RU2646832C1 - Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации - Google Patents
Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646832C1 RU2646832C1 RU2016139194A RU2016139194A RU2646832C1 RU 2646832 C1 RU2646832 C1 RU 2646832C1 RU 2016139194 A RU2016139194 A RU 2016139194A RU 2016139194 A RU2016139194 A RU 2016139194A RU 2646832 C1 RU2646832 C1 RU 2646832C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diacrylate
- microspheres
- embolization
- polymer microspheres
- glycol diacrylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
- C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
- C08F218/04—Vinyl esters
- C08F218/08—Vinyl acetate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, согласно которому проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер. Изобретение обеспечивает получение полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними. 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в изготовлении эмболизирующих материалов для доставки лекарственных препаратов к пораженным злокачественными опухолями органам.
Известен способ получения полимерных микросфер для лечения злокачественных опухолей, заключающийся в плазмохимическом разложении паров пентокарбонила железа Fe(CO)5 на ионы и нейтральные атомы железа, ионы и нейтральные атомы углерода и кислорода под воздействием переменного тока - "тлеющего" разряда в вакууме в присутствии исходных полимерных микросфер. При этом ионы и нейтральные атомы железа формируют на поверхности лекарственного препарата металлический слой, в состав которого могут входить оксиды и карбиды железа. Изменяя геометрию плазмохимической установки, мощность разряда и время экспозиции, изменяют скорость напыления, фазовый и химический состав покрытия в рамках системы FeСО, а также его толщину (патент РФ №2074736, 1997 г., описание к патенту).
Недостатком указанного способа является весьма сложная технология получения препарата, основанная на пиролизе газообразного карбонила металла, являющегося крайне токсичным веществом, в условиях повышенной температуры и специально сформированной среды. Применение плазмохимического метода сопряжено также с высокоактивным воздействием на собственно полимерные микросферы, что может приводить к деформации и деструкции последних с накоплением потенциально токсичных продуктов деструкции, что особенно вероятно при отклонении параметров режимов капсулирования полимерных микросфер тонкопленочным железом от оптимальных.
Также известен способ получения полимерных микросфер для эмболизационной терапии, включающий полимеризацию винилацетата с метилакрилатом в присутствии омыленного поливинилового спирта и хлористого натрия (как стабилизаторов рабочей дисперсии). В качестве инициатора использован бензоилпероксид. После завершения процесса полимеризации полученный продукт подвергают высушиванию и щелочному гидролизу при помощи гидроокиси натрия в водно-метанольной среде. После промывки полученной реакционной массы метанолом полученный продукт подвергают сепарации и обезвоживанию (патент США US 8226926 В2, 2012 г., описание стр. 28, пример 1, строки 15-34). Данный способ принят за ближайший аналог.
Недостатками указанного способа являются:
1. Двойное высушивание реакционной массы (после полимеризации и после спиртово-щелочного омыления) и процедура сепарации в сухом виде приводят к значительным механическим нагрузкам на полимерные частицы, в результате чего часть из них разрушается или деформируется.
2. Промывка омыленных частиц метанолом может привести к частичному замещению солевой функции на сложноэфирную, у которой при нахождении в организме под воздействием различных физиологических сред (крови, мочи, лимфы и др.) есть вероятность подвергнуться гидролизу с образованием метанола, являющегося токсичным веществом, нередко вызывающим аллергическую реакцию. Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в получении полимерных микросфер, не содержащих токсичных компонентов и обладающих высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Указанный технический результат достигается за счет того, что способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации характеризуется тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
Способ реализуется следующим образом.
На стадии полимеризации винилацетата с метилакрилатом в исходную реакционную массу добавляют компонент - диакрилатдиол - из ряда: диакрилат диэтиленгликоль, диакрилат триэтиленгликоль, диакрилат дипропиленгликоль, диакрилат 1,3-бутиленгликоль, диакрилат 1,4-бутандиол, диакрилат 1,6-гександиол. Диакрилатдиол при полимеризации обеспечивает формирование дополнительных связей между полимерными цепями в частице. Это придает механическую прочность частицам, позволяющую подвергать их сепарации, в том числе в водной среде. Высокая прочность частиц предотвращает их разрушение при высоких механических нагрузках в процессе сепарации.
После стадии полимеризации производят очистку продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ с не менее чем пятикратной промывкой дистиллированной водой.
Далее осуществляют сепарацию полученных частиц по размеру в жидкой среде, например в потоке воды. При этом деформирующее воздействие на частицы значительно уменьшается. Сепарацию проводят на металлических или полимерных ситах с размерами ячеек от 20 до 300 мкм.
После сепарации проводят общий перевод сложноэфирной формы частиц в солевую при омылении путем гидролиза щелочью. При этом происходит разрушение дополнительных связей, образованных с помощью диакрилатдиола.
Затем частицы обрабатывают этанолом, вымывая избыточную щелочь и различные продукты гидролиза сложноэфирной формы частиц, в том числе диола, образовавшегося при удалении дополнительных связей. При этом применяется не менее чем пятикратная декантация.
После этого осуществляют сушку полученных микросфер, например, лиофилизацией.
Таким образом, применение дополнительных усиливающих связей, формируемых с помощью добавления диакрилатдиола, позволяет избежать образования дефектных частиц в общей массе микросфер.
За счет отсутствия стадии обработки метанолом в конечном продукте отсутствуют остаточные группы сложного метилового эфира, которые при их возможном гидролизе во время терапии образуют токсичное и потенциально аллергенное соединение - метанол.
Следовательно, добавление диакрилатдиола в исходную реакционную массу при полимеризации, проведение сепарации полученных частиц в жидкой среде и обработка полученных частиц этанолом с применением декантации в совокупности позволяет получить полимерные микросферы, не содержащие токсичных компонентов и обладающие высокой прочностью при манипуляциях с ними.
Изобретение может быть проиллюстрировано, но не исчерпано следующими примерами его конкретного осуществления.
Пример 1
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата этиленгликоля (ДАЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 3 г ДАЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 40 до 60 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 40 до 60 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 2
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата триэтиленгликоля (ДАТЭГ).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 52.5 г МА, 3 г ДАТЭГ и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне, свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на полимерных ситах с размером ячеек от 80 до 120 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАТЭГ, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 80 до 120 мкм.
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Пример 3
1-й этап: полимеризация винилацетата (ВА), метилакрилата (МА), диакрилата 1,4-бутандиола (ДАБД).
В 500 мл воды добавляется 5 г поливинилового спирта (ПВС). Затем в реакционную смесь постепенно добавляется смесь 40 г ВА, 40.5 г МА, 4 г ДАБД и 0.3 г бисазаизобутиронитрила. Далее смесь интенсивно перемешивается при 70°С в течение 4 часов.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне в смеси с низкомолекулярными примесями побочных продуктов реакции полимеризации, продуктов разложения инициатора, остатков стабилизаторов полимерной дисперсии и др.
2-й этап: очистка продукта сополимеризации от непрореагировавших мономеров и вспомогательных веществ.
Реакционная масса, полученная на этапе 1, отстаивается при комнатной температуре (20-25°С). Верхний слой сливается или отсасывается - т.е. проводится декантация.
Далее осуществляется пятикратная промывка микросфер дистиллированной водой для удаления вспомогательных компонентов, остатков мономеров и инициатора.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в широком размерном диапазоне свободных от низкомолекулярных примесей побочных продуктов реакции полимеризации.
3-й этап: сепарация полимерных частиц, полученных на этапе 2, на металлических ситах с размером ячеек от 200 до 250 мкм в протоке дистиллированной воды.
Результат - получение водной дисперсии полимерных частиц, усиленных связями, образованными с помощью ДАБД, со сложноэфирными функциями в размерном диапазоне, который определяется размерами ячеек сит от 200 до 250 мкм
4-й этап: гидролиз полимерных частиц щелочью.
К 50 г сепарированной взвеси микросфер, полученной на этапе 3, добавляется по каплям при перемешивании и охлаждении ледяной баней 350 мл двунормального раствора едкого натра. После окончания реакции водяная баня удаляется и проводится выдерживание реакционной массы в течение трех часов.
Результат - получение водно-щелочной дисперсии полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне в смеси с продуктами гидролиза.
5-й этап: концентрирование дисперсии частиц путем отстаивания и отмывка частиц от избыточной щелочи и продуктов гидролиза этанолом с пятикратной декантацией.
Результат - получение жидкой этанольной дисперсии чистых микросфер.
6-й этап: лиофилизация (сушка).
Результат - получение безводного материала (порошка) чистых полимерных частиц с карбоксилатными функциями в натриевой форме в узкосепарированном размерном диапазоне без примесей побочных продуктов.
Claims (1)
- Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации, характеризующийся тем, что проводят сополимеризацию винилацетата с метилакрилатом с добавлением в реакционную массу диакрилатдиола, выбираемого из диакрилат диэтиленгликоля, диакрилат триэтиленгликоля, диакрилат дипропиленгликоля, диакрилат 1,3-бутиленгликоля, диакрилат 1,4-бутандиола, диакрилат 1,6-гександиола, затем проводят очистку продукта сополимеризации от примесей, далее осуществляют сепарацию полученных полимерных микросфер по размеру в жидкой среде с последующим их гидролизом щелочью, далее проводят обработку полимерных микросфер этанолом с применением декантации с последующей сушкой полимерных микросфер.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2646832C1 true RU2646832C1 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=61568650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016139194A RU2646832C1 (ru) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2646832C1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8226926B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-07-24 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
-
2016
- 2016-10-05 RU RU2016139194A patent/RU2646832C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8226926B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-07-24 | Biosphere Medical, S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Jayakrishnan A. et al. Hydrogel microspheres from crosslinked poly(methyl methacrylate): synthesis and biocompatibility studies / Bulletin of Materials Science, 1989, Vol.12, N.1, pages 17-25. * |
Jayakrishnan A. et al. Hydrogel microspheres from crosslinked poly(methyl methacrylate): synthesis and biocompatibility studies / Bulletin of Materials Science, 1989, Vol.12, N.1, pages 17-25. Md. Shahidul Islam et al. Synthesis of poly(vinyl acetate-methyl methacrylate) copolymer microspheres using suspension polymerization / Journal of Colloid and Interface Science, 2012, Vol.368, pages 400-405. * |
Md. Shahidul Islam et al. Synthesis of poly(vinyl acetate-methyl methacrylate) copolymer microspheres using suspension polymerization / Journal of Colloid and Interface Science, 2012, Vol.368, pages 400-405. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Abou-Zeid et al. | Novel method of preparation of tricarboxylic cellulose nanofiber for efficient removal of heavy metal ions from aqueous solution | |
EP0279892B1 (en) | Polycarboxylic acids with small amount of residual monomer | |
EP3604350A1 (en) | Production method for fluoropolymer, surfactant for polymerization, and use of surfactant | |
Ata et al. | Polymer nano-hybrid material based on graphene oxide/POSS via surface initiated atom transfer radical polymerization (SI-ATRP): Its application in specialty hydrogel system | |
WO2005007707A1 (ja) | 含フッ素重合体の製造方法、含フッ素重合体水性分散液、2−アシルオキシカルボン酸誘導体及び界面活性剤 | |
WO2018121581A1 (zh) | 多糖的臭氧降解方法 | |
WO2007069649A1 (ja) | 相互侵入高分子網目層を有する薄膜および該薄膜の製造方法 | |
RU2646832C1 (ru) | Способ получения полимерных микросфер для эмболизации и химиоэмболизации | |
KR20190008186A (ko) | 염소화된 폴리비닐 클로라이드를 제조하기 위한 폴리비닐 클로라이드 입자의 제조방법 | |
CN106519152A (zh) | 一种聚合物纳米粒子、复合水凝胶及其制备方法 | |
Hedayati et al. | Preparation of well-defined Poly (Vinyl alcohol) by hydrolysis of Poly (Vinyl acetate) synthesized by RAFT suspension polymerization | |
EP3916024A1 (en) | Composition for forming hydrogel, hydrogel, and method for producing composition for forming hydrogel | |
CN107182213B (zh) | 嵌段共聚物及使用其制备石墨烯的方法 | |
Fei et al. | Schizophrenic copolymer from natural biopolymer by facile grafting | |
Omer-Mizrahi et al. | Synthesis and characterization of uniform polyepoxide micrometer sized particles by redox graft polymerization of glycidyl methacylate on oxidized polystyrene and polydivinylbenzene microspheres for enzyme immobilization | |
EP0103420B1 (en) | Adhesive coating material | |
KR100298515B1 (ko) | 카복실그룹을함유한가교중합체의제조방법 | |
Zhang et al. | Efficient and “green” fabrication of pH-responsive poly (methacrylic acid) nano-hydrogels in water | |
Yoshida et al. | Graft copolymerization of methyl methacrylate onto curdlan | |
JP2013528673A (ja) | ガラス転移温度の高い芯を有する樹木状重合体及びその製造方法 | |
CN115109124A (zh) | 一种聚合物、其制备方法和应用 | |
Coupris et al. | Synthesis and characterization of innovative well-defined difluorophosphonylated-(co) polymers by RAFT polymerization | |
Liu et al. | Synthesis and self-assembly of a dual-responsive monocleavable ABCD star quaterpolymer | |
CN109096414B (zh) | 一种单末端含有极性基团的改性聚乙烯及其制备方法 | |
KR102183656B1 (ko) | 에폭시 수지용 충격 보강제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 에폭시 수지 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181006 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211018 |