CN115054724A - 中空栓塞微球及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
一种中空栓塞微球、其制备方法、药物组合物和用途,所述中空栓塞微球为采用高分子材料制得的具有独特形状结构的微球,适合用于经导管动脉栓塞术。本发明的中空栓塞微球能够进入大小不同的通道,对各种目标位置栓塞效果好。所述中空微球内部多孔,具有装载药物性能,携载药物后药物释放易于控制,治疗效果好。所述中空微球的制备中不需要使用任何乳化剂和表面活性剂,反应条件温和,过程简单。得到的微球形状均匀,尺寸可控,可以控制栓塞时间。可负载包括蛋白类热敏感药物在内的各种药物,药物包封率可达到70%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种中空栓塞微球及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
经导管动脉栓塞术(TAE)是一种被广泛接受的血管内治疗方法,通过血管几乎可以接触任何器官,利用微导管将栓塞材料置于血管内目标位置用于减少或阻止血液流动而达到治疗作用。目前临床上用经导管动脉栓塞术(TAE)治疗的病症主要包括治疗出血性病变、动静脉畸形、子宫肌瘤(又称UAE)、前列腺增生(又称PAE)、瘢痕妊娠、慢性骨关节炎、子宫腺肌症、脾功能亢进、动脉瘤和一些肿瘤治疗(Sheth R A,Sharjeel S,SavitriK.EndovascμLar embolization by transcatheter delivery of particles:past,present,and future.Journal of Functional Biomaterials,2017,8(2):12-20)。其中,栓塞剂的质量可极大的影响治疗效果,是经导管动脉栓塞术治疗患者成败的关键因素。金属线圈、无水乙醇、碘油、聚乙烯醇等固体或液体栓塞剂都曾在临床上广泛使用,然而这些栓塞剂往往存在一定的毒副作用、介入治疗输送困难、病灶部位的定位困难、携载药物后药物释放难以控制、治疗效果差等缺点或不足。随着生物材料领域的不断发展,越来越多的研究者们尝试将一些具有良好生物相容性的聚合物材料或者天然高分子材料应用于血管栓塞(Poursaid A,Jensen M M,Huo E.Polymeric materials for embolic andchemoembolic applications[J].Journal of Controlled Release,2016,240:414-433)。
近年来,由于栓塞微球具有易于通过导管进行运输、手术微创等优点,而受到广泛关注,成为目前商业化产品在临床中使用最广的一类栓塞剂。现有的栓塞微球包括聚乙烯醇微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、明胶微球、海藻酸钠微球等(Weng L,Le H C,TalaieR.Bioresorbable hydrogel microspheres for transcatheter embolization:preparation and in vitro evaluation[J].Journal of VascμLar&InterventionalRadiology,2011,22(10):1464-1470.)。虽然这些栓塞微球大多为在体内可降解的高分子材料,但由于均为有一定交联度的实心微球,这些栓塞微球在体内至少需要数月才能完全降解,往往容易造成严重的缺氧并引起严重的炎症反应,使用这些微球后的疾病治疗效果尚需进一步提高。为了达到最理想的栓塞治疗效果,制备具有更多用途的微球,如可以携载特殊治疗性药物的微球,可以进行体内血管位置标记的微球,栓塞时间可控的微球,载药量高的微球,药物包封率高的微球等,依然是科学家们努力奋斗攻克的目标。
目前高分子栓塞微球的制备方法主要为乳化交联法,需要用到毒性较大的乳化剂和表面活性剂,这些溶剂在实心微球内的残留量大,而且难以完全去除,这些残留物可能会降低栓塞材料的生物相容性,并给人体造成无法预知的毒副作用。同时,现有的栓塞微球如果尺寸过大则无法进入小通道例如小血管内,尺寸过小则无法栓塞大通道例如血液流速较大的支动脉,栓塞微球容易在血流的冲击下进一步迁移至非目标位置。此外,制备微球常用的还有反相乳液合成法、喷雾干燥法等,其中反相乳液合成法会引入乳化剂、表面活性剂和油相类杂质分子;喷雾干燥法则由于高温会破坏药物分子结构,易使蛋白、因子类药物失活,携载药物种类有限,同时喷雾干燥法制备的栓塞材料粒径、形貌等差异巨大,即使经过特殊过筛筛选,所制备微球依然存在诸多不足。
发明内容
本发明提供了一种中空栓塞微球、其制备方法及其药物组合物和用途。
本发明一方面提供一种中空栓塞微球,其特征在于,所述中空栓塞微球具有类球形或类半球形的形状,其内部具有空腔,并具有开口结构,所述中空栓塞微球的材料为具有粘弹性的生物相容性高分子材料;优选地,所述中空栓塞微球为碗状、球形、半球形、椭球形、或球形封头的短筒形;优选地,所述中空栓塞微球的粒径范围为50-2000μm,优选为200-2000μm,更优选为200-1200μm;优选地,所述中空栓塞微球可为多种粒度规格的组合,例如粒径为50-120μm的微球、粒度为300-500μm的微球、粒度为500-700μm的微球、粒度700-900μm的微球、粒度为900-1200μm的微球中的一种或两种以上的规格组合;又如200-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm、900-1200μm的微球中的一种或两种以上的规格组合。
优选地,所述开口结构的内径为所述中空栓塞微球粒径的1-95%;更优选所述开口结构的内径为所述中空栓塞微球粒径的10-80%。
优选地,所述中空栓塞微球开口处具有朝向开口结构中心或空腔中心的凸起部。
优选地,以顶端至底端开口的方向为高度方向,与高度方向垂直的方向为宽度方向,所述中空栓塞微球的宽度与高度比为1∶10-10∶1,优选为1∶3-3∶1更优选为1∶2-2∶1;所述中空栓塞微球开口结构处的开口内径与外径比为1∶50-9∶10,优选为1∶5-4∶5,更优选为1∶4-1∶2;所述中空栓塞微球的壁厚与微球粒径比为1∶10-1∶1,优选为1∶5-4∶5,更优选为1∶4-2∶3。
优选地,所述中空栓塞微球的材料为选自聚乙烯醇类、聚酯类、蛋白质类和糖类中的一种或多种高分子材料;优选为选自蛋白质类、糖类中的一种或多种高分子材料,更优选所述高分子材料优选为选自糖类中的一种或多种高分子材料,更优选为选自明胶类、海藻酸类、壳聚糖类、羧甲基纤维素类、透明质酸类中的一种或多种高分子材料;更优选为选自海藻酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸、以及它们的盐(优选钠盐、钾盐)中的一种或多种高分子材料;更优选为选自海藻酸钠、海藻酸钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、透明质酸钠、透明质酸钾、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸中的一种或多种高分子材料;优选地,所用透明质酸或透明质酸盐的相对分子质量为1万到2千万道尔顿,更优选分子量为10万到800万道尔顿,更优选分子量为50万到300万道尔顿;优选地,海藻酸或其盐的分子量为1-50万道尔顿,更优选为10万-20万道尔顿;优选地,羧甲基纤维素或其盐分子量为1万-100万道尔顿,更优选为30万-80万道尔顿;优选地,壳聚糖分子量为1万-80万道尔顿,更优选分子量为5-30万道尔顿;优选地,所述的高分子材料为交联高分子材料;优选地,所述交联高分子材料采用的交联剂为选自二乙烯基砜、碳二亚胺、己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚、戊二醛中的一种或几种的组合;更优选地,所述交联剂为己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合,更优选为1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合;优选地,所述交联剂与所述高分子材料的质量比为0.0001∶1-10∶1,更优选为0.01∶1-2∶1,更优选为0.01∶1-1∶1,更优选为0.1∶1-2∶1,更优选为0.1∶1-1∶1。
本发明另一方面,提供制备上述中空栓塞微球的方法,其采用3D打印方法制得。
本发明另一方面提供制备上述中空栓塞微球的方法,其特征在于,包括:
1)将高分子材料溶解于水、酸性或碱性水溶液中,搅拌至充分溶解;任选地,加入交联剂,充分混匀;
2)将步骤1)制备的混合液滴加至搅拌中的脱水剂中,经过脱水后,形成微球;
3)收集所制备的微球,并干燥;
其中,对步骤1)中的高分子材料、交联剂的添加顺序没有限制。
优选地,上述制备方法中,所述步骤1)中配制的高分子材料的浓度为0.5-5%,优选的,浓度为1-3.5%;当所述步骤1)中的高分子材料为透明质酸类、海藻酸类、羧甲基纤维素类的一种或几种的组合时,优选地,高分子材料溶解于水中;当所述步骤1)中的高分子材料为含有壳聚糖的高分子材料时,优选地,高分子材料溶解于酸性水溶液,水溶液pH优选为1-6.9,更优选pH为4-6.8;优选地,所述酸性水溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、冰醋酸水溶液,优选地,所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾水溶液。
优选地,上述制备方法中,其特征在于,所述步骤1)中的交联剂为选自二乙烯基砜、碳二亚胺、己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚、戊二醛中的一种或几种的组合;优选地,所述交联剂为己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合,更优选为1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合;优选地,所述交联剂与所述高分子材料的质量比为0.0001∶1-10∶1,更优选为0.01∶1-2∶1,更优选为0.01∶1-1∶1,更优选为0.1∶1-2∶1,更优选为0.1∶1-1∶1。
优选地,上述制备方法中,其特征在于,所述步骤2)混合液滴加时,采用注射器或微流控装置控制滴加的液滴大小,获得所需粒径或粒径规格的组合。
优选地,上述制备方法中,其特征在于,所述步骤2)中的脱水溶剂为醇类溶剂,优选为3-5个碳原子的醇类溶剂,优选总含量为95%或以上的选自异丙醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或几种组合溶剂,更优选为无水异丙醇、无水异丁醇、无水正戊醇、无水异戊醇中的一种或几种组合溶剂。
优选地,上述制备方法中,其特征在于,所述步骤2)中的脱水剂与高分子溶液的体积比为4∶1或以上,优选体积比为10∶1或以上,更优选体积比为20∶1或以上。
优选地,上述制备方法中,其特征在于,所述步骤2)中,搅拌速度为100-2000转/分钟,优选为800-1500转/分钟;脱水搅拌时间为0.1小时或以上,优选为0.4-4小时,优选地,所述步骤3)中,采用20-50℃烘箱干燥或自然风蒸发干燥或低温冷冻干燥。
优选地,上述中空栓塞微球为载药中空栓塞微球;优选地,所载的药物为选自纳米粒子、微米粒子、小分子药物、化疗药物、荧光标记物、大分子药物、多肽类、质粒类、病毒类药物中的一种或多种组合;优选地,所述的微米粒子或纳米粒子可以列举例如选自金属微米粒子、纳米粒子;磁性微米粒子、纳米粒子;无机非金属微米粒子、纳米粒子;聚合物微米粒子、纳米粒子;纳米胶束、和纳米脂质体中的一种或多种组合;优选为选自纳米羟基磷灰石、纳米钽粉、纳米磷酸钙、纳米磷酸锰、纳米二氧化锰、纳米氧化铁、纳米硫酸钡、碘海醇中的一种或多种组合;所述的微米粒子,优选可以列举例如选自硫酸钡、碳酸钙微球、磷酸钙微球、三氧化二铝微球中的一种或多种组合;所述化疗药物、小分子药物、大分子药物可以列举例如选自盐酸阿霉素、紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶、干扰素、核酸适体类药物、索拉菲尼、奥斯替尼、阿法替尼、色瑞替尼、帕博西林、依维莫斯、瑞戈非尼、伊马替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、伊鲁替尼、维莫替尼、索尼德吉、透明质酸酶、纳武单抗、帕妥珠单抗、帕博利珠单抗、贝伐珠单抗、抗体偶联药物中的一种或多种组合;所述的荧光标记物可以列举例如FITC和/或罗丹明B;所述多肽类药物可以列举例如选自亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林的一种或多种组合;所属质粒类药物可以列举例如pEGFP质粒、pCMVp-NEO-BAN质粒、pSV2质粒、CMV4质粒、pUC18质粒、pUC19质粒、pcDNA3.4质粒中的一种或多种组合;所属质粒类药物任选携载治疗性基因,优选地,所携载的治疗性基因包括p53基因、胸苷激酶基因、胞嘧啶脱氨酶基因、粒-巨噬细胞集落刺激因子基因(GM-CSF)、CRISP/Cas9基因系统、抗癌胚基因、抗血管生成基因、抗转铁蛋白基因或及其基因类似物;所述病毒类药物可以列举例如插入或未插入治疗性基因的溶瘤腺病毒、溶瘤腺相关病毒、溶瘤慢病毒、溶瘤痘苗病毒、溶瘤单纯疱疹病毒、麻疹病毒、病毒样微球中的一种或多种组合。
优选地,所述载药中空栓塞微球的制备方法,包括在上述制备方法中,在第1)步骤中加入所述药物,其中对高分子材料、交联剂和药物的添加顺序没有限制;
或者,在上述方法中,在步骤3)得到干燥的微球后,将微球置于药物溶液中吸附药物;优选将吸附药物后的微球进行干燥。优选地,在步骤1)中,加入的药物与高分子材料的质量比为0.000001∶=1-10∶1,优选每克高分子材料溶液中所加的纳米粒子、微米粒子的质量为0.001-10g/g,更优选为0.01-5g/g;每克高分子材料所加蛋白类药物、小分子药物、化疗药物、纳米药物类的质量为mg级别,如1-2000mg/g;每克高分子材料所载质粒类药物的质量为μg级别,如1~3000μg/g;或者在步骤3)干燥获得微球后,将微球置于药物溶液中吸附药物,每克高分子材料所吸附的蛋白类药物、小分子药物、化疗药物、纳米药物类的质量为mg级别,如1-2000mg/g;每克高分子材料所吸附质粒类药物的质量为μg级别,如1~3000μg/g;优选地,每立方厘米体积的中空栓塞微球所吸附病毒类药物的剂量为10^6-10^12 Pfu/ml(Pfu:空斑形成单位),优选剂量为10^7-10^10 Pfu/ml,如溶瘤腺病毒10^6-10^8 Pfu/ml,溶瘤单纯疱疹病毒:10^6-10^8 Pfu/ml,痘病毒10^7-10^9 Pfu/ml。
本发明还提供由上述制备方法制得的中空栓塞微球。
本发明另一方面,还提供一种药物组合物或医疗器械,包括上述中空栓塞微球。
本发明另一方面,还提供上述中空栓塞微球或上述药物组合物在制备用于经导管动脉栓塞术的药物或医疗器械中的用途。
本发明另一方面还提供上述中空栓塞微球或药物组合物在制备用于治疗肿瘤、出血性病变、动静脉畸形、前列腺增生(又称PAE)、瘢痕妊娠、慢性骨关节炎、子宫腺肌症、脾功能亢进的药物中的用途;优选地,所述肿瘤包括恶性肿瘤、或子宫肌瘤(又称UAE)。
所述载药中空栓塞微球的最大药物包封率可达到95%或以上。
载药量可在质量分数1~90%范围内自由调节。
有益效果
本发明提供了一种简单、快速制备多糖类载药中空栓塞微球的方法,本发明所制得的载药中空栓塞微球具有独特的中空结构,且外表面光滑圆润,中央空腔的存在使得该中空微球吸水溶胀后具有优异的粘弹性和可压缩性,临床上易于用微导管进行运送,易于向病灶部位定位。
本发明的载药中空栓塞微球具有中空结构,管道内形变大,易于穿过较低直径的血管,具有一定智能形变特点,到达栓塞部位后的栓塞效果好。微球的球壁内部具有多孔结构,孔径分布尺度宽,具有易于装载药物性能,携载药物后的微球对药物释放易于控制,治疗效果好。本发明制备载药中空栓塞微球的工艺简单、便捷、高效,利用本发明的工艺可以快速制备携载特殊治疗用途药物的微球、可以进行体内血管位置标记的微球、栓塞时间可控的微球等,本工艺制备的微球载药量高、药物包封率高,如部分药物载药量最高可达90%、药物包封率最高可达95%以上,微球载药量的调控区间大且具有高的药物包封率。
本发明方法以溶剂挥发法为基础,采用交联剂、脱水剂一步脱水、交联生成微球。与现有已报道的微球制备工艺相比,本发明工艺反应过程中不引入乳化剂、表面活性剂等物质,反应条件温和,可负载药物种类多且可以同时携载多种药物,如可负载蛋白类热敏感药物,可负载纳米羟基磷灰石、纳米钽粉、纳米药物等纳米粒子,可负载超细硫酸钡、碳酸钙微球等微米粒子,可负载化疗药物、小分子药物、大分子药物如盐酸阿霉素、干扰素、靶向药物、透明质酸酶、抗体等,可负载荧光标记物如FITC、罗丹明B等。微球载药量最高可达90%,药物包封率最高可达95%以上。通过微球可实现对一种或多种药物的共同携载,有望发挥药物对疾病治疗的协同作用,潜在临床适用症广,本发明的载药中空栓塞微球在药物递送及可控释放领域具有广泛的临床应用前景。同时,本发明所制备的微球粒径均一,尺寸可控,且具有单分散性,制备工艺简单,成本低廉。同时,制备微球所用的高分子材料具有较高的生物相容性和生物安全性,已被FDA、NMPA等多广泛批准进入临床应用。本发明针对发明的微球所开展的系列动物实验也证明,该微球具有良好的血管栓塞效果、X射线显影效果,微球具有生物相容性好、生物安全性高等特点。
附图说明
图1中空碗状微球3D示意图;
图2实施例1中制备的中空碗状微球SEM图片;
图3实施例1中制备的中空碗状微球傅里叶红外谱图;
图4实施例1中制备的中空碗状微球热重曲线;
图5实施例1中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线;
图6实施例2中制备的中空碗状微球SEM图片;
图7傅里叶红外谱图,其中(a)为实施例1中未加入交联剂的中空碗状微球傅里叶红外谱图,(b)为交联剂傅里叶红外谱图,(c)实施例2中加入交联剂制备的中空碗状微球傅里叶红外谱图;
图8中空碗状微球热重曲线,其中(a)为实施例1中未加入交联剂的中空碗状微球热重曲线,(b)实施例2中加入交联剂制备的中空碗状微球热重曲线;
图9实施例2中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)储能模量曲线,(b)损耗模量曲线;
图10实施例2中分别使用尺寸为32G、30G、28G针头制备的中空碗状微球的尺寸分布图;
图11实施例2中分别使用尺寸为32G、30G、28G针头制备的中空碗状微球体视镜拍摄图片;
图12实施例3中制备的中空碗状微球体视镜拍摄图片;
图13实施例3中制备的中空碗状微球SEM图片;
图14实施例3中制备的中空碗状微球傅里叶红外谱图,其中(a)为海藻酸钠粉末傅里叶红外谱图,(b)实施例6中制备的海藻酸钠中空碗状微球傅里叶红外谱图;
图15实施例3中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)损耗模量曲线;
图16实施例4中制备的中空碗状微球体视镜拍摄图片;
图17实施例4中制备的中空碗状微球SEM图片;
图18傅里叶红外谱图,其中(a)为壳聚糖粉末傅里叶红外谱图,(b)实施例7中制备的壳聚糖中空碗状微球傅里叶红外谱图;
图19实施例4中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线;
图20实施例5中制备的中空碗状微球SEM图片;
图21傅里叶红外谱图,其中(a)为羧甲基纤维素粉末傅里叶红外谱图,(b)为实施例5中制备的羧甲基纤维素中空碗状微球傅里叶红外谱图;
图22实施例5中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)损耗模量曲线。
图23实施例6中制备的负载碘海醇透明质酸钠碗状微球的傅里叶红外谱图,其中(a)透明质酸钠碗状中空微球(b)碘海醇粉末(c)负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球
图24实施例6中制备的负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球SEM图片
图25实施例6中制备的负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状碗状中空微球能谱图片
图26实施例6中制备的负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球热重曲线
图27实施例6中制备的碗状中空微球的CT图像,其中左:透明质酸钠碗状中空微球;右:负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球
图28实施例6中制备的负载50mg碘海醇透明质酸钠碗状中空微球体外药物释放
图29实施例6中透明质酸钠负载不同质量碘海醇微球体视镜图片,其中(a)透明质酸钠负载0.2g碘海醇,透明质酸钠与碘海醇质量比为1∶2,标尺为1cm(b)透明质酸钠负载0.5g碘海醇,透明质酸钠与碘海醇质量比为1∶5,标尺为1cm
图30实施例7中制备的负载50mg钽纳米粒子透明质酸钠碗状中空微球SEM图片
图31实施例7中制备的负载50mg钽纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球能谱图片
图32实施例7中制备的碗状中空微球热重曲线,其中(a)为透明质酸钠碗状中空微球,(b)为加入50mg钽纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球,(c)为钽纳米粒子
图33实施例7中制备的透明质酸钠负载不同质量纳米钽粉微球体视镜图片,(a)为透明质酸钠负载1g纳米钽粉,透明质酸钠与纳米钽粉质量比为1∶10,标尺为1cm,(b)为透明质酸钠负载2g纳米钽粉,透明质酸钠与纳米钽粉质量比为1∶20,标尺为1cm
图34实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状中空微球SEM图片
图35实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状中空微球中硫酸钡元素分布图,(a)为硫酸钡的SEM图片,(b)为中空碗状栓塞微球的顶部SEM图片,(c)为中空碗状栓塞微球的底部SEM图片,(d)为中空碗状栓塞微球底部局部放大SEM图片,(e)为中空碗状微球的横截面SEM图片,(f)为中空碗状微球横截面局部放大SEM图片,(g)为中空碗状微球横截面元素分布图,(h)为中空碗状微球中C、O、Na、Ba、S元素含量比例条形图,其中:(i1)为C元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布,(i2)为O元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布,(i3)为Ba元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布,(i4)为S元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布
图36实施例8中制备的碗状中空微球傅里叶红外谱图,其中(a)为硫酸钡,(b)为透明质酸钠碗状中空微球,(c)为负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状中空微球
图37实施例8中制备的负载0.4g、0.2g、0.1g、0.05g硫酸钡中空碗状微球在通道内压缩情况图
图38实施例8中制备的负载0.4g、0.2g、0.1g、0.05g硫酸钡的透明质酸钠中空碗状微球热重曲线
图39实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状中空微球能谱图片
图40实施例8中制备的负载硫酸钡的透明质酸钠碗状中空微球CT图像
图41实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空微球体外生物相容性图像,(a)为凝血实验,(b)为溶血实验,(c)为CCK-8法测HUVEC细胞增殖试验结果图,(d)为活死染色观察HUVEC细胞生长情况图
图42实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空微球比格犬肾脏栓塞示意图,图(a)为注射碘海醇溶液后在未进行栓塞时,正常肾脏,在DSA下的图像;图(b)和图(c)为导管通过血管经过肾动脉进入体内输送负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空微球,在DSA下的图像;(d)为在使用微球对肾脏进行栓塞后在DSA下的图像;图(e)和图(f)为栓塞后的肾脏在CT下的图像
图43实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球栓塞比格犬肾脏组织的病理学检查,(a)为术后1周和4周栓塞和正常肾脏的大体图像,标尺为1em;(b)为(a)的横截面照片,标尺为1em;(c)为栓塞第1周和第4周以及正常肾脏的H&E染色,标尺为100μm;(d)为为(c)的放大图,标尺为200μm
图44实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球比格犬肾脏组织的组织病理学检查:(a)为4周未栓塞肾脏CT图像,标尺为2em;(b)为(a)肾动脉的H&E染色,标尺为100μm;(c)为(b)的放大图,标尺为200μm;(d)4周时采集的栓塞肾CT图像,标尺为2cm;(e)为(d)肾动脉的H&E染色,标尺为100μm;(f)为(e)的放大图,标尺为200μm
图45实施例11中制备的负载50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子碗状微球横截面SEM图片
图46实施例11中制备的负载50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球能谱图片
图47实施例11中制备的透明质酸钠碗状中空微球热重曲线,其中(a)为透明质酸钠碗状中空微球,(b)为负载50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球(c)HAp-Fe3O4纳米粒子
图48实施例12中制备的负载50mg的Mn3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球的SEM图片
图49实施例12中制备的负载50mg的Mn3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球能谱图片
图50实施例13中制备的透明质酸钠负载不同质量盐酸阿霉素微球体视镜图片,其中(a)为透明质酸钠负载5mg盐酸阿霉素,透明质酸钠与盐酸阿霉素质量比为20∶1,标尺为1em;(b)为透明质酸钠负载8mg盐酸阿霉素透明质酸钠与盐酸阿霉素质量比为25∶2,标尺为1cm
图51实施例13中制备的碗状中空微球傅里叶红外谱图,其中(a)为透明质酸钠碗状中空微球,(b)为盐酸阿霉素粉末,(c)为负载5mg盐酸阿霉素粉末的透明质酸钠碗状中空微球
图52实施例14中制备的碗状空中微球傅里叶红外谱图,其中(a)为透明质酸钠碗状中空微球,(b)为紫杉醇粉末,(c)为负载5mg紫杉醇粉末的透明质酸钠碗状中空微球
图53实施例15中制备分别负载12mg罗丹明B和盐酸阿霉素的透明质酸钠碗状中空微球体外药物释放图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:透明质酸钠中空碗状微球的制备及表征
将分子量为100-150万道尔顿的透明质酸钠粉末0.4g加入至20ml pH=5的盐酸溶液中,室温下以500rpm的速度搅拌24小时,待透明质酸钠粉末充分溶解,得到可注射的透明质酸钠凝胶。该凝胶可于室温下保存。
采用尺寸为28G的斜口针头的1 ml注射器,将上述凝胶缓慢逐滴加入至装有40ml异丁醇的烧杯中,以1200rpm的搅拌速度搅拌60分钟,溶液中凝胶液滴由透明转变为白色固体微球。
将所得固体微球滤出,于25℃烘箱中放置48小时,至微球质量保持恒定不变,得到未交联的透明质酸钠中空微球。
图1为实施例1中所制备中空碗状微球的3D示意图;
图2为实施例1中制备的中空碗状微球的SEM图片,由图可知,实施例1所制备得到的微球具有半球的形状,内部具有空腔,其圆底处具有圆形开口结构。
图3为实施例1中制备的中空碗状微球的傅里叶红外谱图,具有透明质酸钠特征峰,说明制备过程为简单脱水过程,未改变材料结构。
图4为实施例1中制备的中空碗状微球热重曲线,220℃附近重量百分数急速下降,说明在此温度附近失重显著。
图5为实施例1中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线。从图中可见,储能模量始终高于损耗模量,说明所得微球为弹性固体,具有优异的粘弹性和压缩变形能力。
实施例2:透明质酸钠中空碗状微球的制备及表征
将50ul1,4-丁二醇缩水甘油醚加入至20ml pH=5的盐酸溶液中,500rpm搅拌30分钟,将分子量为100-150万道尔顿的透明质酸钠粉末0.4g加至混合溶液中,室温下以500rpm的速度搅拌24小时,透明质酸钠粉末充分溶解,得到透明质酸钠凝胶。该凝胶可于室温下保存。
分别采用尺寸为32G、30G、28G的斜口针头的1ml注射器,将上述凝胶缓慢逐滴加入至装有40ml正戊醇的烧杯中,以1200rpm的搅拌速度搅拌100分钟,溶液中凝胶液滴由透明转变为白色固体微球。
将所得固体微球滤出,于40℃烘箱中放置48小时,至微球质量保持恒定不变,获得透明质酸钠中空微球。
图6为实施例2中制备的中空碗状微球SEM图片,从图中可见,实施例2所制备得到的微球具有半球的形状,内部具有空腔,其圆底处具有圆形开口结构。
图7为傅里叶红外谱图,其中(a)为实施例1中未加入交联剂的中空碗状微球傅里叶红外谱图,(b)为交联剂傅里叶红外谱图,(c)为实施例2中加入交联剂制备的中空碗状微球傅里叶红外谱图。该图证明微球内部交联成功。
图8中空碗状微球热重曲线,其中(a)为实施例1中未加入交联剂的中空碗状微球热重曲线,(b)为实施例2中加入交联剂制备的中空碗状微球热重曲线,两条曲线有显著差别,说明内部交联成功。
图9为实施例2中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线。从图中可见,储能模量高于损耗模量,说明所得微球为弹性固体,具有优异的粘弹性和压缩变形能力。
图10为实施例2中分别使用32G、30G、28G针头制备的中空碗状微球的尺寸分布图。
图11为实施例2中分别使用32G、30G、28G针头制备的中空碗状微球的体视镜图:(a)由32G针头制备微球,标尺:1mm;(b)由30G针头制备微球,标尺:1mm;(c)由28G针头制备微球,标尺::1mm;(d-f)分别为(a-c)放大倍数图片,标尺:400μm。
实施例3:海藻酸钠中空碗状微球的制备
将400ul1,4-丁二醇缩水甘油醚加入至15ml pH=5的盐酸溶液中,500rpm搅拌30分钟,将粘度为200-500m Pa.s的海藻酸钠粉末0.3g加入混合溶液,室温下以500rpm的速度搅拌20小时,海藻酸钠粉末充分溶解,得到海藻酸钠凝胶。该凝胶可于室温下保存。
采用尺寸为28G的斜口针头的1ml注射器将上述凝胶缓慢逐滴加入至装有40ml异丁醇的烧杯中,以1000rpm的搅拌速度搅拌120分钟,溶液中凝胶液滴由半透明黄色转变为淡黄色固体微球。
将所得固体微球滤出,于40℃烘箱中放置12小时,至微球质量保持恒定不变。
图12是实施例3中制备的中空碗状微球体视镜拍摄图片;
图13是实施例3中制备的中空碗状微球SEM图片,从图中可见,所制备得到的微球具有半球的形状,内部具有空腔,其圆底处具有圆形开口结构。
图14是傅里叶红外谱图,其中(a)海藻酸钠粉末傅里叶红外谱图,(b)实施例3中制备的海藻酸钠中空碗状微球傅里叶红外谱图,两条曲线对比结果证明微球内部交联成功。
图15是实施例3中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线。由图可见,储能模量高于损耗模量,说明所得微球为弹性固体,具有优异的粘弹性和压缩变形能力。
实施例4:壳聚糖中空碗状微球的制备
将400ul1,4-丁二醇缩水甘油醚加入到20ml质量分数为2%的冰醋酸溶液中,500rpm搅拌30分钟,将粘度为100-200m Pa.s,脱乙酰度≥95%的壳聚糖粉末0.6g加入到混合溶液中,室温下以800rpm的速度搅拌24小时,壳聚糖粉末充分溶解,得到壳聚糖凝胶。该凝胶可于室温下保存。
采用尺寸为28G的斜口针头的1ml注射器将上述凝胶缓慢逐滴加入至装有40ml异戊醇的烧杯中,以600rpm的搅拌速度搅拌180分钟,溶液中凝胶液滴由半透明转变为乳白色固体微球。
将所得固体微球滤出,于60℃烘箱中放置6小时,至微球质量保持恒定不变。
图16是实施例4中制备的中空碗状微球体视镜拍摄图片。
图17是实施例4中制备的中空碗状微球SEM图片,从图中可见,所制备得到的微球具有半球的形状,内部具有空腔,其圆底处具有圆形开口结构。
图18是傅里叶红外谱图,其中(a)为壳聚糖粉末傅里叶红外谱图,(b)实施例4中制备的壳聚糖中空碗状微球傅里叶红外谱图,两条曲线对比结果证明微球内部交联成功。
图19是实施例4中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线。由图可见,储能模量高于损耗模量,说明所得微球为弹性固体,具有优异的粘弹性和压缩变形能力。
实施例5:羧甲基纤维素中空碗状微球的制备
将400ul1,4-丁二醇缩水甘油醚加入至20ml pH=5的盐酸溶液中,500转每分钟速度搅拌30分钟,将分子量为700000的羧甲基纤维素粉末0.4g加至上述混合溶液中,室温下以1500rpm的速度搅拌48小时,羧甲基纤维素充分溶解,得到羧甲基纤维素凝胶。
采用尺寸为28G的斜口针头的1ml注射器将上述凝胶缓慢逐滴加入至装有120ml异丁醇的烧杯中,以1500rpm的搅拌速度搅拌150分钟,溶液中凝胶液滴由透明转变为白固体微球。
将所得固体微球滤出,于室温下自然风晾干48小时,至微球质量保持恒定不变。
图20是实施例5中制备的中空碗状微球SEM图片,从图中可见,所制备得到的微球具有半球的形状,内部具有空腔,其圆底处具有圆形开口结构。
图21是傅里叶红外谱图,其中(a)为羧甲基纤维素粉末傅里叶红外谱图,(b)为实施例5中制备的羧甲基纤维素中空碗状微球傅里叶红外谱图,两条曲线对比结果证明微球内部交联成功。
图22是实施例5中制备的中空碗状微球流变模量曲线,其中(a)为储能模量曲线,(b)为损耗模量曲线。由图可见,储能模量高于损耗模量,说明所得微球为弹性固体,具有优异的粘弹性和压缩变形能力。
实施例6:透明质酸钠负载碘海醇碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)在4个圆底烧瓶中各加入5mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取4份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于4个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)称取50mg、0.2g、0.5g碘海醇,分别置于步骤1)其中的3个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取4份透明质酸钠各0.1g,分别加入到步骤2)的3个已加碘海醇圆底烧瓶和1个未加碘海醇的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分别缓慢滴加至异丙醇中,1400rpm高速搅拌下脱水交联30小时,离心收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中60h至微球质量保持恒定不变。
图23为傅里叶红外谱图,其中(a)为透明质酸钠碗状中空栓塞微球的傅里叶红外谱图,(b)为碘海醇粉末傅里叶红外谱图,(c)为负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空栓塞微球傅里叶红外谱图。从图中吸收峰的对比可看出(c)碗状中空栓塞微球中已经负载了碘海醇。
图24为实施例6中制备的,负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球的对半切开后横截面结构的SEM图片,图3右侧图是微球球壁放大500倍后的图片,从图中可以看出,微球横截面具有多孔结构。
图25为实施例6中制备的负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球的能谱图片,证明存在碘元素,说明碘海醇被成功负载。
图26为负载了50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球的热重曲线,从图中可看出负载了50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球的热重曲线残余量要比单纯的透明质酸钠碗状微球高,这是由于微球负载了碘海醇后使微球的化学组分发生了变化并且碘海醇与透明质酸钠在相同温度下的热分解能力也不同,从而使负载了碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球残余量增加,表明微球已成功负载了碘海醇。
图27为实施例6中制备的负载不同含量碘海醇的微球的X-CT图像,其中左图为透明质酸钠碗状中空栓塞微球(未加碘海醇),右图为负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空栓塞微球。碘海醇是经典的X-CT图像造影剂,从图6结果可以看出负载50mg碘海醇的微球已具有显著的X射线下造影效果。
图28为实施例6中制备的负载50mg碘海醇的透明质酸钠碗状中空微球随时间变化药物释放图,波长为247nm处为碘海醇的特征吸收峰,峰值越高碘海醇浓度越大。从图7中可看出,随时间延长碘海醇释放到水溶液中的浓度越大。
图29为实施例6中制备的负载碘海醇的透明质酸钠碗状中空栓塞微球在体视镜下的照片,其中(a)为负载0.2g碘海醇的透明质酸钠碗状中空栓塞微球照片,制备微球时透明质酸钠与碘海醇质量比为1∶2(此时的理论载药量为66.7%),标尺为1cm;(b)为负载0.5g碘海醇的微球照片,制备微球时透明质酸钠与碘海醇质量比为1∶5(此时的理论载药量为83.3%),标尺为1cm;从图29(b)中的微球形状已呈现不规则变化,这表明当透明质酸钠与碘海醇质量比为1∶5时,微球已不能再保持规则的中空碗状结构,说明制备该中空碗状结构微球的碘海醇最大理论载药量介于66.7%-83.3%之间。
实施例7:透明质酸钠负载纳米钽粉碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)称取4份透明质酸钠各0.1g,分别加入到4个圆底烧瓶中。
2)在4个圆底烧瓶中各加入5mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取4份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于4个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
3)称取50mg、1g、2g纳米钽粉,分别置于步骤2)其中的3个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将步骤3)中的溶液分别缓慢滴加至正戊醇中,高速搅拌下脱水交联24小时,静置后收集微球。
5)将所得微球分别置于25℃烘箱中48h,直至微球质量保持恒定不变。
图30是实施例7中制备的负载50mg纳米钽粉的透明质酸钠碗状中空栓塞微球SEM图片,从图中可以看出微球呈现中空碗状结构。
图31为实施例7中制备的负载50mg纳米钽粉的能谱图片,从图中可看出存在钽元素,证明纳米钽粉已经被负载进微球。
图32为热重曲线,其中(a)为不加碳粉的纯透明质酸钠碗状中空栓塞微球的热重曲线,(b)为负载50mg纳米钽粉的透明质酸钠碗状中空栓塞微球热重曲线,(c)纯纳米钽粉的热重曲线。纯透明质酸微球的残余质量百分比为25.4%,纯钽粉的质量百分比为100%,负载50mg纳米钽粉的透明质酸微球的残余质量百分比为49.7%。在热重曲线中,有机物易发生热分解从而重量减轻;添加了纳米钽粉的微球,由于其中含有纳米钽粉,在灼烧过程中由于纳米钽粉的质量几乎不发生变化,所以其质量的减少是由透明质酸钠质量减少引起,从而可以通过对负载纳米钽粉的微球以及未负载纳米钽粉的微球的重量差值进行计算,计算出纳米钽粉的载药量和包封率。通过计算可知,纳米钽粉的载药量约为32%,药物包封率可高达98%,说明用本发明的方法携载钽粉时,药物钽粉几乎没有质量损失。这是由微球的制备方法所决定,因为当把液滴逐步滴入干燥剂后,干燥剂吸收去除的是小分子的水分,药物钽粉因为在高分子中的穿越性差从而滞留在高分子材料内。这也表明,用本发明的方法制备载药微球时,微球的载药量高,且极易获得较高的药物包封率。
图33为实施例7中制备的负载纳米钽粉的透明质酸钠中空栓塞微球的体视镜图片,其中(a)为透明质酸钠负载1g纳米钽粉的微球照片,透明质酸钠与纳米钽粉质量比为1∶10,标尺为1cm,此时载药量理论值为90.9%,微球仍然具有完整的碗状结构;(b)为透明质酸钠负载2g纳米钽粉的微球照片,透明质酸钠与纳米钽粉质量比为1∶20,标尺为1cm。从(b)中可见,当透明质酸钠与纳米钽粉质量比为1∶20时,因为透明质酸钠含量少,脱水作用不能显著影响微球形状,因此微球不能形成中空碗状结构。
实施例8:透明质酸钠负载硫酸钡碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)在5个圆底烧瓶中各加入20mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取5份1,4-丁二醇缩水甘油醚各200μL溶解于5个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)称取0.4、0.2g、0.1g、0.02g硫酸钡,分别置于步骤1)其中的4个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取5份透明质酸钠各0.4g,分别加入到步骤2)的4个已加硫酸钡圆底烧瓶和1个未加硫酸钡的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分28G内径的斜口注射器缓慢滴加至异丁醇中,2000rpm高速搅拌下脱水交联2小时,离心,收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中48h至微球质量保持恒定不变。
图34为实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠中空栓塞微球横切面的SEM图片,从图中可看出微球呈现出中空碗状结构,右上图为微球横切面局部放大图,右下图为纯的硫酸钡SEM图片,通过右上图和右下图的对照,可以看出硫酸钡被包载到微球中,而且硫酸钡的加入改变了微球球壁的微观结构。
图35为实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠中空碗状微球结构及其元素分布图,(a)为硫酸钡的SEM图片,标尺为1μm;(b)为中空碗状栓塞微球的顶端SEM图片,标尺为200μm;(c)为中空碗状栓塞微球的底端SEM图片,标尺为200μm;(d)为中空碗状栓塞微球底端表面局部放大SEM图片,标尺为10μm;(e)为中空碗状栓塞微球顶端到底端横截面的SEM图片,标尺为500μm;(f)为(e)图中圆环处的局部放大图,标尺为1μm;(g)为中空碗状栓塞微球横截面各种元素分布图;(h)为中空碗状栓塞微球中C、O、Na、Ba、S元素含量比例条形图;(i1)为C元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布图;(i2)为O元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布图;(i3)为Ba元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布图;(i4)为S元素在负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状微球中的分布图。从图中可以看出微球具有典型的中空碗状结构,从(a)和(f)可看出硫酸钡分散在微球的球壁中,从(i1)-(i4)可以看出C、O、Ba、S元素在微球中具有均匀的分布,表明硫酸钡被均匀包裹在微球中。
图36为傅里叶红外谱图,其中(a)为硫酸钡傅里叶红外谱图,(b)为透明质酸钠中空碗状栓塞微球傅里叶红外谱图,(c)为负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠中空碗状栓塞微球傅里叶红外谱图,通过与(a)和(b)的吸收峰对比,在FTIR光谱(c)中观察到在601和640cm-1处新增的来自硫酸钡的吸收带,进一步证明了硫酸钡成功负载到微球中。
图37为实施例8中制备的分别负载0g、0.05g、0.1g、0.2g、0.4g硫酸钡的中空碗状栓塞微球在通道内可视化压缩变形能力测试结果(标尺为500um)。如图所示,L1-L3三行分别为通道内不同含量硫酸钡的微球从较大直径的通道移动到较小直径通道时的形貌变化情况。不同硫酸钡负载量的中空碗状栓塞微球,粒径约为1200μm,在对通道施加压力后,各种微球均可顺利通过内径为600μm的通道,体积压缩至原体积的二分之一时,微球均没有破裂,说明有微球具有较好的压缩性能。五种微球均可在显著小于其粒径的通道内移动,其中,硫酸钡含量为0g和0.05g的微球在移动到通道直径为微球粒径三分之一处的通道时,微球会发生破裂,含0.1g、0.2g和0.4g硫酸钡的微球依然可以通过通道。说明微球具有智能形变性能,在经导管动脉栓塞术时可以通过直径比微球直径小的血管,从而发挥更佳的栓塞性能。
图38为实施例8中制备的负载硫酸钡的中空碗状栓塞微球的热重曲线。通过曲线可以计算出透明质酸残余质量百分比为25%;负载0.05g、0.1g、0.2g、0.4g硫酸钡的中空碗状栓塞微球理论上残余质量百分比应该为33%、40%、50%、63%,实际残余质量百分比分别为36%、39%、51%、60%,可计算出载硫酸钡微球的载药量分别为14.7%、18.7%、34.6%、47%,药物包封率分别达到90%(在热重曲线中,有机物会易发生热分解从而重量发生减轻而添加了硫酸钡的微球,由于其中含有硫酸钡,在灼烧过程中由于硫酸钡的重量几乎不发生变化,从而可以通过对负载硫酸钡的微球以及未负载硫酸钡的微球的质量量差值进行计算,从而计算出硫酸钡的载药量)。
图39为实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的能谱图片,从其中可看出微球内存在Ba、S等元素,证明硫酸钡被成功负载。
图40为实施例8中制备的负载不同含量硫酸钡的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的X-CT图像(以理论载药量计算的硫酸钡含量百分比),从图中可以看出负载硫酸钡的透明质酸钠碗状中空栓塞微球具有优异的X射线下显影能力,并且随着硫酸钡负载量的逐渐升高微球的显影能力也越来越强。
实施例9:负载硫酸钡的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的生物相容性实验
1)首先将实施例8中所制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球(BaSO4@SH-4)与不负载硫酸钡的透明质酸钠中空碗状栓塞微球(SH-0)进行紫外线照射处理24小时,然后称取每组200mg微球与10mL DMEM(包含10%FBS和1%青霉素/链霉素)混合,并在37℃下孵育24小时。
2)使用0.22μm过滤器处理各微球浸润后的上清液两次,收集上清液。将HUVECs细胞在96孔板中以5,000个细胞/孔的密度孵育24小时,用各组分微球提取物(200μL/孔)替换原本的DMEM培养基,再培养24小时。5%的二甲亚砜(DMSO)作为阳性对照,未经处理的DMEM细胞培养基作为阴性对照。分别于24、48和72小时时分别向每个孔中加入20μL CCK-8溶液并孵育1小时,然后使用酶标仪读取450nm处的吸光度。
3)此外,20mg/mL各组分微球和DMEM混合物在小培养皿中与等分细胞共培养24小时和72小时。去除培养基和微球,然后活/死染色工作溶液分别加入培养皿中并在37℃下孵育30分钟。用PBS洗涤2次后,用共聚焦激光扫描显微镜对培养皿进行观察和成像。
4)首先将实施例8中所制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球(BaSO4@SH-4)与透明质酸钠中空碗状栓塞微球(SH-0)紫外线照射处理24小时,然后分别称取10mg实施例3中制备的各组分微球,浸泡在1mLPBS中并放于37℃水浴锅中孵育1 h。将孵育后微球转移到96孔板中并分别加入100μL柠檬酸兔全血,以PBS和微球作为对照组。
5)之后,各孔均加入100μL0.1M CaCl2溶液用来触发血液凝固反应,过程中水平摇晃孔板。间隔不同时间点,分别加入200uL、0.109M柠檬酸钠溶液使其停止凝固。并用超纯水洗涤3次。最后,拍照记录。
6)首先将实施例8中所制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球(BaSO4@SH-4)与透明质酸钠中空碗状栓塞微球(SH-0)紫外线照射处理24小时,然后分别称取10mg实施例3中制备的各组分微球浸入1mL PBS溶液中并孵育在37℃下1小时。然后将500μL柠檬酸盐兔全血加入至24.5mL PBS溶液中进行50倍稀释。将1 mL稀释后的血液加入至到各组分微球溶液中,并在37℃下进一步孵育4小时,然后以10,000rpm离心10分钟。之后,从每组收集100μL的上清液。PBS溶液和超纯水组分分别作为阴性和阳性对照。通过酶标仪在545nm处记录溶血样品的吸光度,计算如下:
Hemolysis(%)=(ODE-ODN)/ODP×100%
其中:ODE是样品在545nm处的吸光度,ODN是阴性对照的吸光度,ODP是阳性对照的吸光度。
图41为实施例8中所制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球(BaSO4@SH-4)与透明质酸钠中空碗状栓塞微球(SH-0)的体外生物相容性评价结果图像。(a)为凝血实验-血浆复钙时间的测定结果(从左往右分别为1分钟至9分钟各组分的凝血表现),可以观察到,凝血现象从3分钟开始逐渐发生,随着时间的延长,凝血现象逐渐显著;SH-0组分和BaSO4@SH-4组分微球与相比,凝血情况没有明显差异,这意味着BaSO4@SH-4微球的凝血时间与目前市场上的产品具有相似的凝血反应效果;此外,在测试的每个时间间隔,BaSO4@SH微球的凝块大小都小于PBS对照组,这表明BaSO4@SH微球在直接接触血液时不会引起增加的凝血反应;在SH-0和BaSO4@SH-4两组分之前,凝血情况也没有显着差异,这表明BaSO4的不会影响微球的血栓形成,这是因为BaSO4具有相对稳定的体内化学性质,不会造成潜在的生物毒性。(b)溶血实验结果(针对植入器械进行溶血实验,通过测量溶液的OD值来确定血红蛋白的相对浓度,从而反应出制备的栓塞微球的溶血相关性质),本实验中制备的中空碗装微球属于与血液接触的介入器械,其溶血率远远低于5%,满足国际要求。(c)为CCK-8法测HUVEC细胞增殖试验结果图(SH-0、和BaSO4@SH-4组分的相对细胞存活率均达到了90%,说明各组都保持有很好的细胞活力,毒性较低。然而,使用0.64%苯酚溶液(阳性对照)获得的细胞活力相当低,在孵育期间从34.0%降至6.2%。这些结果表明,BaSO4@SH微球的浸润液并没有明显的细胞毒性)。(d)为活死染色观察HUVEC细胞生长情况图,第1天和第3天与阴性对照组相比,活细胞(染成绿色)在分布和形态上均呈正常生长;实验组和阴性对照组几乎没有观察到死细胞,但阳性对照组显示出明显的细胞死亡;此外,实验组和阴性对照组的细胞数相近,与CCK-8的结果一致。
实施例10:负载硫酸钡的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的比格犬肾脏栓塞实验
1)采用比格犬肾脏模型来评估实施例8中制备的BaSO4@SH-4微球的体内栓塞效果,首先往比格犬一侧肾脏中注入栓塞剂,对比栓塞一侧和未栓塞一侧肾脏坏死情况评价BaSO4@SH微球作为栓塞剂的体内栓塞效果。
2)将体重在8-10kg的健康比格犬在标准饲料要求下驯化至少1周,然后肌肉注射30mg/kg的2%戊巴比妥钠进行麻醉,通过手术暴露右侧股动脉。手术由专业外科医生操作,手术过程中,在X线透视下(Digital subtraction angiography,DSA,Infinix-IINFX-8000C,东芝)进行观察。
3)为了获得肾动脉造影,将Omnipaque(一种造影剂)注射到比格犬的肾脏中,然后将300mg BaSO4@SH-4(分别为100mg350-500μm、100mg475-675μm和100mg700-900μm)与5mLOmnipaque混合后注射到目标肾动脉中。随后,进行了重复的血管造影以确认成功地阻塞了流向肾脏的血流。
图42为实施例8中制备所得的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球比格犬肾脏栓塞示意图,图(a)为注射碘海醇溶液后在未进行栓塞时正常肾脏在DSA下的图像,从图中可看出右肾的全网状结构。图(b)和图(c)中清楚地显示了不透X射线的BaSO4@SH-4微球随着液体的流动从血管移动到肾脏的过程。图(d)为使用微球对肾脏进行栓塞后的DSA图像,从中已经看不到肾脏内血液的流动,表明肾脏已经被微球成功栓塞。图(e)和图(f)为栓塞后的肾脏在X-CT下的图像,可以看出使用负载0.4g硫酸钡的微球进行栓塞后微球在CT下具有一定的显影能力。
图43为实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球栓塞比格犬肾脏组织的病理学检查示意图:(a)为术后1周和4周栓塞肾脏和正常肾脏的图像,标尺为1cm;(b)为(a)的横截面照片,标尺为1cm;未栓塞的对照肾为栓塞1周时的对侧肾脏,肾脏外表面和断面均光滑,表明没有由于非靶栓塞引起的缺血性坏死病变。短期栓塞肾(1周),肾边缘出现局部缺血性坏死病变(白色增生),切面图可见边缘处有轻微萎缩,说明BaSO4@SH-4微球成功闭塞肾动脉,肾脏无明显大小变化。此外,由于BaSO4@SH-4微球对血管的有效阻塞,栓塞4周后的肾脏体积明显减小,切面图可见肾脏已经无完整结构,肾脏已经完全萎缩。切面图可见黄绿色脓状液体,说明长时间的栓塞已经造成明显的免疫排斥反应。以上数据进一步证明BaSO4@SH-4对目标肾脏进行了长达4周的有效栓塞。(c)为第1周和第4周时正常和栓塞肾脏的H&E染色,标尺为100μm;(d)为(c)图的放大图,标尺为200μm。从H&E染色的切片中可看出,对照组可见,细胞分布均匀,结构清楚,皮层和髓质分界清晰可见,肾小球形状正常且完整。栓塞1周时间的肾脏切片,肾小球中的分叶细胞数量分叶细胞数量增加,这表明细胞出现异常增殖。但整个结构与对照肾没有明显区别,肾小球形状正常,说明此时仍然具备一定肾脏功能。然而,栓塞4周肾脏切片可见,肾脏已经失去正常结构,肾小球内聚集大量炎性细胞,皮质缺血性导致肾小球坏死并且伴有大量钙化。中间粉色区域显示出蛋白质沉积和显著的纤维化,此时肾脏已经丧失全部功能。
图44实施例8中制备的负载0.4g硫酸钡透明质酸钠碗状中空栓塞微球(BaSO4@SH-4)比格犬肾脏组织的组织病理学检查:(a)为4周时采集的未栓塞肾脏CT图像,标尺为2cm;(b)为(a)肾动脉的H&E染色,标尺为100μm;(c)为(b)的放大图,标尺为200μm;(d)为4周时采集的栓塞肾脏CT图像,标尺为2cm;(e)为(d)肾动脉的H&E染色,标尺为100μm;(f)为(c)的放大图,标尺为200μm;栓塞一侧肾脏的CT图显示出清晰完整的血管网络结构,这说明具有出色的不透射线BaSO4@SH-4微球仍然稳定的位于血管内部。此外,未栓塞一侧肾脏中未发现明显的白色光点,说明微球并没有从目标肾脏一侧迁移至非靶向对侧肾脏。CT图像还证明了BaSO4@SH-4微球能够穿透到远端肾动脉位置。从H&E染色的切片中可看出,肾动脉处的代表性H&E图像显示栓塞一侧肾动脉的血管已经被内皮细胞完全填充,而对照组在相同位置为明显空白区域,说明持续的(4周)栓塞使得细胞已经沿着微球进行生长,动脉血管内已经完全被纤维化组织覆盖,血流无法通过,栓塞效果将会一直持续。并且,栓塞一侧肾脏并不会对另一侧肾脏造成明显影响,不存在非靶向栓塞现象。
实施例11:负载HAp-Fe3O4的透明质酸米粒子碗状中空栓塞微球的制备及表征
在2个圆底烧瓶中各加入5mL去离子水,称取2份透明质酸各0.1g,然后分别取2份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于2个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。称取50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子,置于其中的1个圆底烧瓶中,搅拌均匀。然后将混合溶液分别缓慢滴加至异丁醇中,1400rpm高速搅拌下脱水交联30小时,静置后收集微球。将所得微球分别于40℃烘箱中12h至微球质量保持恒定不变。
图45为实施例11中制备的负载50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子的中空碗状栓塞微球SEM图片,从图中可看出其呈现中空碗状并且横截面上存在气孔结构。
图46为实施例11中制备的透明质酸碗状中空栓塞微球的能谱图片,从中可看出其中含有Fe、Ca等元素,证明微球中已经成功负载了HAp-Fe3O4纳米粒子。
图47为实施例11中制备的透明质酸碗状中空栓塞微球的热重曲线,其中(a)为透明质酸碗状中空栓塞微球,(b)为负载50mg的HAp-Fe3O4纳米粒子的透明质酸碗状中空栓塞微球,(c)为HAp-Fe3O4纳米粒子从其中可看出其最高负载量为5%(在热重曲线中,有机物会被灼烧从而发生热分解质量减轻而负载了HAp-Fe3O4纳米粒子的微球,由于其中含有HAp-Fe3O4纳米粒子,在灼烧过程中由于HAp-Fe3O4纳米粒子的重量几乎不会发生变化,从而可以通过对负载HAp-Fe3O4纳米粒子的微球以及未负载HAp-Fe3O4纳米粒子的微球的重量差值进行计算,计算出HAp-Fe3O4纳米粒子的负载量)。
实施例12:负载Mn3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)在2个圆底烧瓶中各加入5mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取2份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于2个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)称取50mg的Mn3O4纳米粒子,置于步骤1)其中的1个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取2份透明质酸钠各0.1g,分别加入到步骤2)的1个已加Mn3O4纳米粒子圆底烧瓶和1个未加Mn3O4纳米粒子的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分别缓慢滴加至异丁醇中,高速搅拌下脱水交联24小时,离心,收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中48h至微球质量保持恒定不变。
图48为实施例12中制备的负载50mg的Mn3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空微球的SEM图片,从图中可看出,微球呈现出中空状并且存在气孔结构。
图49为实施例12中制备的负载50mg的Mn3O4纳米粒子的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的SEM能谱图片,从图中可看出Mn、O等元素,证明已经成功负载了Mn3O4纳米粒子。
实施例13:负载盐酸阿霉素的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)在3个圆底烧瓶中各加入5mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取3份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于3个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)称取5mg、8mg盐酸阿霉素,分别置于步骤1)其中的2个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取3份透明质酸钠各0.1g,分别加入到步骤2)的2个已加入盐酸阿霉素圆底烧瓶和1个未加盐酸阿霉素的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分别缓慢滴加至异丁醇中,高速搅拌下脱水交联24小时,离心,收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中48h至微球质量保持恒定不变。
图50为实施例13中制备的负载盐酸阿霉素的透明质酸钠中空栓塞微球的体视镜图片,其中(a)为透明质酸钠负载5mg盐酸阿霉素,透明质酸钠与盐酸阿霉素质量比为20∶1的微球照片,(b)为透明质酸钠负载8mg盐酸阿霉素,透明质酸钠与盐酸阿霉素质量比为25:2的微球照片。从中可看出当质量比为25∶2时,由于透明质酸钠带负电荷,盐酸阿霉素带正电荷,当电荷极性相差较大时易引起粉末团聚,无法形成均匀凝胶。
图51为傅里叶红外谱图,其中(a)为透明质酸钠碗状中空栓塞微球,(b)为盐酸阿霉素粉末,(c)为负载5mg盐酸阿霉素粉末的透明质酸钠碗状中空栓塞微球,通过吸收峰的对比,表明微球中已经成功负载了盐酸阿霉素。
实施例14:负载紫杉醇的透明质酸钠碗状中空栓塞微球的制备及表征
1)在2个圆底烧瓶中各加入5mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取2份1,4-丁二醇缩水甘油醚各50μL溶解于2个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)称取5mg紫杉醇,置于步骤1)其中的1个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取2份透明质酸钠各0.1g,分别加入到步骤2)的1个已加入紫杉醇圆底烧瓶和1个未加紫杉醇的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分别缓慢滴加至异丁醇中,高速搅拌下脱水交联24小时,离心,收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中48h至微球质量保持恒定不变。
图52为傅里叶红外谱图,其中(a)透明质酸钠碗状中空栓塞微球(b)紫杉醇粉末(c)负载5mg紫杉醇粉末的透明质酸钠碗状中空栓塞微球,通过与(a)和(b)的吸收峰对比,表明其中已经负载了紫杉醇粉末。
实施例15:负载罗丹明B和盐酸阿霉素的透明质酸钠中空碗状栓塞微球的制备及表征
1)在3个圆底烧瓶中各加入20mL盐酸溶液,盐酸溶液pH=5,然后分别取3份1,4-丁二醇缩水甘油醚各200μL溶解于3个圆底烧瓶中,搅拌20分钟。
2)分别称取12mg罗丹明B以及盐酸阿霉素,置于步骤1)其中的2个圆底烧瓶中,搅拌均匀。
3)称取3份透明质酸钠各0.4g,分别加入到步骤2)的1个已加入罗丹明B圆底烧瓶和1个已加入盐酸阿霉素的圆底烧瓶中以及另一个未加入罗丹明B或盐酸阿霉素的圆底烧瓶中,搅拌均匀。
4)将溶液分别缓慢滴加至异丁醇中,高速搅拌下脱水交联24小时,离心,收集微球。
5)将所得微球分别于25℃烘箱中48h至微球质量保持恒定不变。
6)分别取制备的负载12mg罗丹明B和盐酸阿霉素的透明质酸钠中空碗状栓塞微球各0.1g,平均放置于六个15mL EP管中,加入PBS缓冲液(pH=7.4)10mL,EP管固定于恒温培养振荡器,设置温度为37℃。分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、12h、24h、48h取出1mL样品待测,并补加相同体积PBS缓冲液。
7)使用超微量分光光度计测定溶液紫外光吸收度,并通过标准曲线读取相应时段罗丹明B和盐酸阿霉素浓度,计算释放率。
图53为实施例15中制备的分别负载12mg盐酸阿霉素(左侧图)和罗丹明B(右侧图)的透明质酸钠碗状中空微球体外药物释放,负载罗丹明B的透明质酸钠微球30分钟时释放率90.1±0.2%。在更换新鲜PBS,累积释放量超100%,可能原因为团聚罗丹明B重新解离。盐酸阿霉素累积释放曲线显示,由于原料透明质酸钠存在大量裸露羧基,可有效结合盐酸阿霉素,首先发生突释过程,48h最大释放率13.93±0.1%,而后溶液中药物与透明质酸重新结合,浓度缓慢下降,最终解离与结合达到平衡,再不更新溶剂条件下,溶剂中阿霉素浓度趋于稳定,48h释放率7.47±0.2%。
实施例16
将50u11,4-丁二醇缩水甘油醚加入至20ml pH=5的盐酸溶液中,500rpm搅拌30分钟,将分子量为100-150万道尔顿的透明质酸钠粉末0.4g加至混合溶液中,室温下以500rpm的速度搅拌24小时,透明质酸钠粉末充分溶解,得到透明质酸钠凝胶,将凝胶转入生物3D打印机,按3D打印程序打印获得中空碗状栓塞微球。
Claims (19)
1.一种中空栓塞微球,其特征在于,所述中空栓塞微球具有类球形或类半球形的形状,其内部具有空腔,并具有开口结构,所述中空栓塞微球的材料为具有粘弹性的生物相容性高分子材料;优选地,所述中空栓塞微球为碗状、球形、半球形、椭球形、或球形封头的短筒形;优选地,所述中空栓塞微球的粒径范围为50-2000μm,优选为200-2000μm,更优选为200-1200μm;优选地,所述中空栓塞微球可为多种粒度规格的组合,例如粒径为50-120μm的微球、粒度为300-500μm的微球、粒度为500-700μm的微球、粒度700-900μm的微球、粒度为900-1200μm的微球中的一种或两种以上的规格组合;又如200-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm、900-1200μm的微球中的一种或两种以上的规格组合;
优选地,所述开口结构的内径为所述中空栓塞微球粒径的1-95%;更优选所述开口结构的内径为所述中空栓塞微球粒径的10-80%。
2.根据权利要求1所述的中空栓塞微球,其特征在于,所述中空栓塞微球开口处具有朝向开口结构中心或空腔中心的凸起部。
3.根据权利要求1或2所述的中空栓塞微球,其中,以顶端至底端开口的方向为高度方向,与高度方向垂直的方向为宽度方向,所述中空栓塞微球的宽度与高度比为1∶10-10∶1,优选为1∶3-3∶1更优选为1∶2-2∶1;所述中空栓塞微球开口结构处的开口内径与外径比为1∶50-9∶10,优选为1∶5-4∶5,更优选为1∶4-1∶2;所述中空栓塞微球的壁厚与微球粒径比为1∶10-1∶1,优选为1∶5-4∶5,更优选为1∶4-2∶3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的中空栓塞微球,所述中空栓塞微球的材料为选自聚乙烯醇类、聚酯类、蛋白质类和糖类中的一种或多种高分子材料;优选为选自蛋白质类、糖类中的一种或多种高分子材料,更优选所述高分子材料为选自糖类中的一种或多种高分子材料,更优选为选自明胶类、海藻酸类、壳聚糖类、羧甲基纤维素类、透明质酸类中的一种或多种高分子材料;更优选为选自海藻酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸、以及它们的盐(优选钠盐、钾盐)中的一种或多种高分子材料;更优选为选自海藻酸钠、海藻酸钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、透明质酸钠、透明质酸钾、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸中的一种或多种高分子材料;优选地,所用透明质酸或透明质酸盐的相对分子质量为1万到2千万道尔顿,更优选分子量为10万到800万道尔顿,更优选分子量为50万到300万道尔顿;优选地,海藻酸或其盐的分子量为1-50万道尔顿,更优选为10万-20万道尔顿;优选地,羧甲基纤维素或其盐分子量为1万-100万道尔顿,更优选为30万-80万道尔顿;优选地,壳聚糖分子量为1万-80万道尔顿,更优选分子量为5-30万道尔顿;优选地,所述的高分子材料为交联高分子材料;优选地,所述交联高分子材料采用的交联剂为选自二乙烯基砜、碳二亚胺、己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚、戊二醛中的一种或几种的组合;更优选地,所述交联剂为己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合,更优选为1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合;优选地,所述交联剂与所述高分子材料的质量比为0.0001∶1-10∶1,更优选为0.01∶1-2∶1,更优选为0.01∶1-1∶1,更优选为0.1∶1-2∶1,更优选为0.1∶1-1∶1。
5.制备权利要求1-4任一项所述的中空栓塞微球的方法,其采用3D打印方法制得。
6.制备权利要求1-4任一项所述中空栓塞微球的方法,其特征在于,包括:
1)将高分子材料溶解于水、酸性或碱性水溶液中,搅拌至充分溶解;任选地,加入交联剂,充分混匀;
2)将步骤1)制备的混合液滴加至搅拌中的脱水剂中,经过脱水后,形成微球;
3)收集所制备的微球,并干燥;
其中,对步骤1)中的高分子材料、交联剂的添加顺序没有限制。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述步骤1)中配制的高分子材料的浓度为0.5-5%,优选的,浓度为1-3.5%;当所述步骤1)中的高分子材料为透明质酸类、海藻酸类、羧甲基纤维素类的一种或几种的组合时,优选地,高分子材料溶解于水中;当所述步骤1)中的高分子材料为含有壳聚糖的高分子材料时,优选地,高分子材料溶解于酸性水溶液,水溶液pH优选为1-6.9,更优选pH为4-6.8;优选地,所述酸性水溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、冰醋酸水溶液,优选地,所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾水溶液。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其特征在于,所述步骤1)中的交联剂为选自二乙烯基砜、碳二亚胺、己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚、戊二醛中的一种或几种的组合;优选地,所述交联剂为己二酸二酰肼、1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合,更优选为1,4-丁二醇缩水甘油醚或与其它交联剂的组合;优选地,所述交联剂与所述高分子材料的质量比为0.0001∶1-10∶1,更优选为0.01∶1-2∶1,更优选为0.01∶1-1∶1,更优选为0.1∶1-2∶1,更优选为0.1∶1-1∶1。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤2)混合液滴加时,采用注射器或微流控装置控制滴加的液滴大小,获得所需粒径或粒径规格的组合。
10.根据权利要求6-9任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤2)中的脱水溶剂为醇类溶剂,优选为3-5个碳原子的醇类溶剂,优选总含量为95%或以上的选自异丙醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或几种组合溶剂,更优选为无水异丙醇、无水异丁醇、无水正戊醇、无水异戊醇中的一种或几种组合溶剂。
11.根据权利要求6-10所述的方法,其特征在于,所述步骤2)中的脱水剂与高分子溶液的体积比为4∶1或以上,优选体积比为10∶1或以上,更优选体积比为20∶1或以上。
12.根据权利要求6-11任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤2)中,搅拌速度为100-2000转/分钟,优选为800-1500转/分钟;脱水搅拌时间为0.1小时或以上,优选为0.4-4小时,优选地,所述步骤3)中,采用20-50℃烘箱干燥或自然风蒸发干燥或低温冷冻干燥。
13.根据权利要求1-4任一项所述的中空栓塞微球,其中所述中空栓塞微球为载药中空栓塞微球;优选地,所载的药物为选自纳米粒子、微米粒子、小分子药物、化疗药物、荧光标记物、大分子药物、多肽类、质粒类、病毒类药物中的一种或多种组合;优选地,所述的微米粒子或纳米粒子可以列举例如选自金属微米粒子、纳米粒子;磁性微米粒子、纳米粒子;无机非金属微米粒子、纳米粒子;聚合物微米粒子、纳米粒子;纳米胶束、和纳米脂质体中的一种或多种组合;优选为选自纳米羟基磷灰石、纳米钽粉、纳米磷酸钙、纳米磷酸锰、纳米二氧化锰、纳米氧化铁、纳米硫酸钡、碘海醇中的一种或多种组合;所述的微米粒子,优选可以列举例如选自硫酸钡、碳酸钙微球、磷酸钙微球、三氧化二铝微球中的一种或多种组合;所述化疗药物、小分子药物、大分子药物可以列举例如选自盐酸阿霉素、紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶、干扰素、核酸适体类药物、索拉菲尼、奥斯替尼、阿法替尼、色瑞替尼、帕博西林、依维莫斯、瑞戈非尼、伊马替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、伊鲁替尼、维莫替尼、索尼德吉、透明质酸酶、纳武单抗、帕妥珠单抗、帕博利珠单抗、贝伐珠单抗、抗体偶联药物中的一种或多种组合;所述的荧光标记物可以列举例如FITC和/或罗丹明B;所述多肽类药物可以列举例如选自亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林的一种或多种组合;所属质粒类药物可以列举例如pEGFP质粒、pCMVp-NEO-BAN质粒、pSV2质粒、CMV4质粒、pUC18质粒、pUC19质粒、pcDNA3.4质粒中的一种或多种组合;所属质粒类药物任选携载治疗性基因,优选地,所携载的治疗性基因包括p53基因、胸苷激酶基因、胞嘧啶脱氨酶基因、粒-巨噬细胞集落刺激因子基因(GM-CSF)、CRISP/Cas9基因系统、抗癌胚基因、抗血管生成基因、抗转铁蛋白基因或及其基因类似物;所述病毒类药物可以列举例如插入或未插入治疗性基因的溶瘤腺病毒、溶瘤腺相关病毒、溶瘤慢病毒、溶瘤痘苗病毒、溶瘤单纯疱疹病毒、麻疹病毒、病毒样微球中的一种或多种组合。
14.制备权利要求13所述的中空栓塞微球的方法,包括在权利要求6-12任一项所述的方法中,在第1)步骤中加入所述药物,其中对高分子材料、交联剂和药物的添加顺序没有限制;
或者,在权利要求6-12任一项所述的方法中,在步骤3)得到干燥的微球后,将微球置于药物溶液中吸附药物;优选将吸附药物后的微球进行干燥。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,加入的药物与高分子材料的质量比为0.000001∶1-10∶1,优选每克高分子材料溶液中所加的纳米粒子、微米粒子的质量为0.001-10g/g,更优选为0.01-5g/g;每克高分子材料所加蛋白类药物、小分子药物、化疗药物、纳米药物类的质量为mg级别,如1-2000mg/g;每克高分子材料所载质粒类药物的质量为μg级别,如1~3000μg/g;
或者在步骤3)干燥获得微球后,将微球置于药物溶液中吸附药物,每克高分子材料所吸附的蛋白类药物、小分子药物、化疗药物、纳米药物类的质量为mg级别,如1-2000mg/g;每克高分子材料所吸附质粒类药物的质量为μg级别,如1~3000μg/g;优选地,每立方厘米体积的中空栓塞微球所吸附病毒类药物的剂量为10^6-10^12Pfu/ml(Pfu:空斑形成单位),优选剂量为10^7-10^10Pfu/ml,如溶瘤腺病毒10^6-10^8Pfu/ml,溶瘤单纯疱疹病毒:10^6-10^8Pfu/ml,痘病毒10^7-10^9Pfu/ml。
16.由权利要求5-12、14-15任一项所述的方法制得的中空栓塞微球。
17.一种药物组合物或医疗器械,包括权利要求1-4、13、16任一项所述的中空栓塞微球。
18.权利要求1-4、13、16任一项所述的中空栓塞微球或权利要求17所述的药物组合物在制备用于经导管动脉栓塞术的药物或医疗器械中的用途。
19.权利要求1-4、13、16任一项所述的中空栓塞微球或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤、出血性病变、动静脉畸形、前列腺增生(又称PAE)、瘢痕妊娠、慢性骨关节炎、子宫腺肌症、脾功能亢进的药物中的用途;优选地,所述肿瘤包括恶性肿瘤、或子宫肌瘤(又称UAE)。
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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WO2023208094A1 (zh) | 2023-11-02 |
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