacidad de distribucion del sistema, garantizando no solo una titulacion precisa, exacta y reproducible del farmaco en el ambito clmico, sino incluso una embolizacion mas precisa y reproducible.
Las micro-esferas cargadas con clorhirato de nemorubicina son un tratamiento de quimioembolizacion mas seguro en comparacion con los conocidos actualmente. Otras micro-esferas comerciales cargadas por ejemplo con doxorubicina permanecen cargadas con altos niveles de farmaco durante varios dfas y, debido a la contraccion severa de las micro-esferas cargadas con doxorubicina, la doxorubicina puede ser liberada muy lejos del area del tumor incrementando los efectos adversos.
La presente invencion proporciona tambien una composicion tal y como se describe anteriormente para utilizar en el tratamiento de pacientes que sufren un tipo de cancer compatible con el tratamiento locorregional, preferentemente un tumor primario confinado en el tngado, tal y como p. ej. Un carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma o metastasis hepatica.
La composicion que se administra al paciente necesitado de emboloterapia que padece un tumor, por ejemplo un carcinoma hepatocelular, es una suspension acuosa de partmulas hinchadas que contienenel farmaco. Frecuentemente es deseable que la suspension se mezcle antes de su administracion con un agente de contraste de imagen, tal como un agente radio-opaco convencional, como el que se usa para composiciones embolicas de tipo gel.
Se administra el clorhidrato de nemorubicina en una dosificacion en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 10 mg/m2. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado es de 0,1 a 5 mg/m2.
La composicion farmaceutica que contiene el clorhidrato de nemorubicina ligado a las micro-esferas permite una carga rapida (aproximadamente 1-2 horas de incubacion) y una velocidad de carga de clorhidrato de nemorubicina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en las micro-esferas (>99%) capaz de garantizar una facil administracion de dosis terapeuticas de clorhidrato de nemorubicina a los pacientes.
En una realizacion mas espedfica de la presente invencion, la dosis apropiada de clorhidrato de nemorubicina, preferentementedisuelta previamente en una solucion adecuada, se mezcla con una cantidad adecuada de micro- esferas.
La seleccion del tamano de las micro-esferas se base en el tamano del vaso vascular objetivo. La siguiente tabla ilustra el intervalo de tamanos disponibles de las micro-esferas:
Tamano de las micro-esferas
50 - 100 pm_____________
100 - 300 pm_____________
300 - 500 pm_____________
500 - 700 pm_____________
700 - 900 pm_____________
900 - 1200 pm____________
La solucion reconstituida de clorhidrato de nemorubicina se debe anadir a las micro-esferas y agitar suavemente para facilitar la mezcla.
La carga requiere un mmimo de 20 minutos para los tamanos de micro-esferas mas pequenos y hasta 3 horas para los tamanos mas grandes de micro-esferas.
El cateter para su administradon debe ser introducido en el vaso objetivo de acuerdo con el estandar de tecnicas de intervencion radiologica para quimioembolizacion. La embolizacion se debe monitorizar bajo visualizacion fluoroscopica mediante la adicion de la cantidad deseada de medio de contraste (como un agente convencional radio-opaco tal y como se utiliza para composiciones embolicas de tipo gel) al fluido en suspension, por ejemplo en cantidades en el intervalo de 1:5 a 2:1, preferentemente en el intervalo de 1:2 a 1:1 en volumen.
El clorhidrato de nemorubicina/micro-esferas se debe inyectar lentamente en el cateter de administradon bajo visualizacion fluoroscopica mientras se observa la velocidad del flujo del contraste.
Tras completar el tratamiento, se debe retirar el cateter mientras se mantiene una succion suave para no desplazar las micro-esferas que aun permanecen en el lumen del cateter.
La composicion embolica tal y como se administra al paciente necesitado de terapia de embolizacion, se puede administrar como una sola dosis. La embolizacion se monitoriza mediante el seguimiento del agente de contraste utilizando tecnicas convencionales. Se podna considerar conveniente para posteriores dosificaciones de una composicion embolica util en la invencion, la administracion en un intervalo de tiempo tras la dosis previa, por ejemplo para embolizar nuevos vasos sangumeos formados que suministran el tumor p.ej. despues de 4 a 10 semanas desde el tratamiento previo para una composicion que contiene clorhidrato de nemorubicina.
La presente invencion se ilustra en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Evaluacion del tamano y la forma esferica de micro-esferas DC BeadD en la composicion farmaceutica que contiene clorhidrato de nemorubicina
Apariencia y tamano de las micro-esferas DC Beadn
Se diluyo clorhidrato de nemorubicina a una concentracion en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg de farmaco / mL DC BeadDque representan dosis aplicables clfnicamente. En los siguientes ejemplos se utilizaron micro-esferas de 100 - 300 pm de diametro (DC BeadD). Se obtuvieron resultados similares cuando se utilizaron micro-esferas DC BeadD de 300 - 500 pm de diametro.
El tamano y forma esferica de las micro-esferas se analizo despues de cargar con clorhidrato de nemorubicina y en la liberacion del farmaco durante 16 dfas. Como comparacion se cargaron micro-esferas DC BeadD con doxorubicina en una dosificacion utilizada clmicamente de 25 mg de farmaco / mL DC BeadD.
Carga del farmaco: se condicionaron micro-esferas DC BeadD en agua durante 10 min. Se descarto entonces el agua y se anadio clorhidrato de nemorubicina o doxorubicina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Liberacion del farmaco: se incubaron micro-esferas DC BeadD con o sin farmaco en tampon fosfato salino (PBS) o plasma humano de donantes sanos durante 16 dfas. Se midio a diferentes tiempos el tamano y la forma esferica de las micro-esferas DC BeadD.
Apariencia y tamano de las micro-esferas DC Bead □-clorhidrato de nemorubicina durante la carga de el farmaco y su elucion se determino mediante un microscopio Leica DM IRB (Leica) equipado con una camara Evolution Mp Color CCD (Media Cybernatics). Se utilizaron micro-esferas (PMMA 90-125pm, Bangs Laboratories, Fisher, IN) de 108 pm como referencia para la calibracion del tamano. Se analizaron al menos cuatro imagenes de campo para muestras para apoyar el analisis estadfstico.
Resultados
Tal y como se informa en la Tabla 1 y FIG 1, sorprendentemente lo que se encontro fue que haciendo el analisis de tamanos al microscopio mediante una tecnica de analisis de imagen las micro-esferas DC BeadD presentaban caractensticas unicas con respecto a lo que se conoce en la tecnica. De hecho, no solo mantienen su forma esferica, sino que incluso mantienen su tamano original como sin carga tanto antes como despues de liberar el farmaco. No se observo agregacion para las micro-esferas DC BeadDsin carga. Estas caractensticas se mantuvieron durante todo el periodo de observacion de 16 dfas.
Tabla 1: tamano de micro-esferas DC Bead™ despues de la carga del farmaco y a diferentes tiempos de elucion en PBS (evaluacion del diametro mediante analisis de imagen al microscopio).
Tiempo (h) Micro-esferas de control + PBS Micro-esferas + Clorhidrato de nemorubicina 1 mg de farmaco / mL DC Bead™ Micro-esferas + Doxorubicina 25 mg de farmaco / mL DC Bead™
Media (□ Pm)
CV % Media (□ Pm) CV % Media (□ Pm) CV %
Carga
1 254 19 299 14 85 31
Elucion
1 266 19 258 25 94 32
24
286 24 291 22 98 28
48
271 18 251 16 107 33
72
260 14 230 24 122 27
96
250 13 221 19 125 34
Como se muestra en la Tabla 1 y FIG 1, la carga de clorhidrato de nemorubicina proporciona tamanos y aspectos como el diametro de las micro-esferassin carga (intervalo de tamanos 250-286 pm para el control y 230-291 pm para nemorubicina). En cambio, la doxorubicina mostro una reduccion de tamano (intervalo de tamanos de 85-125 pm para la doxorubicina) y una gran heterogeneidad (aumento de CV%, coeficiente de variacion %).
Como se muestra en la FIG. 1, los resultados anteriores apoyan la administracion de la formulacion de clorhidrato de nemorubicina en micro-esferasDC Bead □□como ventajosa respecto a otros farmacos en terminos de facilidad y mayor reproducibilidad de administracion y control de la formulacion a lo largo del ensayo clmico.
Ejemplo 2. Carga de micro-esferasDC Bead □□con clorhidrato de nemorubicina
Se cargaron micro-esferasDC Bead □□con el principio activo mediante un protocolo estandar que se aplica tambien en el ambito clmico. Se retiro la disolucion de embalaje de las micro-esferas. A continuacion, se acondicionaron las micro-esferasDC Bead^una vez con agua y se anadio el volumen requerido de solucion de clorhidrato de nemorubicina a las micro-esferasDC Bead^. La dosis de clorhidrato de nemorubicina utilizada para el estudio experimental fue de 0,5 y 2 mg de farmaco / mL micro-esferasDC Bead^. Los volumenes de carga anadidos estaban de acuerdo con lo conocido previamente en la tecnica y con lo especificado en la grna descriptiva de las micro-esferasDC Bead^.
La mezcla se agito suavemente en un mezclador de rodillos y se mantuvo a 37°C durante diferentes periodos de tiempo, hasta 2 horas. Al final del tiempo de carga, se lavaron las micro-esferasDC Bead^con agua y se recogieron todas las fracciones para cuantificar el clorhidrato de nemorubicina. La carga de clorhidrato de nemorubicina se calculo por medicion de la concentracion de farmaco remanente en la solucion a lo largo del tiempo.
Las mediciones de clorhidrato de nemorubicina en el medio de elucion se llevaron a cabo con analisis HPLC- MS/UV ejecutado con un equipo Finnigan MAT/LCQ Deca XP trampa de iones MS equipado con una fuente de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
iones ESI, directamente conectado a un sistema HPLC Surveyor (Thermo Electron Corporation). Las separaciones HPLC-MS/UV se llevaron a cabo en Phenomenex Gemini Phenyl, 3 pm, 50D4,6 mm con tampon acetato:acetonitrilo 1:9. La deteccion UV se realizo a 480 nm y para el analisis ESI-MS se aplico un capilar calentado a 275°C y un voltaje de spray a 4 kV.
Las mediciones se llevaron a cabo con analisis HPLC-MS/UV frente a una curva estandar de clorhidrato de nemorubicina. La eficacia de carga se calculo sustancialmente tal y como se describe a continuacion:
Eficacia de carga (%) = 100 □ (Cantidad inicial de farmaco - farmaco residual encontrado) / Cantidad inicial de farmaco.
Resultados
La eficacia de carga de clorhidrato de nemorubicina en micro-esferasDC BeadDDfue superior al 99% hasta 2 mg de farmaco / mL micro-esferasDC BeadDDen una solucion no ionica (agua). El analisis de micro-esferasDC BeadDDal microscopio mostro que la cinetica de carga es muy rapida, dependiente de la dosis, y se completa siempre por encima del 99% (ver Tabla 2 y FIG 2).
Tabla 2. Eficiencia de carga de micro-esferasDC BeadDD(tamano 100-300 pm) expuestas a diferentes concentraciones de nemorubicina
Tiempo de incubacion
1 h 2 h 1 h
Farmaco en el medio de incubacion (agua)
Clorhidrato de nemorubicina 1 mg de farmaco / mL micro- esferas Clorhidrato de nemorubicina 1 mg de farmaco / mL micro- esferas Clorhidrato de nemorubicina 2 mg de farmaco / mL micro- esferas
% Carga de farmaco
99,8 99,6 99,8
Ejemplo 3. Liberacion de clorhidrato de nemorubicina desde micro-esferasDC BeadDD
La liberacion de clorhidrato de nemorubicina desde micro-esferasDC BeadDDDse evaluo en PBS y en plasma humano. Al final del tiempo de carga y en cada punto de elucion, las micro-esferasDC BeadD cargadas con clorhidrato de nemorubicina se lavaron con agua caliente y finalmente se incubaron en PBS caliente o plasma humano a 37°C.
En el tiempo de elucion deseado se recogio el sobrenadante cuidadosamente con una jeringa, evitando la aspiracion de micro-esferas. Entonces se filtraron las soluciones con filtros filcon de 70 pm de nylon (BD Biosciences) para evitar contaminaciones cruzadas, se recogieron en tubos Eppendorf y se almacenaron finalmente a -20°C para analisis posterior.
Se ensayo la doxorubicina en comparacion.
Las muestras se separaron para:
- evaluacion de la citotoxicidad del clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina frente a celulas tumorales (dosis capaz de inhibir el crecimiento celular un 50%; IC50).
- evaluacion de la cantidad liberada de clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina mediante analisis HPLC-MS/UV (el metodo utilizado se cita en el Ejemplo 2).
Actividad antitumoral in vitro
El efecto citotoxico de fracciones de elucion se investigo en celulas de adenocarcinoma mamario humano (MCF-7, fuente ECACC). Se hizo crecer las celulas en E-MEM/medio Glutamax (Invitrogen), 10% FBS (EuroClone), y 1% de aminoacidos no esenciales (Invitrogen) y se mantuvo a 37 °C a un 5% de CO2. Para las pruebas de citotoxicidad se colocaron en placa con una densidad de 5000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (Corning) y se hicieron crecer durante 24 h previamente al tratamiento. Las celulas se trataron durante 72 h con diluciones incrementales de las fracciones de elucion. Al final del tratamiento las celulas se incubaron en sustrato TS (ATPLiteD). Las placas se leyeron por quimioluminescencia (480/540 nm) en lector de placas Perkin Elmer Envision^. Se calculo el valor IC50 mediante ajuste de curva por LSW Data Analysis^. El valor IC50 del clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina en el medio eluido de micro-esferasDC BeadD se comparo con el estandar de las soluciones recien preparadas de clorhidrato de nemorubicina o doxorubicina.
5
10
15
20
25
Resultados
Como se muestra en la Tabla 3, las fracciones que contiene el farmaco eluido muestran un efecto citotoxico comparable al del clorhidrato de nemorubicina o doxorubicina estandar hasta 96 h. Despues de este periodo de tiempo, las soluciones de clorhidrato de nemorubicina-micro-esferasDC BeadD o doxorubicina-micro-esferasDC BeadD fueron menos citotoxicas.
Tabla 3: dependencia del tiempo de los valores IC50 de clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina eluidos desde micro-esferasDC BeadDDen celulas cancerosas MCF-7.
IC50
Tiempo (h)
1 24 48 72 96 120 144 Estandar
Nemorubicina
0,045 0,035 0,048 0,043 0,066 >5 >5 0,05
Doxorubicina
0,3 0,25 0,18 0,14 0,20 0,45 1,5 0,25
Cinetica de liberacion del clorhidrato de nemorubicina desde micro-esferasDC BeadD en comparacion con doxorubicina.
Tal y como se muestra en la FIG 3, la liberacion de clorhidrato de nemorubicina fue mas rapida que la de doxorubicina. La comparacion de la liberacion en PBS de clorhidrato de nemorubicina y doxorubicina muestra un tiempo de vida media de 1085 h y 1487 h, respectivamente.
Sorprendentemente, en plasma humano el farmaco total liberado desde clorhidrato de nemorubicina-micro- esferasDC BeadD fue muy elevado (>90%). Por contra, la doxorubicina permanecio atrapada en las micro-esferas (farmaco total liberado 2,5%). Estos resultados estan completamente contrastados por el analisis microscopico que muestra que las micro-esferas cargadas con clorhidrato de nemorubicina estaban descargadas despues de 96 h, en cambio las micro-esferas cargadas con doxorubicina mostraron una gran cantidad de farmaco atrapado (FIG 4).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende clorhidrato de nemorubicina incorporado en un sistema de micro-esferas sin la adicion de ningun adyuvante de liberacion, caracterizado porque el clorhidrato de nemorubicina se carga en micro-
    5 esferas de hidrogel N-Fil modificadas con sulfonato.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el clorhidrato de nemorubicina se carga/mezcla en una concentracion en el intervalo de 0,1 a 10 mg de farmaco/mL micro-esferas.
    10 3. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento
    de pacientes aquejados de un cancer apto para tratamiento locorregional.
  3. 4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, donde los pacientes sufren un tumor hepatico que es un tumor primordialmente confinado en el hngado tal y como p.ej. un carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma
    15 o metastasis de hngado.
  4. 5. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, donde se administra el clorhidrato de nemorubicina en una dosis que oscila p.ej. desde aproximadamente 0,1 a 10,0 mg/m2
    20 6. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizada porque el clorhidrato de nemorubicina se
    administra en una dosis en el intervalo de 0,1 a 5 mg/m2.
ES08749895.2T 2007-05-11 2008-04-30 Composición farmacéutica de una antraciclina Active ES2552718T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07107979 2007-05-11
EP07107979 2007-05-11
PCT/EP2008/055299 WO2008138758A1 (en) 2007-05-11 2008-04-30 Pharmaceutical composition of an anthracycline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2552718T3 true ES2552718T3 (es) 2015-12-01

Family

ID=39592899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08749895.2T Active ES2552718T3 (es) 2007-05-11 2008-04-30 Composición farmacéutica de una antraciclina

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8940334B2 (es)
EP (1) EP2152236B1 (es)
JP (1) JP5302300B2 (es)
ES (1) ES2552718T3 (es)
WO (1) WO2008138758A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103877625B (zh) * 2014-03-05 2015-06-03 同济大学 一种栓塞用plga/白芨复合微球及其制备方法
CN106693040A (zh) * 2016-12-12 2017-05-24 江南大学 一种可载药聚乙烯醇洗脱微球的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2172594B (en) 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US5304687A (en) 1989-12-19 1994-04-19 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
GB9820012D0 (en) * 1998-09-14 1998-11-04 Pharmacia & Upjohn Spa Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor
GB9909925D0 (en) 1999-04-29 1999-06-30 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising anthracycline derivatives
ES2308149T3 (es) 2003-02-12 2008-12-01 Biocompatibles Uk Limited Composicion para la quimioemboloterapia de tumores solidos.
WO2004075904A1 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Pharmacia Italia Spa Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin
RU2005132175A (ru) 2003-03-18 2006-01-27 Фармация Италия С.П.А. (It) Комбинированное лечение опухолей, включающее неморубицин и лучевую терапию
WO2005087193A2 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Biocompatibles Uk Limited Chemoembolisation involving an anthracycline compound
ES2568782T3 (es) 2005-05-09 2016-05-04 Biosphere Medical, S.A. Composiciones y métodos de uso de microesferas y agentes de contraste no iónicos
CN1923284A (zh) * 2005-08-30 2007-03-07 孔庆忠 抗癌药物缓释注射剂及其应用
CN1824319A (zh) * 2005-12-20 2006-08-30 济南康泉医药科技有限公司 一种激素类抗癌药物缓释剂
CN1846686A (zh) * 2006-02-10 2006-10-18 济南康泉医药科技有限公司 一种含紫杉烷及其增效剂的缓释注射剂
CN1857723A (zh) * 2006-03-28 2006-11-08 济南康泉医药科技有限公司 一种同载氨柔比星及其增效剂的抗癌药物缓释剂
CN101011341A (zh) 2007-02-12 2007-08-08 济南康泉医药科技有限公司 一种含抗代谢类药物及拓扑酶抑制剂的缓释注射剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP5302300B2 (ja) 2013-10-02
US8940334B2 (en) 2015-01-27
WO2008138758A1 (en) 2008-11-20
JP2010526790A (ja) 2010-08-05
EP2152236A1 (en) 2010-02-17
US20120121716A1 (en) 2012-05-17
EP2152236B1 (en) 2015-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yi et al. A 3D-printed local drug delivery patch for pancreatic cancer growth suppression
RU2497499C2 (ru) Новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты
ES2577955T3 (es) Nanopartículas cargadas con fármaco antitumoral quimioterápico
JP7061595B2 (ja) 薬物送達システム及びゲムシタビンによる膀胱がんの治療方法
ES2523463T3 (es) Composiciones para inhibir la angiogénesis
ES2738983T3 (es) Composición y procedimiento para la administración segura y eficaz de halopiruvato para el tratamiento del cáncer
JP6938462B2 (ja) 治療用化合物の脳への一方向送達のためのインプラント組成物
JP2003513756A (ja) 放射性治療と細胞周期インヒビターとの組合せの組成物
WO2006024491A1 (en) Methods and compositions for the treatment of cell proliferation
Zhou et al. Shape regulated anticancer activities and systematic toxicities of drug nanocrystals in vivo
EA025069B1 (ru) Способ и набор для лечения рака
JP2019513723A (ja) 結晶化された疎水性化合物の組成物ならびにその作製および使用の方法
Qiao et al. E-jet 3D-printed scaffolds as sustained multi-drug delivery vehicles in breast cancer therapy
CN115835886A (zh) Gper蛋白水解靶向嵌合体
ES2552718T3 (es) Composición farmacéutica de una antraciclina
Lyu et al. “Locked” cancer cells are more sensitive to chemotherapy
ES2965179T3 (es) Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax
EP3542827A1 (en) Emulsion composition for chemoembolization and method for producing same
EP4297803A1 (en) Targeting system with improved uptake
ES2338400B1 (es) Conjunto de moleculas antiangiogenicas y su uso.
US20220409560A1 (en) Pharmaceutical Compositions, Formulations And Methods For The Treatment Of Retinoblastoma
US20220118116A1 (en) Adhesive/adsorption switch on nanoparticles to increase tumor uptake and delay tumor clearance
KR20230022816A (ko) 올리고뉴클레오티드를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물
Gong et al. pH-responsive drug-loaded peptides enhance drug accumulation and promote apoptosis in tumor cells
Rajan et al. A COMPREHENSIVE REVIEW OF MICROSPHERES AND ITS USES IN CANCER TREATMENT