JP2004514778A - ポリアルキレングリコール粘度増強性重合製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2000年11月28日に出願された米国特許仮出願第60/253,477号の優先権を主張する。
【0002】
発明の背景
本出願は概して、医薬品における用途のための重合物質の分野に属し、さらに詳しくは、ポリアルキレングリコール−ヒアルロン酸製剤に関する。
【0003】
個体に最適化された生体適合性物質は、医薬品に広く用いられている。外科手術後に組織を密閉するため、組織をコーティングして癒着を予防するため、組織を組織に付着させるため、軟骨、骨、およびその他組織の再生を刺激するため、ならびに、局所的充填(bulking)または体内部位への移植を介した細胞増殖用の物質を提供するために、これらの物質が用いられうる。また、局所的もしくは全身的に薬物を送達するため、体内の特定の部位に細胞を送達するため、または免疫系による攻撃から細胞を保護するためにも、これらの物質が用いられうる。
【0004】
これらの種類の用途に有用である重要な種類の物質とは、多糖、ヒアルロン酸(HA)、ならびにその塩および誘導体である。HAは、体内で様々な機能に貢献していることが見出されている。非修飾HAの組織付着はそれほど強くない。HAは、三価イオン存在下でゲルを形成することができ、かつ、架橋して様々な粘度のゲルを形成することができる。
【0005】
反応性マクロマー、特にポリエチレングリコール(PEG)および関連するポリアルキレングリコール(PAG)の反応性マクロマーを用いて、ゲルを形成することができる。これらのゲルはまた、いくつかの難点を有する。例えば、PAGがゲルを形成するためには濃度が最小限であることが必要であり、通常は数%であるが、それ以上が好ましい。また、PAGは重合後に膨張する傾向がある。これらは高度に水溶性であることが多い。重合中に溶液が定位置に留まるために十分な高さの粘度をPAG溶液中で達成することは、しばしば困難である。また、PAG溶液は通常比較的小さな孔を有し、組織工学用途において細胞の進入を容易にしない。
【0006】
従って、PAGをその他の高分子と混合し、所望のゲルを形成するために必要な特性を有する溶液を形成させる。多くの水溶性高分子はPAGに不適合であり、水溶液中で分離して二種類またはそれ以上の相を形成する。これらの既知の相分離対のうち最良のものは、PEGとデキストランの混合物およびPEGとその他高分子の混合物である。(水素結合などによる非特異的結合と区別される)特定の基の相互作用非存在下で、または反対の電荷を有する、わずか数種の高分子が相互作用することが知られている。これらにはPEGおよびポリアクリル酸が含まれるが、複合体は、アクリル酸カルボキシルのいくつかがプロトン化されるような低いpH(例えばpH3〜pH4)においてしか形成されないことが報告されている。従って、高分子混合の際に、相互作用が起こらないか相分離が起こるかのいずれかが予想される。
【0007】
HAおよびその他のある種の高分子(本明細書において「PAG相互作用性高分子」(「PIP」)と呼ぶ)は、PAGおよびPAGを基材とする(PAG−based)反応性マクロマーとの相互作用を示すが、互いに混合された場合に、粘度の非常に高い溶液を産生する。この結果は、バラツ(Balazs)らに付与された米国特許第4,629,623号に記載されている。米国特許第4,629,623号により、高分子量のヒアルロン酸塩および水溶性ポリ(エチレンオキシド)が粘弾性組成物を形成し、これは化粧料的製剤内で使用可能であることが開示されている。
【0008】
シュワルツ(Schwartz)らに付与された米国特許第6,017,301号、米国特許第6,034,140号、および米国特許第6,133,325号により、カルボキシメチルセルロース(CMC)などのカルボキシル含有多糖およびポリエチレンオキシド(PEO)などのポリエーテル由来の、生体で再吸収可能な(bioresorbable)生体付着性の抗癒着組成物の形成が開示されている。カルボキシル含有多糖およびポリエーテル間での会合複合体形成により、所望の特性を有する組成物をpH3〜pH5の間で形成できることが、シュワルツ(Schwartz)により開示されている。組成物は、乾燥された後生体に適用されるか、または液体の形状で生体に適用される。
【0009】
従って、本発明の目的は、粘度が増加した高分子混合物を提供することである。
【0010】
本発明の更なる目的は、投与部位において生体付着性で柔軟なゲルを形成する液体を、患者の部位に投与するための方法を提供することである。
【0011】
本発明の更なる目的は、ゲルを形成する粘性溶液の適用によって、生理活性化合物を患者に送達することである。
【0012】
発明の概要
ある組成物は、PAGを基材とするマクロマーと、開始物質の粘度と比較して、得られる混合物の粘度を増加させるような別の物質またはHAとの混合物を形成する。また、その混合物は、前駆体内に存在する混合物と比較して、増加した擬塑性(pseudoplasticity)(ずり流動化(shear thinning))を示しうる。さもなくば、混合物はその構成要素の特性と類似した特性を有し、かつ特に、反応性マクロマーまたはPIPが架橋可能な基を有する場合には、架橋して、共有結合的に架橋したゲルを形成すると考えられる。
【0013】
粘性製剤は組織によく付着し、組織密閉剤としての適用において、ならびに、組織コーティング、癒着防止、細胞固定化、軟骨、骨およびその他組織の再生において、ならびに、体内の部位へのヒアルロン酸の制御送達において使用されうる。
【0014】
組成物を液体の形状で生体に適用してもよく、これはインビボでゲル状になって生体適合性かつ生体付着性の柔軟なゲルを形成する。重合は、混合物を組織に適用する前またはその後のどちらかに起こりうるが、適用後に起こるのが好ましい。HAまたは混合物の粘度を増加させる別の物質の制御送達のために、ゲルを用いてもよい。HAの放出により細胞増殖用の間隙が作製され、ゲルが適用された部位において、軟骨、骨、およびその他組織の再生が可能になる。組成物は細胞を更に含んでもよく、得られたゲル内で細胞を固定化するために用いられてもよい。
【0015】
組成物は患者内で、組織に潤滑性を提供するための安定化された貯蔵所(depot)を形成してもよい。低濃度の架橋HA/PAG混合物をインサイチューで形成することにより、引張力が低く弾性コンプライアンス(伸展しやすさ)が非常に高い物質が提供される。これは、関節の治療および潤滑性が必要なその他の部位の治療を含む、いくつかの医療目的に適した物質であり、かつまた、眼球への適用、特に硝子体液の交換にも有用でありうる。
【0016】
発明の詳細な説明
組成物
組成物には、反応性マクロマーおよびPAG相互作用性高分子(PIP)、すなわち、反応性マクロマーと混合された場合に、前駆体と比較して粘度が増加した溶液をもたらすような高分子が含まれる。反応性マクロマーは典型的には、PAGまたはPAGを基材とするマクロマーである。PIPは典型的には、HAなどのグリコサミノグリカン(GAG)である。
【0017】
患者への適用前または適用後に混合物が重合し、ヒドロゲルを形成する。
【0018】
反応性マクロマー
好ましい態様において、ゲル形成溶液の構成要素の一つは反応性マクロマーである。反応性マクロマーとは、自発的に、または光、熱もしくはその他の活性化条件もしくは試薬の影響下で反応して、共有結合的に架橋した重合構造を形成するマクロマーである。好ましい態様において、これは、ポリアルキレングリコール(PAG)またはPAGを基材とするマクロマーである。
【0019】
PAGは、ホモポリマー、または、少なくとも約50重量%のアルキレングリコールサブユニット、特にエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含むコポリマーであってよい。好適なPAGには、ポリエチレングリコール(PEG)および、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー(ポロキサマー、メロキサポール(meroxapol);例えばPLURONIC(登録商標)界面活性剤)が含まれる。
【0020】
好ましい態様において、PIP/反応性マクロマー混合物が架橋される。好ましくは、反応性マクロマーとは、架橋基(例えば、アクリレート、または、スクシンイミデート、イソシアネートなどのその他の反応基)と骨格高分子との間に生分解性の連結基を有する、共有結合架橋性(covalently−crosslinking)PAGである。PEG骨格および様々な架橋基を有するこの種の高分子、ならびに反応性誘導型(reactively−derivatized)HAおよびその他の物質は、ハッベル(Hubbell)らに付与された米国特許第5,410,016号に記載されている。
【0021】
実施例8を除く全ての実施例において、PAGマクロマーは、化学反応基を含むように誘導されている。これらの基は典型的には、アクリレート基などのエチレン不飽和基である。一般的に、PAGは共有結合的に架橋されているが、一方でPIPは(構造内への封入により部分的または完全に固定化されうるにもかかわらず)PAGゲル構造に架橋されていない。代替的にPIPが架橋してもよく、それによりPAGに固定化される。PIPが架橋可能である場合、架橋可能な基(例えば、アクリレート、または、スクシンイミデートおよびイソシアネートなどのその他の反応基)とPIPの間に生分解性の基が含まれることが好ましい。
【0022】
後述の実施例におけるPAG物質には、以下の二種類の反応性PEGが含まれる:(分子量35kDaの)非誘導体化PEG、およびポロキサマー(すなわち、分子量約12.6kDaのポリエチレングリコール−ポリエチレングリコールコポリマー)であるPLURONIC(登録商標)F−127。反応性物質は、分子量20kDaまたは30kDaのPEG分子を基材とする。活性PEGのいくつかが共に連結して、二量体または三量体の種類を形成することができる。反応性PEGは典型的には分解性末端(degradable end)基を有し、反応性の種類によってキャッピングされる。本実施例において、反応性PEGは典型的にはアクリレート基を含有するが、その他の反応基を含むこともできる。一般的に、有用なPAGは、12kDaなど、100kDa未満の分子量を有する。適用のために非分解性ゲルが必要である場合には、分解可能な連結が介在していない、共有結合反応基を有するPAGにより、必要な効果が提供される。
【0023】
PAG相互作用性高分子
PAGを基材とする構成要素に連結するPIPとして効果的な、いくつかの高分子が見出されている。上述の反応性マクロマーと混合された場合、または反応性マクロマーを含む溶液に擬塑性を付与する場合、PIPは、粘度の増加を示す。PAGと共に作用して、得られる混合物の粘度を増加させる高分子には、以下が含まれる:ヒアルロン酸(HA)などのグリコサミノグリカン(GAG)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、デキストラン、硫酸デキストラン、およびポリビニルピロリドン(PVP)。
【0024】
GAGには、有機小分子を用いた部分的加水分解および/または共有結合的誘導によるGAG由来の高分子が含まれ、典型的には約3kDa未満の分子量が含まれる。HAは、グルクロン酸およびN−アセチルグルコサミンによって構成されるグリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸調製物の中で、粘度の増加は、分子量150kDaのHAにおいては未だ観察可能であるが、500kDa未満のHAに関しては有意に減少される。
【0025】
混合物は0.1%から20%のPIPを含んでもよい。好ましくは、混合物は0.5%から5%のPIPを含む。反応性マクロマー含量は2%から30%の範囲内でありうる。好ましい態様において、混合物は4%から20%のPAGまたはPAGを基材とするマクロマー、および0.2%から5%のPIPを含む。
【0026】
架橋基
好ましい態様において、反応性マクロマーはエチレン不飽和反応基を含む。溶液内での卓越した安定性および典型的なPIPとの反応性の低さのため、この基が好ましい。さらに、反応性マクロマーがエチレン不飽和反応基を含有する場合、光(光重合)または熱などの外部エネルギー供給源を用いてヒドロゲルを形成することができる。外部エネルギー供給源をこのように使用することにより重合反応の卓越した制御が可能になる。
【0027】
その後のインビボ適用のための器具がエクスビボで作製される場合は特に、その他の反応化学もまた用いることができる。アミンまたはアルコールまたはチオールとの反応のための好適な反応基には、イソシアネート基およびイソチオシアネート基が含まれる。特にPIPが多糖である場合は、これらの基の反応は、そのような反応における反応性が高い一次アミンおよびチオールなどの小分子または多重重合(macromeric)基を提供することにより、PIPから離れていることが好ましい。スクシンイミデート、カルボニルイミダゾール、および当技術分野で公知の同様の特性を有するその他の反応基を含む、より反応性の低い脱離基を、そのような反応において使用することができる。反応を水溶液中で行わなければならない場合、これらの反応基は特に好ましい。
【0028】
また、オキシラン含有基および環状イミンはPIPと反応しやすい可能性があるが、これらの基を用いて架橋を行うこともできる。好ましくは反応性マクロマーに付着した環状マレイミドはエチレン不飽和であるが、たとえ遊離基の非存在下であってもチオール基またはアミン基と反応することができる。
【0029】
遊離基反応の際に分子からのゲル形成を支持するために、少なくともいくつかのマクロマーまたは小分子が少なくとも二官能性であることが必要である。ポリウレタン形成と共に、または脱離基を用いるその他の反応においては、圧倒的多数の二官能性分子、および少なくともいくつかの三官能性またはそれ以上の官能性の分子を有することが必要である。
【0030】
補助的試薬
PIP/反応性マクロマーの混合物およびゲルは、以下を含む、薬学的製剤中で従来用いられる物質のうちいずれかを含んでもよい:塩、緩衝液、浸透圧安定化剤、細胞栄養成分、賦形剤、界面活性剤、抗生物質およびその他の保存剤、ならびに、重合物質を保護するための抗酸化剤。PIP/反応性マクロマーの混合物およびゲルはまた、エチレン不飽和物質のためのキノンなど、保存中の重合を阻害する物質を含んでもよい。更に、PIP/反応性マクロマーの混合物およびゲルは、開始剤、光開始剤、電子伝達試薬、酵素、重合を促進するための小分子コモノマー(例えばエチレン不飽和モノマー)、および酸化剤を含む、重合を刺激または開始する物質を含んでもよい。上述の物質のうち任意のものを、反応性マクロマーに結合させてもよく、またはさもなくば付着させてもよい。長期保存の間、自発的に重合する、重合を刺激する、またはさもなくば混合物と不適合性である物質を、別々の溶液として保存し、適用の直前または最中にPIP/反応性マクロマーの混合物と混合してもよい。
【0031】
PIP/反応性マクロマーの混合物の特性
PIPを反応性マクロマーと混合することにより、高粘度状態が得られる。PIPと反応性マクロマーの間にいくつかの形式の相互作用が起こることが、この粘度増加により示される。
【0032】
高い粘度はいくつかの恩典を有する。これらの物質の制御堆積が促進される。そうでない場合に可能な濃度よりも低濃度の反応性マクロマーにおいて、架橋ゲルの形成が可能になる。またさらに、これら低濃度で多孔性のゲルは、PIPまたは薬物などその他の物質の特定の部位への局所的送達に特に有効である。ゲル製剤もまた、重合中に定位置で留まることがより可能である。さらに、マクロマー濃度がより低いため、得られるゲルの膨張がより少ない。また、PIP/反応性マクロマー複合物のゲル化により、PIP、特にHAなどの天然PIPの、加水分解酵素(例えばヒアルロニダーゼ)への感受性が減少されうる。これにより、HA含有ゲルの生物学的半減期が延長される。
【0033】
PAGおよびPAGを基材とするマクロマーなど、PIPおよび反応性マクロマーの混合物のほとんどは、「ずり流動化」としても公知である擬塑性を示す(図1および図2を参照されたい)。このような物質は静止時には高粘度であるが、せん断(shear)下では低粘度となる。したがって、これら混合物は、適用の際に容易に流れてその後自発的に高粘度になるという有用な特性を有し、したがって、部位への適用後は比較的不動である。これにより、重合前に物質が最小限移動することを伴う適用後に物質が重合するまたは重合されるための時間が考慮される。0.25%HAを含むマクロマー溶液などの非常に低いPIP濃度においてこの効果を観察することができ、かつ、0.1%または0.05%を含む、より低い濃度においてさえ、この効果が存在すると考えられる。
【0034】
PIP/反応性マクロマーの混合物の作製方法
反応性マクロマーを含む溶液を混合した後に、PIPをこの溶液に添加することができ、次に患者内のある部位に投与することができ、その後インサイチューで重合させることができる。または、溶液をエクスビボで重合させ、ゲルとして患者に投与することができる。
【0035】
重合
任意の既知の方法により、重合が行われうる。例えば、参照として本明細書に組み入れられている米国特許第6,121,341号、米国特許第6,083,524号、および米国特許第5,410,016号のそれぞれにより、モノマーを重合してヒドロゲルを形成する方法が記載されている。生分解性マクロマーの組織への適用、および、ゲルを形成するためのその後の光重合が、米国特許第5,410,016号において記載されている。ゲルを光重合するための2つの方法が記載されている。「大量」重合の際には、適切な光開始剤および付属の試薬が、ゲル化マクロマーの溶液中で可溶化または分散される。光照射の際、溶液の全量が架橋してゲルを形成し、これは局所障壁または薬物貯蔵所として作用する。米国特許第6,121,341号により、準備刺激(priming)法が記載されている。準備刺激法は、光重合および化学重合または熱重合を含む、任意の様式の重合に適している。米国特許第6,083,524号により、少なくとも一つの加水分解可能な連結、少なくとも一つの水溶性重合ブロック、および少なくとも一つの重合可能基を含む、水溶性マクロマーの形成が記載されている。マクロマーは、長波長の紫外光または可視光の励起の影響下において、遊離基開始剤を用いて重合される。
【0036】
使用方法
多くの医療的および化粧的な適用において、PIP/反応性マクロマーのヒドロゲルを使用することができる。例えば、PIP/反応性マクロマーのヒドロゲルは、組織コーティングおよび組織密封剤を形成することができ、治療的物質を送達することができ、潤滑剤を提供することができ、間隙を満たすことまたは組織充填を提供することができ、硝子体液を交換することができ、剥離網膜を含む網膜を治療することができ、癒着を予防することができ、組織または医療器具に組織を付着させることができ、移植片などの医療器具をコーティングすることができ、塞栓を形成することができでき、細胞、組織、および臓器をカプセル化でき、細胞、組織、および臓器を固定化でき、軟骨、骨、およびその他組織を再生でき、かつ、経口医薬品を送達するのに使用することができる。
【0037】
PIPの保持が有用でありうる部位において、PIPを含む混合物を使用することができる。HAが反応性PAGマクロマーと共に混合物に組み入れられて重合される場合、その後物質は、関節潤滑剤としてはたらくことができ、かつ任意に、局所的送達用の薬物を関節へと輸送することができる。また、付着の予防のための適用においてもはたらくことができる。
【0038】
別の局面において、小型イオン薬物用の薬物貯蔵所の保持を改善するために、混合物を用いることができる。この適用において、電荷を有するPIPは、PAGを基材とするマクロマーと混合されてマトリクスを形成する。PIPの電荷とは逆の電荷を持つ薬物をマトリクスが含む場合、薬物の流出が妨げられると考えられる。同様に、PIPに対する親和性を有する薬物がゲルから流出することもまた妨げられると考えられる。
【0039】
別の局面において、混合物を組織に適用して組織表面上に障壁を形成させてもよい。この用途において、PAGを基材とするマクロマーは、PIPおよび好ましくはGAGを含む水溶液中で重合し、組織上に障壁を形成する。得られる障壁は、少なくともその表面の一部に曝露されたPIPを有する。障壁は組織表面上で形成されうるか、または重合により形成されてその後表面に適用される。癒着を予防すること、組織を含むその他物質と組織との間での摩擦を低減すること、および、重合治療物質を含む治療的物質を局所的に送達することなどのいくつかの医療目的のために、障壁を使用することができる。また、障壁を用いて、体内のある部位においてまたはその内部で、細胞、組織断片、またはその他粒子を保持してもよい。
【0040】
別の局面において、非擬塑性のPAGに擬塑性を付与するために、混合物が用いられる。そのような混合物は特に、1%重量/体積(wt/vol)以下の低濃度PIPを含んでもよい。
【0041】
適用方法
PIPと反応性マクロマーの混合物を含む組成物は、任意の従来手段により適用されうる。これには、ポンプ、シリンジ、ブラシ、スパチュラ、またはスプレーによる溶液の送達が含まれる。PIPと反応性マクロマーの混合物を含む溶液は、撹拌、ブラッシング、摩擦などにより、または同一箇所における二種類もしくはそれ以上の溶液のスプレーにより、または部位へ送達する直前の混合により、インサイチューで作製されうる。さらに、部位に適用された体液または液体を用いた乾燥物質または固体物質の局所的再構成により、組成物を非液体状態で適用することができる。物質は、固体の、分散状態の、または粉末状の、非重合物質または重合後物質でもよい。
【0042】
物質をエクスビボで重合させ、無傷の形状もしくは粒子状の形状どちらかの、ゲルもしくは乾燥ゲルもしくは凍結乾燥ゲルとして、または器具表面のコーティングとして、部位に適用してもよい。任意の適用には、医薬品、薬物、賦形剤、またはその他の活性なもしくは化粧料的に有効な成分が、更に含まれうる。
【0043】
実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより更に理解されると考えられる。本実施例において、PEGを基材とする反応性マクロマー(35KTLAと命名された)は分子量35kDaのPEG分子からなり、これは、トリメチレンカーボネート(TMC)に部分的に連結され、TMC(T)単位およびラクチド(L)単位で、典型的にはそれぞれいくつかで末端キャップされ、かつ、反応基であるアクリレート(A)で末端化された。反応性マクロマー20KTLAも同様に構築されているが、これは分子量20kDaのPEG分子からなる。35KTLAマクロマーおよび20KTLAマクロマーは、T基およびL基のため生分解性であり、これらのエステル基が体内で加水分解的に不安定であることは公知である。合成については、米国特許第6,083,524号において詳細に記載されている。
【0044】
実施例1. 1%HA(500kDa)含有または非含有の20KTLA溶液および35KTLA溶液の粘度およびモジュラス(modulus)
20KTLA 1g、TEOA 54mg、リン酸一カリウム(KPhos)80mg、ビニルカプロラクタム(VC)40mg、およびエオシン(eosin)−Y 0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。この溶液5gに、500kDaのヒアルロン酸ナトリウム(HA)50mgを添加した。同様に、35KTLA 2g、TEOA 120mg、KPhos 102mg、エオシン−Y 0.4mg、およびVC 50mgからなる、水性製剤10gを調製した。この溶液5gに、500 HA 50mgを添加した。
【0045】
表1は、HA含有およびHA非含有の各溶液の粘度の集計である。これらの溶液の粘度は、25℃において得られた。可視光を100mW/cm2で40秒間、80秒間、または180秒間用いる光重合後に得られたヒドロゲルのモジュラスも、表1において集計されている。
【0046】
1%HA(500kDa)を有する製剤の粘度は、対応するHA非含有マクロマー製剤よりも、有意に高かった。ヒドロゲルのモジュラスは、HA非含有製剤においてよりも、1%HA含有製剤において幾分低かった。
【0047】
【表1】1%HA(500kDa)存在下および非存在下での粘度およびモジュラス
【0048】
実施例2. 35KTLAおよびHAを含む水溶液によるゲル形成
35KTLA 0.9005g、HA 0.0302g、グルコン酸第一鉄(Fe−Gluconate)0.03g、およびVC 25μLを含む、第一の水性製剤5.028gを調製した。35KTLA 0.9005g、HA 0.0302g、t−ブチルペルオキシド126.3ppm、およびVC 25μLを含む、第二の水性製剤5.028gを調製した。
【0049】
第一の溶液5滴を第二の溶液5滴に添加して混合液を迅速に混合し、ほぼ瞬間的に(すなわち2秒間未満で)ヒドロゲルを形成させた。HAの存在は第一鉄イオンとヒドロペルオキシドとの間の化学的開始反応を妨げなかったことが、ゲルの迅速形成により示唆される。
【0050】
実施例3. 35KTLAおよびHAを含む水溶液の送達
実施例2記載の第一の水溶液を第一のシリンジにロードし、実施例2記載の第二の水溶液を第二のシリンジにロードした。両方のシリンジを二重シリンジ立て内に設置した。1インチ長の静的攪拌機を有する装置を、シリンジの末端に連結した。水溶液がシリンジから1:1の比で放出されると、混合液はほとんど瞬間的にゲル化された。
【0051】
実施例4. せん断率の変化が20KTLA/HA混合物に与える影響
20KTLA 1g、TEOA 54mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン−Y 0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。この溶液5gに、HA(2000kDa)12.5mgを添加し、混合液を十分に混合した。得られた混合液には、5%20KTLAおよび0.25%HA(wt/wt)が含まれていた。さらなる上記溶液5gに、HA(2000kDa)15mgを添加し、混合液を十分に混合した。得られた混合液には、5%20KTLAおよび0.30%HA(wt/wt)が含まれていた。
【0052】
一定温度25℃においてRPMを変化させることにより、これらの製剤の粘度測定値を得た。結果を図1および図2に示す。
【0053】
図1は、0.25%HAとの混合液、ならびに対照である0.25%HA水溶液、および5%20KTLA水溶液についての、増加するせん断率(RPM)における見かけの粘度(cP)の変化を示す。マクロマー単独は、一定粘度57cPを示した。せん断率増加に対して、HA単独の粘度は、約90cPから60cPまでわずかに減少した。対照的に、(1.5RPMにおける)695cPで始まる、0.25%HAおよび5%20KTLAを有する混合物の粘度はせん断率増加に対して指数関数的に(12RPMにおける)310cPまで減少した。
【0054】
図2は、0.30%HAとの混合液、ならびに対照である0.30%HA(単独)水溶液、および5%20KTLA(単独)水溶液についての、増加するせん断率(RPM)における見かけの粘度(cP)の変化を示す。20KTLA(単独)は、一定粘度57cPを示した。せん断率増加に対して、HA(単独)の粘度は、約190cPから100cPまでわずかに減少した。対照的に、0.30%HAおよび5%20KTLAを有する混合物の粘度はせん断率増加に対して指数関数的に減少し、(1.5RPMにおける)約1,050cPで始まって(10RPMにおける)約400cPで終了した。
【0055】
20KTLAとHAの混合物により、擬塑性溶液がもたらされた。この特性は、せん断率に対する見かけの粘度の依存性により示される。
【0056】
実施例5. せん断率の変化が20KTLA/PVP混合物に与える影響
20KTLA 0.5g、ポリビニルピロリドン(PVP)(分子量1,000kDa)0.5g、TEOA 50mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン(eosin)0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。一定温度25℃における様々なせん断率(RPM)において、製剤の粘度を得た。上述の製剤および対照についての測定結果を、図3に示す。
【0057】
図3は、5%20KTLAと5%PVPの混合液、5%PVP(単独)水溶液、10%PVP(単独)水溶液、および5%20KTLA(単独)水溶液についての、増加するせん断率(RPM)における見かけの粘度(cP)の変化を示す。5%20KTLA(単独)溶液は、一定粘度約57cPを示した。せん断率増加に対して、PVP(単独)の粘度は本質的に一定のままであって、5%PVP(単独)で約5cPであるが、10%PVP(単独)の粘度はそれよりも高く約25cPである。対照的に、5%20KTLAと5%PVPの混合物の粘度はせん断率増加に対して減少し、(3RPMにおける)約225cPで始まって(12RPMにおける)約190cPで終了した。20KTLA/PVP溶液の擬塑性は、せん断率に対する見かけの粘度の依存性により示される。
【0058】
実施例6. せん断率の変化が20KTLA/CMC混合物に与える影響
20KTLA 0.5g、カルボキシメチルセルロース(CMC)(高粘度、食品等級)0.1g、TEOA 50mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン−Y 0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。一定温度25℃における様々なRPMにおいて、製剤および対照製剤の粘度を得た。上記製剤および対照についての測定結果を、図4に示す。
【0059】
図4は、5%20KTLAと1%PVPの混合液、ならびに対照である、1%CMC(単独)水溶液、および5%20KTLA(単独)水溶液についての、増加するせん断率(RPM)における見かけの粘度(cP)の変化を示す。5%20KTLA(単独)溶液は、一定粘度約57cPを示した。せん断率増加に対して、CMC(単独)の粘度は、(1RPMにおける)約750cPから(6RPMにおける)約400cPまで減少した。対照的に、5%20KTLAと1%CMCの混合物の粘度はせん断率増加に対して減少し、(0.3RPMにおける)約4,100cPで始まって(1.5RPMにおける)約2,750cPで終了した。20KTLA/CMC溶液の擬塑性は、せん断率に対する見かけの粘度の依存性により示される。
【0060】
実施例7. HAの分子量および濃度が、モジュラス、粘度、および平衡膨潤(equilibrium swelling)に与える影響
20KTLA 1g、TEOA 54mg、KPhos 80mg、ビニルカプロラクタム(VC)40mg、エオシン−Y 0.4mg、および水8.826mgからなる、水性製剤10gを調製した。上記製剤のアリコートに分子量500kDa、1000kDa、および2000kDaのヒアルロン酸ナトリウムを添加し、0.25%、0.5%、0.75%、および1.0%のHAを含む製剤を得た。HAの分子量および濃度が溶液の粘度および得られるゲルのモジュラスに与える影響を、以下の表2にまとめる。
【0061】
図5は、37℃におけるリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中のこれらヒドロゲルの平衡膨潤を示し、ここで平衡膨潤は、水の取り込みによるヒドロゲルの重量増加として定義される。一般的に、濃度および分子量が増加するにつれて、ヒドロゲルがより多くの水を取り込むため、ヒドロゲルの重量は増加する。
【0062】
【表2】HAの分子量および濃度が5%20KTLAの粘度およびモジュラスに与える影響
(*)CP−40スピンドルを用いて得られた粘度;それ以外はCP−50スピンドルを用いて得られた粘度
【0063】
実施例8. せん断率がPEG/HA混合物に与える影響
分子量35kDaの非誘導体化ポリエチレングリコール(PEG)0.5g、分子量2000kDaのHA 30mg、TEOA 50mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン−Y 0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。一定温度25℃における様々なせん断率(RPM)において、製剤および対照製剤の粘度を得た。これらの測定結果を、図6に図示する。
【0064】
5%PEG(単独)溶液は、一定粘度6cPを示した。せん断率増加に対して、0.30%HA(単独)の粘度は、(0.3RPMにおける)約160cPから(2.5RPMにおける)約110cPまで減少した。対照的に、混合物の粘度は非常に大きかった。5%PEGと0.30%HAの混合物の粘度はせん断率増加に対して減少し、(0.3RPMにおける)約275cPで始まって(1.5RPMにおける)約190cPで終了した。
【0065】
実施例9. せん断率の変化が20KTLA/デキストラン混合物に与える影響
20KTLA 0.5g、(分子量500kDaの)デキストラン0.5mg、TEOA 50mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン−Y 0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。一定温度25℃における様々なせん断率(RPM)において、この製剤および対照製剤の粘度を測定した。上記製剤および対照についての測定結果を、図7に図示する。
【0066】
5%デキストラン対照は、一定の見かけの粘度約9cPを有した。10%デキストラン対照は、一定の見かけの粘度約27cPを示した。5%20KTLA対照溶液は、一定の見かけの粘度57cPを有した。対照的に、5%20KTLAと5%デキストランの混合物の見かけの粘度はせん断率の増加と共に減少した。これは(0.2RPMにおける)187cPから(2RPMにおける)140cPまでの範囲であった。粘度とせん断応力(shear stress)間のこの関係により、混合物が擬塑性物質であることが示される。
【0067】
実施例10. せん断率の変化がPLURONIC(登録商標)F127/HA混合物に与える影響 (分子量約12.6kDaの)PLURONIC(登録商標)F−127ポロキサマー(すなわちポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー)、分子量2000kDaのHA 36mg、TEOA 50mg、KPhos 80mg、VC 40mg、およびエオシン0.4mgからなる、水性製剤10gを調製した。一定温度25℃における様々なRPMにおいて、この製剤および対照製剤の見かけの粘度を測定した。これらの測定結果を、図8に示す。
【0068】
10%PLURONIC(登録商標)F−127対照溶液の粘度は、せん断率増加の間に変化せず、5cPで一定のままであった。0.40%HA対照溶液の粘度はせん断率の増加と共に減少した。これは(2RPMにおける)約285cPから(6RPMにおける)195cPまでの範囲であった。10%PLURONIC(登録商標)F−127と0.36%HAの混合物は、その構成要素よりもずっと大きな見かけの粘度を有していた。これは(2RPMにおける)約420cPから(6RPMにおける)約285cPまでの範囲であった。
【0069】
実施例11. PAGゲルからのヒアルロン酸の制御放出
(分子量50kDa、150kDa、および500kDaの)5%低分子量HA、および8%20KTLAを含む溶液を形成させた。全量0.5mlの溶液をプラスチックプレートの(直径約13mmの)ウェル内で4mm厚の皿型にして、エオシンにより光重合させた。ゲルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に浸漬した。上清中のHA濃度を、クロマトグラフィーにより決定した。
【0070】
結果を図9に示す。全ての試料が、それぞれ約3日目、5日目、および6日目において100%の放出を示した。表1において示されるように、高濃度試料2つにおいて、PAGとの混合の際に粘度が増加することが示された。
【図面の簡単な説明】
【図1】5%20KTLA(実施例で定義されている)および0.25%HAを含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(すなわちせん断率)(RPM)のグラフである。
【図2】5%20KTLAおよび0.35%HAを含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図3】5%20KTLAおよび5%ポリビニルピロリドン(PVP)を含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図4】5%20KTLAおよび1%カルボキシメチルセルロース(CMC)を含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図5】20KTLAおよび分子量の異なる(500kDa、1000kDa、および2000kDa)HAを含む37℃の溶液に関する、水和率(%)に対するHA濃度のグラフである。
【図6】5%PEG(35kDa)(すなわち非誘導体化PEG)および0.30%HA(2000kDa)を含む溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図7】5%デキストランおよび5%20KTLAを含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図8】10%PLURONIC(登録商標)F−127ポロキサマーおよび0.36%HAを含む溶液ならびに対照溶液に関する、一定温度(25℃)における見かけの粘度(cP)に対する撹拌率(RPM)のグラフである。
【図9】(分子量50kDa、150kDa、および500kDaの)5%HAならびに8%20KTLAを有する、一定温度(37℃)の三種類の溶液から放出されたHAの割合(%)に対する時間(日)のグラフである。
Claims (15)
- 少なくとも一種類のポリアルキレングリコール(PAG)またはPAGを基材とするマクロマー、および少なくとも一種類のPAG相互作用性高分子(PIP)の混合物を含む重合組成物であり、PIPがPAGと相互作用してPAGおよびPIPのどちらよりも粘度の強い混合物を産生する重合組成物。
- PIPが、グリコサミノグリカン、セルロース、デキストラン、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの塩および誘導体からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- PIPが、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、硫酸デキストラン、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項2記載の組成物。
- ポリアルキレングリコールまたはPAGを基材とするマクロマーが、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、および架橋可能な基を有するPAGからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- PAGを基材とするマクロマーが、アクリレート、スクシンイミデート、およびイソシアネートからなる群より選択される架橋可能な基を有するPAGである、請求項4記載の組成物。
- PAGを基材とするマクロマーが生分解性の結合を有する、請求項1記載の組成物。
- PIPがヒアルロン酸であり、PAGを基材とするマクロマーが架橋可能な基を有するPAGである、請求項1記載の組成物。
- 約0.05重量%から約20重量%の間のPIP、および、約4重量%から約30重量%の間のポリアルキレングリコールまたはPAGを基材とするマクロマーを含む、請求項1記載の組成物。
- 生体適合性で柔軟な生体付着性ゲルを製造するための方法であり、以下の段階を含む方法:
(a)ポリアルキレングリコールまたはPAGを基材とするマクロマーおよびPAG相互作用性高分子を含む水溶液を形成する段階であり、PAGがPAGと相互作用して高分子溶液の粘度を増加させる段階;
(b)溶液を基質表面に適用する段階であり、基質が、細胞、組織表面、および移植片からなる群より選択される段階;ならびに
(c)溶液を重合させてゲルを形成する段階。 - 溶液が、約0.05重量%から約20重量%のPIP、および、約4重量%から約30重量%のポリアルキレングリコールまたはPAGを基材とするマクロマーを含む、請求項9記載の方法。
- 溶液が生理活性物質を更に含む、請求項9記載の方法。
- PIPが、グリコサミノグリカン、セルロース、デキストラン、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの塩および誘導体からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- PIPが、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、および硫酸デキストランからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
- ポリアルキレングリコールまたはPAGを基材とするマクロマーが、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、および架橋可能な基を有するPAGからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 以下からなる群より選択される適用においてゲルが使用される、請求項9記載の方法:
組織コーティングおよび組織密封剤の形成;治療的物質の送達;潤滑;間隙充填;硝子体液の交換;組織または医療器具への組織の付着;医療器具のコーティング;塞栓形成;細胞、組織、および臓器のカプセル化;細胞、組織、および臓器の固定化;網膜の治療;関節の治療;癒着の予防;組織の再生;ならびに、医薬品のカプセル化。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009535192A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | 触媒添加剤 |
JP2013540723A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-11-07 | 上海市腫瘤研究所 | 腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤及びその調製方法 |
JP2015502829A (ja) * | 2011-12-22 | 2015-01-29 | オステムインプラント カンパニー リミテッド | 体内分解速度調節が可能な水和ゲル及びその製造方法 |
JP2021522362A (ja) * | 2018-04-19 | 2021-08-30 | ポリ−メッド インコーポレイテッド | 光硬化プロセスのためのマクロマー及び組成物 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR039744A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-09 | Alza Corp | Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
WO2004010970A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Alza Corporation | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
US6992127B2 (en) * | 2002-11-25 | 2006-01-31 | Ast Products, Inc. | Polymeric coatings containing a pH buffer agent |
TW200510012A (en) * | 2003-07-28 | 2005-03-16 | Teijin Ltd | Aqua gel comprising temperature effect |
CA2534920A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Alza Corporation | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation |
EP1658048A2 (en) * | 2003-08-22 | 2006-05-24 | ALZA Corporation | Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time |
MXPA06007510A (es) * | 2003-12-29 | 2009-06-10 | Johnson & Johnson | Composiciones de farmaco y formas de dosis novedosas de topiramato. |
AU2004312082A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms |
US20050175696A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-08-11 | David Edgren | Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression |
US8288362B2 (en) | 2004-05-07 | 2012-10-16 | S.K. Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized glycosaminoglycan preparations and related methods |
CA2565944C (en) * | 2004-05-07 | 2011-07-19 | S.K. Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized hyaluronan preparations and related methods |
US20050281866A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-22 | Genzyme Corporation | Adherent polymeric compositions |
US20060140988A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Visco-supplement composition and methods |
US8414907B2 (en) * | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
US9119901B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
CA2621604A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Amo Regional Holdings | Bi-modal hyaluronate solution |
ES2285910B1 (es) * | 2005-09-08 | 2008-12-16 | Vicente Tormo Maicas | Procedimiento para la elaboracion de la formula de hialuronato sodico para la curacion y cicatrizacion de heridas. |
US7910129B2 (en) * | 2005-12-06 | 2011-03-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Carbodiimide crosslinking of functionalized polyethylene glycols |
KR20090053892A (ko) * | 2006-07-25 | 2009-05-28 | 오스모티카 코프. | 점안액 |
US20090105561A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
CN102271658B (zh) | 2009-01-13 | 2013-06-12 | 佩加马公司 | 用于治疗伤口、瘢痕、外科手术后粘连形成的含有透明质酸的组合物 |
WO2011128655A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Apatech Limited | Biomaterial |
NZ630598A (en) * | 2010-05-07 | 2016-02-26 | Univ North Carolina | Method of engrafting cells from solid tissues |
TWI413535B (zh) * | 2010-12-09 | 2013-11-01 | Yung Kai Lin | 用於組織工程之感溫性水膠及其應用 |
TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠(olopatadine)眼用組成物 |
WO2013006671A2 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for spinal disc repair and other surgical and non-surgical indications |
US9827321B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-11-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Stabilizing shear-thinning hydrogels |
CA3139852A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Polymer-based implant for retinal therapy and methods of making and using the same |
US20210094226A1 (en) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Oxidation polymerization additive manufacturing |
CN116077731A (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-09 | 重庆医科大学附属口腔医院 | 一种基于鲵皮肤分泌物的组织修复材料及其应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3325472A (en) | 1964-06-18 | 1967-06-13 | Mortimer D Sackler | Polycyclohexose-polyoxyethyleneglycol suppository bases |
CH666897A5 (fr) | 1983-10-11 | 1988-08-31 | Fidia Spa | Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques. |
US4629623A (en) * | 1984-06-11 | 1986-12-16 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof |
US5068225A (en) * | 1987-05-04 | 1991-11-26 | Mdr Group, Inc. | Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same |
US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5143724A (en) * | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
BR9607977A (pt) | 1995-03-23 | 1998-01-13 | Univ Texas | Sistemas de preparação fotoiniciados e redox para a obtenção de aderência melhorada de géis a substratos |
ZA978537B (en) * | 1996-09-23 | 1998-05-12 | Focal Inc | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages. |
WO1998041154A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Focal, Inc. | Biodegradable tissue retractor |
US5906997A (en) | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
FR2780730B1 (fr) * | 1998-07-01 | 2000-10-13 | Corneal Ind | Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
US6602952B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-08-05 | Shearwater Corporation | Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) or related polymers |
US6288043B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
US6685883B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-02-03 | Tetra Laval Holdings & Finance S.A. | Method and unit for sterilizing packaging sheet material for manufacturing sealed packages of pourable food products |
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009535192A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | 触媒添加剤 |
US8501660B2 (en) | 2006-04-28 | 2013-08-06 | Johnson Matthey Plc | Catalyst additives |
JP2013540723A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-11-07 | 上海市腫瘤研究所 | 腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤及びその調製方法 |
JP2015502829A (ja) * | 2011-12-22 | 2015-01-29 | オステムインプラント カンパニー リミテッド | 体内分解速度調節が可能な水和ゲル及びその製造方法 |
JP2021522362A (ja) * | 2018-04-19 | 2021-08-30 | ポリ−メッド インコーポレイテッド | 光硬化プロセスのためのマクロマー及び組成物 |
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