JP2013540723A - 腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
担体材料の一種または混合物を溶液に入れ、振りと分散させてから、0〜300℃(望ましいは0〜70℃、もっとも望ましいは0〜25℃)の温度で放置し、担体材料が完全に膨潤するまで待ってから、撹拌し分散させ透明の液体にする。殺菌後容器に入れ密封する。これで液体ゲル剤の出来上がり。または乾燥してゲル剤の乾燥剤にしてから、‐70℃〜‐50℃の温度下に置き、保管は0〜25℃が望ましい。もっとも望ましい保管温度は4℃である。
A.医薬品を前述調製済みの水ゲル化剤にいれ、撹拌し分散・溶解させてから、殺菌後容器に入れ密封する。これで医薬品徐放ゲル化剤の出来上がり。0℃〜50℃の温度下に置き、保管は0〜25℃、もっとも望ましいは4℃である。または乾燥してゲル剤の乾燥剤にしてから、‐70℃〜‐50℃の温度下に置き、保管は0〜25℃が望ましい。もっとも望ましい保管温度は4℃である。
前述の(1)で使う分散用溶液は水溶液、生理食塩水溶液またはpH7.4のPBSリン酸緩衝液である。リン酸塩緩衝液である。医薬品担体材料と溶液との比率は0.01%〜50%w/vで、望ましいは0.5〜50%w/vである。
前述(1)で得られたゲル剤の粒サイズは10nm〜150μmで、望ましいは100 nm〜50μmである。
市販のポロキサマ407に、適量の塩化メチレンを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
市販のポロキサマ407に、適量のエチルアルコールを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらエーテルに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
市販のポロキサマ407に、適量の水を入れて、溶解させる。さらに適量のノルマルプロピルアルコールを入れて抽出する。完全に分離するまで待った後、水層を取得し、冷凍乾燥して、完成。
市販のポリエチレンピロリドンPVP K90に、適量のエチルアルコールを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
市販のポリエチレンピロリドンPVP K30に、適量の塩化メチレンを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらエーテルに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、40℃で乾燥させて、完成。
市販のポリエチレンピロリドンPVP K25に、適量の酢酸エチルを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
10gのポロキサマ407を取り、超純水40mlを入れ、4℃で1日放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を常軌の熱殺菌で処理後、無菌状態で密封し、4℃で保存する。
7.4gのポロキサマ407と0.3gのポリエチレンピロリドンPVP K30を取り、超純水30mlを入れ、4℃で3日間放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を冷凍と乾燥した後、4℃で保存する。
0.84gのポロキサマ338を取り、超純水3mlを入れ、4℃で24時間放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を真空乾燥した後、4℃で保存する。
7.4gのポロキサマ407と0.2gのポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸PLA−PEGを取り、それぞれに20mlと10mlの超純水を入れ、25℃で3日間放置し、重合物を完全溶解させる。両者を混合し、渦巻きの形で振り、得たゲル分散体を減圧し水分を蒸発させ、乾燥した後密封し、4℃で保存する。
4.8gのポロキサマ407と0.4gのポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸‐グリコール酸を取り、それぞれに20mlと10mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置し、重合物を完全溶解させる。両者を混合し、渦巻きの形で振り、得たゲル分散体を冷凍乾燥した後密封し、4℃で保存する。
23gのポロキサマ407と2gのポロキサマ188を取り、51mlの超純水を入れ、5℃で2日間放置し、重合物を完全溶解させ、均一に撹拌することで、ポロキサマ407とのポロキサマ188のゲル体系を得られる。0.45μmのフィルターでろ過し、無菌包装し、密封し、4℃で保存する。
実施例8で調製した水ゲル1.76gを無菌試薬瓶にいれ、1.5mgのイオヘキソールと4mlの超純水を入れ、振って分散させることで、現像剤イオヘキソールを含む温度敏感ゲル分散体系を得られる。殺菌、密封した後、4℃で保存する。
実施例8で調製した冷凍乾燥剤1.54gを無菌試薬瓶にいれ、6mlの超純水と1mgのイオヘキソールを入れ、振って分散させ、25℃で2日間放置することで、現像剤イオヘキソールを含む温度敏感ゲル塞栓剤を得られる。殺菌、密封した後、4℃で保存する。
実施例8で調製した冷凍乾燥剤0.457gを無菌試薬瓶にいれ、15mgの再建人体血管内皮抑制素と3mlの超純水を入れ、振って分散させ、4℃で一夜放置することで、再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を得られる。調製した再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に12時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で2時間照射する。この過程を2回繰り返し、密封後4℃で保存。
実施例8で調製した冷凍乾燥剤2.11gを無菌試薬瓶にいれ、25mgの再建人体血管内皮抑制素と5mlの超純水を入れ、振って超音波分散させ、4℃で一夜放置することで、再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を得られる。調製した再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、密封後4℃で保存。37℃の環境では、4分以内で安定したゲル剤を形成することができる。
2.22gmのポロキサマ407、70mgのPVPK−30、10mgの塩酸ファモルビシンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで4時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に9mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置、振り分散させることで、ファモルビシン塞栓剤が得られる。調製したファモルビシン塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、無菌包装し、密封後4℃で保存。膀胱がんの治療に使われる。
2.22gmのポロキサマ407、70mgのPVPK−30、10mgのメタンスルホン酸イマチニブを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで4時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に9mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置、振り分散させることで、メタンスルホン酸イマチニブ塞栓剤が得られる。調製したフメタンスルホン酸イマチニブ塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、無菌包装し、密封後4℃で保存。小細胞肺がんの治療に使われる。
2.5gmのポロキサマ407、50mgのPVPK−30、20mgのオキサリプラチンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで4時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に10mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置、振り分散させることで、オキサリプラチン塞栓剤が得られる。調製したオキサリプラチン塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、無菌包装し、密封後4℃で保存。大腸がんの治療に使われる。
2.3gmのポロキサマ407、20mgのPVPK−30、10mgのシスプラチンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで4時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に10mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置、振り分散させることで、シスプラチン塞栓剤が得られる。調製したシスプラチン塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、無菌包装し、密封後4℃で保存。子宮頚がんの治療に使われる。
2.22gmのポロキサマ407、70mgのPVPK−30、10mgのソラフィニを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで4時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に9mlの超純水を入れ、4℃で3日間放置、振り分散させることで、ソラフィニ塞栓剤が得られる。調製したソラフィニ塞栓剤を‐20℃に温度を低下させ48時間保存。さらに‐70℃に24時間保存。温度を‐20℃まで上昇し、24時間保存。その後、4℃で24時間保存。紫外線で3時間照射する。この過程を2回繰り返し、無菌包装し、密封後4℃で保存。腎臓がんの治療に使われる。
常軌準備下で、ウサギの耳縁に塩酸ケタミン(3.5‐4mg/kg)を静脈注射し麻酔させる。腹を切開し、胃を左側に引っくり返すようにして肝門を露出させる。門静脈内側に沿って肝臓総動脈を分離させ、上下両端で2本のけっさつ線を導入し、遠い方でけっさつし、近い方は上に引っ張った後止血する。動脈を小さな切開し、24G静脈留置カテーテルを挿入し、肝臓固有動脈内に到達させる。DSA造影を行い、肝臓動脈及び分枝が現像したことを確認した後、カテーテル経由で自製の「イオヘキソール」塞栓剤(実施例13)を1.5ml注入。造影で肝臓動脈段以下の微小分枝が完全塞栓後、カテーテルを抜き、腹を縫合し手術を完了させる。手術後24時間と48時間でCT検査を行い、48時間の時点で動物を致死させ、肝臓標本と病理検査を行う。結果は図2、3のCTで示されるとおり、24時間から48時間で、塞栓区肝臓実質内に塞栓剤の分散分布が見られる。特に左葉が明らか(図9)。大体標本では、肝臓左葉縁部に虚血壊死が見られ、病理では肝臓細胞の80%が壊死したことが示された。
手術操作は実施例18と同じ。肝臓動脈に塞栓剤(実施例13)を注入し(2.5ml)、DSA造影では肝臓左葉段以下の小分枝は完全塞栓されたことがわかる。24時間と48時間のCT検査で、肝臓実質内塞栓が沈積したことが見られる。手術後1週間で、肝臓左外葉で玉型壊死が見られる。壊死区縁部に塞栓剤の沈積が残ることが見られる(図4)。
手術操作は実施例18と同じ。肝臓動脈に塞栓剤(実施例14)を注入し(2.5ml)、DSA造影では肝臓左葉段以下の小分枝は完全塞栓されたことがわかる。24時間と48時間のCT検査で、肝臓実質内塞栓が沈積したことが見られる(図5)。
常軌準備下で、ウサギの耳縁に塩酸ケタミン(3.5‐4mg/kg)を静脈注射し麻酔させる。腹を切開し、胃を左側に引っくり返すようにして肝門を露出させる。門静脈内側に沿って肝臓総動脈を分離させ、上下両端で2本のけっさつ線を導入し、遠い方でけっさつし、近い方は上に引っ張った後止血する。動脈を小さな切開し、24G静脈留置カテーテルを挿入し、肝臓固有動脈内に到達させる。DSA造影を行い、肝臓動脈及び分枝が現像したことを確認した後、カテーテル経由で自製の塞栓剤(実施例14)を1.5ml注入。造影で肝臓動脈段以下の微小分枝が完全塞栓後、カテーテルを抜き、腹を縫合し手術を完了させる。手術後24時間と48時間でCT検査を行い、48時間の時点で動物を致死させ、肝臓標本と病理検査を行う。結果はCTで示されるとおり、24時間から48時間で、塞栓区肝臓実質内に塞栓剤の分散分布が見られる。
動物の麻酔と開腹は前と同じ。回復後肝臓の左葉を露出させ、左葉に塞栓剤を2ml直接注射する(実施例14)。手術後24時間と48時間及び1週間後、CT検査を行った結果、48時間後の時点で塞栓剤の肝臓左葉での沈積が見られたが、1週間後の肝臓実質内に塞栓が見られなかった(図8:A、B、C)
実施例27 ウサギ移植性肝臓がんのインターベンション治療
開腹後、サイズが約1cm3のVX−II腫瘍細胞をウサギ肝臓の左葉に直接植え付ける。2週間後CT検査を行い、肝臓内に腫瘍の成長が確認された後(図10A)、再び開腹し肝臓動脈DSA造影(方法は同前)で腫瘍の血液供給動脈を確認してから(図10B)、肝臓動脈内に「血管内皮抑制素―15mg」温度敏感ゲル塞栓剤を2ml注入する(実施例15)。造影で腫瘍血液供給動脈が完全塞栓されたことを確認した後手術を終了させる(図10C)。手術後24時間と48時間及び1週間、2週間と3週間後で、採血して常軌肝機能と腎機能の検査を行い、塞栓後の毒副反応を調べる。CT検査を行い、肝臓腫瘍のサイズと壊死状況を観察する。手術後3週でDSAを検査し、動脈を知っしさせて病理検査を行い、腫瘍血液供給及び壊死状況を調べる(図11:A、B、C)。
1.健康な実験用ウサギを使った肝臓動脈塞栓:「イオヘキソール」温度敏感塞栓剤は常温下で、内径0.75mmのマイクロカテーテルで直接注入することができる。注入後、塞栓剤は選択的に肝臓動脈末梢血管で急速に凝固し、末梢微小動脈塞栓を形成する。
Claims (13)
- 腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤であって、前記医薬品を医薬品用担体からなるゲルに取り込ませることによって形成され、医薬品の血管塞栓ゲル剤における含有量が0.01%〜80%であり、好ましくは0.05〜50%であることを特徴とする、腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 前記医薬品がゲル剤に占める割合は0.01%〜50%であり、好ましくは0.05〜50%であり、前記医薬品担体の血管塞栓ゲル剤における質量パーセントは10%〜65%であり、前記血管塞栓ゲル剤のゲルの粒径範囲は10nm〜150μmであり、好ましくは100nm〜50μmであることを特徴とする、請求項1に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 前記医薬品担体は、ポロキサマ重合体、ポリエチレンピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボマー、ポリメタクリル酸エステル、ポリエチレングリコールで修飾したポリ乳酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリ乳酸−グリコール酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリグリコール酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリカプロラクトン、メチル繊維素、エチル繊維素、ヒドロキシエチル繊維素、メチルヒドロキシエチル繊維素、ヒドロキシメチル繊維素、ヒドロキシプロピルメチル繊維素、ヒドロキシプロピル繊維素、カルボキシメチル繊維素、カルボキシメチル繊維素ナトリウム、アルファ澱粉、アラビアガム、トラガカントガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、コンニャクイモガム、アルギン酸塩、ゼラチン、ヒアルロン酸、寒天、キトサン、脱アセチルキトサンまたはガラクトマンナン、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体の中の一種または多種であり、前記医薬品用担体中の重合物の分子量は、0.1K〜5000Kドルトンであり、好ましくは0.5K〜50Kドルトンであり、好ましくはポロキサマ407を主体とし、前記その他の重合物の一種もしくは多種を加入せず、または加入することによって構成し、もっとも好ましくは、ポロキサマ407を主体とし、その他の重合物の一種または多種との組成物であり、前記ポロキサマ407が担体材料に占める割合は100%〜0.1%であることを特徴とする、請求項1に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 前記医薬品用担体はポロキサマ重合物407とポリエチレンピロリドンとの組成物であり、前記ポロキサマ407が医薬用担体に占める割合は100%〜0.1%であることを特徴とする、請求項3に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 純化後に使用することを特徴とする、請求項4に記載の担体。
- 例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、および水中の一種または多種の混合物である適切な溶剤中に、医薬品用担体を溶かし、次いでエーテルもしくはアルカン、好ましくはジエーチルエーテルもしくはヘキサン中に沈殿させ、またはノルマルプロピルアルコール/水溶剤中に分液させることにより分離させ、分離して得られた重合物を乾燥することにより使用することを特徴とする、請求項5に記載の純化方法。
- 前記医薬品は、メクロレタミン、フェニルブチリック酸メクロレタミン、シクロホスファミド(CTX)、イホスファミド(IFO)、N−メチルニトロソウレア(MNU)、ACNU、BCNU、CCNU、メチルCCNU、2,4,6−トリエチレンイミペネムトリアジン化合物(TEM)、チオテパ、ブスルファン(マリ蘭)、ダカルバジン、ナツレン(メチルベンジルヒドラジン)、ヘキサメチルメラミン、フルオロウラシル(5‐FU)、フランフルオロウラシル(FT−207)、テガジフル(FD−1)、テガフールウラシル(UFT)、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン(5‐DFUR)、メトトレキサート(MTX)、アミノプテンリン(白血寧)、シタラビン(Ara−c)、ヒドロキシウレア(HU)、イノシンジアルデヒド、アデノシンジアルデヒド、グアナゾール、6‐メルカプロプリン(6‐MP)、ドキソルビシン(ADM)、ダウノルビシン(DNR)、ファルモルビシン(EPIまたはE−ADM)、ミトキサントロン(MTT、DHAD)、ピラルビシン(THP)、放線菌素D(ACD)、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン(A5)、マイトマイシンA, マイトマイシンB, マイトマイシンC(MMC)、ミトラマイシン(MTH)、オリボマイシン、ストレプトゾシン(STT)、ビンブラスチン、レウロクリスチン(VCR)、ビンブラスチンアミド(VDS)、NVB、パクリタキセル(PTX)、ドセタキセル、カンプトテシン(CPT)、水酸基カンプトテシン(HCPT)、エトポシド(VP−16)、ハリントニン、インジルビン、シスプラチン(DDP)、カルボプラチン(CBP)、オキサリプラチン(L−OHP)、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、ソラフィニ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、マリマスタット(Marimastat)、AG3340、COL−3、Bay 12−9556、BM S−275291、ネオバスタット(Neovastat)、TNP−470、スクアラミン(Squalamine)、AE−941、エンドスタチン(Endostatin)、SU5416、SU6668、インターフェロンα、抗VEGF抗体、ビタシン(Vitaxin)、EMD I21974、反応停止液、CA I、インターロイキン12、スラミン(Suramin)、またはIM8624から選択され、好ましくは、ファルモルビシン、オキサリプラチン、イマチニブ、ソラフィニ、シスプラチン、ビンブラスチン、エトポシド、ビタシン(Vitaxin)、インターロイキン12、またはエンドスタチン(Endostatin)から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 前記医薬品は、微粒子化タンタルパウダー、酸化タンタル、硫酸バリウム、磁気性粒子またはイオヘキソールから選択され、好ましくはイオヘキソールであることを特徴とする、請求項1に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
- 請求項1に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤の調製方法であって、下記ステップを含むことを特徴とする、製造方法。
(1)ゲル剤の調製
一種または多種の医薬用担体混合物を、溶液中に分散し、振動させ、分散し、0〜300℃好ましくは0〜70℃、もっとも好ましくは0〜25℃の温度下で、担体材料が完全に膨潤するまで放置し、撹拌し分散し、溶解することによって透明な液体が得られ、滅菌し、滅菌容器に入れ、密封し、液体のゲル剤が得られ、または乾燥してゲル乾燥剤を得て、−70℃〜50℃の温度下に置き、好ましくは0〜25℃の温度、もっとも好ましくは4℃の温度下で保存する。
(2)医薬品徐放ゲル剤の調製
A.医薬品を前記調製した液体のゲル剤中にいれ、撹拌し分散し溶解し、滅菌し、滅菌容器に入れ密封し、医薬品徐放ゲル剤が得られ、0℃〜50℃の温度下に置き、好ましくは0〜25℃の温度、もっとも好ましくは4℃の温度下で保存し、または、
B.ステップ(1)で得られたゲル乾燥剤を、水溶液を分散媒体として、0〜300℃、好ましくは0〜70℃、もっとも好ましくは0〜25℃の温度下で、振って均一に分散させ、医薬品を分散後のゲル剤中に入れ、撹拌し分散し溶解し、滅菌し、滅菌容器に入れ密封し、医薬品徐放ゲル化剤が得られ、−70℃〜50℃の温度下に置き、好ましくは0〜25℃の温度、もっとも好ましくは4℃の温度下で保存する。 - 前記ステップ(1)で使う分散用溶液は、水溶液、生理食塩水溶液またはpH7.4のPBSリン酸緩衝液であり、重合体と溶液との比は1:1〜1:50w/wであり、得られたゲルの粒径が10nm〜150μmであり、好ましくは100nm〜50μmであることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記前記ステップ(1)または(2)に記載の滅菌方法は次のいずれか一つであることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
1.0.45μmのフィルタでのろ過。
2.通常の熱圧による殺菌滅菌。
3.低温滅菌:まず、−20℃に冷却し1〜48時間を維持させ、次いで−70℃に冷却し1〜48時間を維持させ、その後−20℃に温度を上げ、1〜48時間を維持させ、その後4℃に温度を上げ、1〜48時間を維持させ、30分〜25時間の紫外線照射を行う。前記プロセスをを2〜5回繰り返して行う。 - 前記ステップ(1)または(2)に記載の乾燥方法は、減圧回転蒸発、減圧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、霧吹き乾燥、流動床造粒乾燥、加熱ベークアウト中の一種または数種であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の血管塞栓ゲル剤は、悪性腫瘍のカテーテル動脈化学治療中の塞栓調製、または子宮筋腫、肺喀血、消化器出血または産後大出血の血管内塞栓剤における、応用。
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