CN115245591B - 一种可降解栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解栓塞微球及其制备方法，所述可降解栓塞微球包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；交联剂包含碳碳双键和可降解连接键；具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，修饰剂被配置为接枝修饰具有生物相容性的大分子多糖，交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联反应获得可降解栓塞微球。本发明合成工艺易于操作，可放大应用于工业化生产，可降解栓塞微球中可降解连接键的数量来控制降解速度，以调节降解周期，其具有阴离子基团，可以负载具有阳离子基团的药物。
Description
技术领域
本发明涉及栓塞微球领域，尤其涉及一种可降解栓塞微球及其制备方法。
背景技术
通过血管微创介入法治疗各种恶性及良性肿瘤，以其创伤轻、副反应小、康复快等优势，正得到越来越多的临床应用。而栓塞微球是血管微创介入治疗的核心产品，栓塞微球可分为可生物降解栓塞微球和非生物降解栓塞微球。
非生物降解栓塞微球包括聚乙烯醇微球、聚乙二醇微球和聚丙烯酸微球等，由于其不可降解的特性，该类微球作为“异物”永久植入在人体内。可生物降解栓塞微球由于自身的降解特性，在栓塞一定周期后，会降解成小分子产物，被人体吸收或代谢排出体外，能够实现栓塞血管的再通，可进行多次治疗。
专利CN2016108662733中提出了一种高载药量可生物降解布比卡因微球的制备方法。该方法是将以生物可降解的高分子量聚乳酸为载体材料，与布比卡因溶解在二氯甲烷中，作为分散相，将其加入到聚乙烯醇水溶液的连续相中，高速剪切分散乳化，减压蒸馏，除去有机溶剂，得固化的微球，洗涤、过滤和干燥得到布比卡因微球。该布比卡因微球是通过高速剪切形成乳化液滴，在减压蒸馏去除溶剂得到，布比卡因微球内部无化学交联键提供链接或支撑力，在注射或栓塞过程中，布比卡因微球收到外力作用后即发生碎裂，无法有效控制其降解周期。
专利CN102905733B中提出了一种生物可吸收栓塞微球的制备方法。该方法是使用部分氧化的羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖通过乳液交联反应制得微球。该交联反应的机理是通过氧化羧甲基纤维素上的醛基与羧甲基壳聚糖上的氨基发生反应生成席夫碱，两者的反应速度非常快，因此，很难在短时间内将氧化羧甲基纤维素与羧甲基壳聚糖混合均匀而不使其发生反应，而一旦发生反应，则会影响两者的混合液在矿物油中进一步分散成目标粒径的微球，因此，该制备工艺很难进行工业化放大生产。
因此，结合上述存在的技术问题，有必要提供一种新的技术方案。
发明内容
为解决现有技术中存在的可降解栓塞微球的降解周期不可控，或者在可降解栓塞微球制备过程中，原料之间反应过快，无法工业化放大等技术问题，本专利选择透明质酸为骨架材料，通过氧化反应制备氧化透明质酸，并对其进行官能团修饰，再与交联剂发生交联反应制得可降解栓塞微球，该合成工艺易于操作，便于放大应用于工业化生产，该可降解栓塞微球具有良好的生物相容性、降解性能和载药性能，可以通过调节可降解栓塞微球中可降解连接键的数量来控制微球的降解速度。
一方面，本发明提供一种可降解栓塞微球，其包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；
所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；所述交联剂具有碳碳双键和可降解连接键；所述可降解连接键被配置为容易通过水解或酶促作用发生降解反应；
所述具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，所述修饰剂被配置为修饰接枝具有生物相容性的大分子多糖，所述交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联反应获得可降解栓塞微球。
进一步的，所述可降解栓塞微球为三维网状结构，所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球；
所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球的直径在30微米和1800微米之间；
所述可降解微球具有的可降解连接键能够通过水解或酶促作用发生降解反应。
进一步的，所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节。
进一步的，所述可降解栓塞微球植入体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1-6个月。
进一步的，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，所述可降解栓塞微球被配置为可负载具有阳离子基团的药物。
进一步的，所述具有生物相容性的大分子多糖包括透明质酸和/或羧甲基纤维素；
所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；带有双键官能团的酯、酸酐或氨基的化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、4-羟基丁基丙烯酸酯缩水甘油酯、甲基丙烯酸酐、N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、(2-氨基乙基)氨基甲酸烯丙酯盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐和N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的一种或多种；氨基的羧酸衍生物包括γ-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2,4-二氨基丁酸、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐、2-羟基-4-氨基丁酸和甘氨酰基-4-氨基丁酸中的一种或多种。
进一步的，所述交联剂为2-丙烯酸-(2-羟基-1,3-亚丙基)二氧基(2-羟基-3,1-亚丙基)酯、烯丙基二甘醇二碳酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二烯丙基碳酸酯、甲叉双丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丁酸乙烯酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酰基-胱氨酸、聚乙二醇二丙烯酰胺和琥珀酸双[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯中的一种或几种。
另一方面，本发明提供一种可降解栓塞微球的制备方法，具体包括如下步骤：
S1：将透明质酸溶解于水中得到透明质酸溶液，加入高碘酸钠溶液，搅拌反应，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
S2：将氧化透明质酸溶解于溶剂中，加入氨基的羧酸衍生物，搅拌反应0.5-3h，再加入第一修饰剂，搅拌反应1-5h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；
S3：将步骤S2获得的修饰透明质酸、交联剂和过硫酸钾均溶解在去离子水中，配置成预聚合溶液；
S4：将矿物油和司盘80加入到反应容器中，并进行搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
S5：将步骤S3获得的预聚合溶液滴加入步骤S4中含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，30-80℃下聚合反应2-8h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液；
S6：从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷多次清洗可降解栓塞微球，再用磷酸盐缓冲液多次洗涤可降解栓塞微球，然后冻干、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球。
进一步的，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；
所述透明质酸与高碘酸钠的质量比为1:0.01～1:0.5，所述氧化透明质酸、第一修饰剂、氨基的羧酸衍生物的质量比为：1:0.1:0.01～1:2:0.1，所述修饰透明质酸、交联剂、过硫酸钾和去离子水的质量比为1:0.1:0.005:10～1:5:0.1:200，所述修饰透明质酸与矿物油的质量比为1:1～1:10，所述矿物油与司盘80的质量比为1:0.01～1:0.08，所述修饰透明质酸与N,N,N′,N′-四甲基乙二胺的质量比为1:0.01～1:0.1；
进一步的，步骤S2中，溶剂包括但不限于去离子水、二甲亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
与现有技术相比，本发明至少具有如下一种或多种有益效果：
(1)本发明提供的可降解栓塞微球的制备方法，选择透明质酸和/或羧甲基纤维素作为骨架材料，用修饰剂修饰骨架材料的接枝，再与交联剂发生交联反应制备成可降解栓塞微球；该合成工艺易于操作，反应步骤可控制监控，便于放大应用于工业化生产。
(2)本发明提供的可降解栓塞微球可以通过调节可降解栓塞微球中反应原料的不同配比，制得含有不同数量可降解连接键的可降解栓塞微球，可降解连接键的数量不同会产生不同的降解速度，从而实现可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期不同，即实现降解栓塞微球降解周期可调节。
(3)本发明提供的可降解栓塞微球选择具有良好生物相容性大分子多糖作为可降解栓塞微球的骨架材料，可降解栓塞微球植入体内后，可以在1个月至6个月时间内大幅降解，因此可降解栓塞微球降解后，被栓塞的血管可再通，能够实现多次栓塞。
(4)本发明提供的可降解栓塞微球具有三维网状结构和良好的机械压缩性能，可以顺利通过微导管栓塞尺寸更小的肿瘤末梢血管，提高栓塞治疗效果。
(5)本发明提供的可降解栓塞微球具有阴离子基团，可以与具有阳离子基团的药物发生静电吸附作用，从而实现对药物的负载。
(6)本发明提供的可降解栓塞微球的平均粒径为30微米-1500微米，可以利用不同孔径的筛网将可降解栓塞微球分筛成不同直径范围的产品。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。
图1为本发明所述的不同交联剂含量的可降解栓塞微球的降解曲线图；
图2为本发明所述的不同粒径范围的可降解栓塞微球的降解曲线图；
图3为本发明所述的可降解栓塞微球的显微镜示意图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本发明提供的一种可降解栓塞微球，所述可降解栓塞微球具有良好的生物相容性，并具有三维网状结构和良好的机械压缩性能，能够顺利通过微导管完成血管栓塞，且能够顺利通过微导管栓塞尺寸更小的肿瘤末梢血管，提高栓塞治疗效果。所述可降解栓塞微球的直径在约30微球-1500微米，但并不局限于此直径范围，还可以制得60微球-1200微球、70微球-1000微球、400微球-800微球、750微球-1000微球等等更窄小范围的可降解栓塞微球。
所述可降解栓塞微球包括透明质酸、修饰剂和交联剂；
所述透明质酸为具有生物相容性的大分子多糖，当然，也可以用羧甲基纤维素或其他具有生物相容性的大分子多糖替代透明质酸作为可降解微球的骨架材料。
所述修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐、氨基化合物和/或氨基的羧酸衍生物；带有双键官能团的酯、酸酐或氨基的化合物包括但不限于甲基丙烯酸缩水甘油酯、4-羟基丁基丙烯酸酯缩水甘油酯、甲基丙烯酸酐、N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、(2-氨基乙基)氨基甲酸烯丙酯盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐和N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐；氨基的羧酸衍生物包括但不限于γ-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2,4-二氨基丁酸、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐、2-羟基-4-氨基丁酸和甘氨酰基-4-氨基丁酸。
所述交联剂包括但不限于2-丙烯酸-(2-羟基-1,3-亚丙基)二氧基(2-羟基-3,1-亚丙基)酯、烯丙基二甘醇二碳酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二烯丙基碳酸酯、甲叉双丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丁酸乙烯酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酰基-胱氨酸、聚乙二醇二丙烯酰胺和琥珀酸双[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯。所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通，此过程为可降解栓塞微球的降解周期，所述可降解栓塞微球的降解周期可调节，可以通过调节可降解栓塞微球中容易通过水解或酶促作用被降解的连接键的数量来控制微球的降解速度，可降解栓塞微球植入体内后，可以在1个月至6个月时间内大幅降解，可降解栓塞微球降解后，被栓塞的血管可再通，能够实现多次栓塞。所述可降解栓塞微球通过调节反应原料配比，制得含有不同的容易通过水解或酶促作用被降解的连接键的数量的可降解栓塞微球，进而产生不同的降解速度，来实现可降解栓塞微球的降解周期可调节。
所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，所述可降解栓塞微球可负载具有阳离子基团的药物，所述可降解栓塞微球的阴离子基团可以与具有阳离子基团的药物发生静电吸附作用，从而实现对药物的负载。
本发明还提供了一种可降解栓塞微球的制备方法，是以透明质酸或羧甲基纤维素为骨架材料，修饰透明质酸或羧甲基纤维素使其带有双键官能团的化合物，再与交联剂发生交联反应制备成可降解栓塞微球。具体步骤如下：
第一步、氧化透明质酸
将1质量份的透明质酸溶解于10-100质量份的去离子水中得到透明质酸溶液，加入1-50质量份浓度为1％的高碘酸钠溶液，搅拌反应5-15h，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
第二步、修饰透明质酸
称取1质量份第一步中制得的氧化透明质酸溶解在10-100质量份溶剂中得到透明质酸溶液，加入0.01-0.1质量份的氨基的羧酸衍生物，搅拌反应0.5-3h，再加入0.1-2质量份的带有双键官能团的酯、或者酸酐、或者氨基化合物，搅拌反应1-5h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；其中，溶剂包括但不限于去离子水、二甲亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
第三步、栓塞微球的制备
将1质量份第二步中制得的修饰透明质酸、0.1-5质量份交联剂和0.005-0.1质量份过硫酸钾均溶解在10-200质量份去离子水中，配置成预聚合溶液；
将1-10质量份矿物油和0.01质量份司盘80加入到带有搅拌器的反应容器中，开启搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
将预聚合溶液滴加入含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入0.01-0.1质量份N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，在30-80℃下聚合反应2-8h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液。
第四步、栓塞微球的纯化
聚合反应完成后，从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷清洗可降解栓塞微球3次，再用磷酸盐缓冲液洗涤可降解栓塞微球3次，利用不同孔径的筛网将可降解栓塞微球分筛成不同直径范围的产品，随后冻干、包装、灭菌，得到可降解栓塞微球。
实施例1
第一步、氧化透明质酸
将1质量份的透明质酸溶解于10质量份的去离子水中得到透明质酸溶液，加入1质量份浓度为1％的高碘酸钠溶液，搅拌反应5h，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
第二步、修饰透明质酸
称取1质量份第一步中制得的氧化透明质酸溶解在10质量份去离子水中得到透明质酸溶液，加入0.01质量份的γ-氨基丁酸，搅拌反应0.5h，再加入0.1质量份的N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐，搅拌反应1h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；
第三步、栓塞微球的制备
将1质量份第二步中制得的修饰透明质酸、0.1质量份2-丙烯酸-(2-羟基-1,3-亚丙基)二氧基(2-羟基-3,1-亚丙基)酯和0.005质量份过硫酸钾均溶解在10质量份去离子水中，配置成预聚合溶液；
将1质量份矿物油和0.01质量份司盘80加入到带有搅拌器的反应容器中，开启搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
将预聚合溶液滴加入含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入0.01质量份N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，在30℃下聚合反应2h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液。
第四步、栓塞微球的纯化
聚合反应完成后，从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷清洗可降解栓塞微球3次，再用磷酸盐缓冲液洗涤可降解栓塞微球3次，随后冻干、包装、灭菌，得到粒径为30μm～1500μm的可降解栓塞微球，根据需要，利用不同孔径的分筛器将可降解栓塞微球分筛成不同粒径范围的可降解栓塞微球产品。
实施例2
第一步、氧化透明质酸
将1质量份的透明质酸溶解于100质量份的去离子水中得到透明质酸溶液，加入50质量份浓度为1％的高碘酸钠溶液，搅拌反应15h，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
第二步、修饰透明质酸
称取1质量份第一步中制得的氧化透明质酸溶解在100质量份DMSO中得到透明质酸溶液，加入0.1质量份的4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，搅拌反应3h，再加入2质量份的甲基丙烯酸酐，搅拌反应5h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；
第三步、栓塞微球的制备
将1质量份第二步中制得的修饰透明质酸、5质量份甲叉双丙烯酰胺和0.1质量份过硫酸钾均溶解在200质量份去离子水中，配置成预聚合溶液；
将10质量份矿物油和0.01质量份司盘80加入到带有搅拌器的反应容器中，开启搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
将预聚合溶液滴加入含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入0.1质量份N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，在80℃下聚合反应8h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液。
第四步、栓塞微球的纯化
聚合反应完成后，从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷清洗可降解栓塞微球3次，再用磷酸盐缓冲液洗涤可降解栓塞微球3次，随后冻干、包装、灭菌，得到粒径为30μm～1500μm的可降解栓塞微球，根据需要，利用不同孔径的分筛器将可降解栓塞微球分筛成不同粒径范围的可降解栓塞微球产品。
实施例3
第一步、氧化透明质酸
将1质量份的透明质酸溶解于30质量份的去离子水中得到透明质酸溶液，加入10质量份浓度为1％的高碘酸钠溶液，搅拌反应8h，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
第二步、修饰透明质酸
称取1质量份第一步中制得的氧化透明质酸溶解在20质量份去离子水中得到透明质酸溶液，加入0.04质量份的2-氨基丁酸，搅拌反应1h，再加入0.9质量份的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，搅拌反应3h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；
第三步、栓塞微球的制备
将1质量份第二步中制得的修饰透明质酸、1质量份聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.01质量份过硫酸钾均溶解在50质量份去离子水中，配置成预聚合溶液；
将4质量份矿物油和0.01质量份司盘80加入到带有搅拌器的反应容器中，开启搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
将预聚合溶液滴加入含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入0.05质量份N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，在40℃下聚合反应3h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液。
第四步、栓塞微球的纯化
聚合反应完成后，从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷清洗可降解栓塞微球3次，再用磷酸盐缓冲液洗涤可降解栓塞微球3次，随后冻干、包装、灭菌，得到粒径为30μm～1500μm的可降解栓塞微球，根据需要，利用不同孔径的分筛器将可降解栓塞微球分筛成不同粒径范围的可降解栓塞微球产品。
实施例4
体外可降解微球的降解测试如下：
分别将不同交联剂含量和不同粒径范围的可降解栓塞微球加入到磷酸盐缓冲液中(pH＝7.4)，在37℃恒温水浴中进行降解试验，通过观察可降解栓塞微球的重量指标来判断降解进展，可降解栓塞微球降解进度的标准如下表1所述。图1显示不同交联剂含量的可降解栓塞微球的降解曲线，从图1中发现随着微球中交联剂含量的增加，降解速度逐渐减慢，降解周期逐渐延长；图2显示不同粒径范围(粒径范围分别为30μm～50μm、80μm～120μm和200μm～300μm)的可降解微球的降解曲线，图2中显示可降解栓塞微球的粒径范围越大，越难降解，降解周期越长。
表1为依据可降解栓塞微球的轮廓及重量判断可降解栓塞微球的降解进度表
| 降解进度 | 评判依据 |
| 0％ | 可降解栓塞微球轮廓清晰，重量没有变化 |
| 25％ | 可降解栓塞微球轮廓模糊，重量减少25％左右 |
| 50％ | 可降解栓塞微球降解为不规则颗粒，重量减少50％左右 |
| 75％ | 可降解栓塞微球降解为不规则颗粒，重量减少75％左右 |
| 100％ | 观察不到可降解栓塞微球颗粒 |
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供的可降解栓塞微球的制备方法，选择透明质酸或羧甲基纤维素作为骨架材料，用带有双键官能团的化合物修饰骨架材料的接枝，再与交联剂发生交联反应制备成可降解栓塞微球；该合成工艺易于操作，反应步骤可控制监控，便于放大应用于工业化生产。
(2)本发明提供的可降解栓塞微球可以通过调节可降解栓塞微球中反应原料的不同配比，制得含有不同可降解连接键数量的可降解栓塞微球，可降解连接键的数量不同会产生不同的降解速度，从而实现可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期不同，即实现降解栓塞微球降解周期可调节。
(3)本发明提供的可降解栓塞微球选择具有良好生物相容性大分子多糖作为可降解栓塞微球的骨架材料，可降解栓塞微球植入体内后，可以在1个月至6个月时间内大幅降解，因此可降解栓塞微球降解后，被栓塞的血管可再通，能够实现多次栓塞。
(4)本发明提供的可降解栓塞微球具有三维网状结构和良好的机械压缩性能，可以顺利通过微导管栓塞尺寸更小的肿瘤末梢血管，提高栓塞治疗效果。
(5)本发明提供的可降解栓塞微球具有阴离子基团，可以与具有阳离子基团的药物发生静电吸附作用，从而实现对药物的负载。
(6)本发明提供的可降解栓塞微球的粒径为30um至1500um，可以利用不同孔径的筛网将可降解栓塞微球分筛成不同直径范围的产品。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改和变型。
Claims (7)
1.一种可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将透明质酸溶解于水中得到透明质酸溶液，加入高碘酸钠溶液，搅拌反应，加入乙二醇终止反应，透析去除杂质，冻干得到氧化透明质酸；
S2：将氧化透明质酸溶解于溶剂中，加入氨基的羧酸衍生物，搅拌反应0.5-3h，再加入第一修饰剂，搅拌反应1-5h，透析去除杂质，冻干得到修饰透明质酸；其中，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；
S3：将步骤S2获得的修饰透明质酸、交联剂和过硫酸钾均溶解在去离子水中，配置成预聚合溶液；
S4：将矿物油和司盘80加入到反应容器中，并进行搅拌，对反应容器进行真空除气，并通入氮气；
S5：将步骤S3获得的预聚合溶液滴加入步骤S4中含有矿物油和司盘80的反应容器中，再向反应容器中加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺，30-80℃下聚合反应2-8h，聚合反应完成后获得含有可降解栓塞微球的混合液；
S6：从反应容器中倒出含有可降解栓塞微球的混合液，使用正己烷多次清洗可降解栓塞微球，再用磷酸盐缓冲液多次洗涤可降解栓塞微球，然后冻干、包装、灭菌，获得可降解栓塞微球；
所述透明质酸与高碘酸钠的质量比为1:0.01~1:0.5，所述氧化透明质酸、第一修饰剂、氨基的羧酸衍生物的质量比为：1:0.1:0.01 ~1:2:0.1，所述修饰透明质酸、交联剂、过硫酸钾和去离子水的质量比为1:0.1:0.005:10~1:5:0.1:200，所述修饰透明质酸与矿物油的质量比为1:1~1:10，所述矿物油与司盘80的质量比为1:0.01~1:0.08，所述修饰透明质酸与N,N,N',N'-四甲基乙二胺的质量比为1:0.01~1:0.1；
带有双键官能团的酯、酸酐或氨基的化合物包括甲基丙烯酸缩水甘油酯、4-羟基丁基丙烯酸酯缩水甘油酯、甲基丙烯酸酐、N-(2-氨基乙基)丙烯酰胺盐酸盐、(2-氨基乙基)氨基甲酸烯丙酯盐酸盐、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐和N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐中的一种或多种；氨基的羧酸衍生物包括γ-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2,4-二氨基丁酸、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐、2-羟基-4-氨基丁酸和甘氨酰基-4-氨基丁酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤S2中，溶剂包括去离子水、二甲亚砜（DMSO）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
3.根据权利要求1所述的可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述交联剂为2-丙烯酸-(2-羟基-1,3-亚丙基)二氧基(2-羟基-3,1-亚丙基)酯、烯丙基二甘醇二碳酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二烯丙基碳酸酯、甲叉双丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丁酸乙烯酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酰基-胱氨酸、聚乙二醇二丙烯酰胺和琥珀酸双[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯中的一种或几种。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的制备方法制备的可降解栓塞微球，其特征在于，包括具有生物相容性的大分子多糖、修饰剂和交联剂；
所述修饰剂为第一修饰剂和/或氨基的羧酸衍生物，所述第一修饰剂为带有双键官能团的酯、酸酐或氨基化合物；所述交联剂具有碳碳双键和可降解连接键；
所述具有生物相容性的大分子多糖包括透明质酸，所述具有生物相容性的大分子多糖为骨架材料，所述修饰剂被配置为修饰接枝具有生物相容性的大分子多糖，所述交联剂被配置为与修饰后的具有生物相容性的大分子多糖交联获得可降解栓塞微球。
5.根据权利要求4所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球为三维网状结构，所述可降解栓塞微球为具有机械压缩性的可降解栓塞微球；
所述可降解栓塞微球具有生物相容性，所述可降解栓塞微球的直径为30微米-1800微米；
所述可降解微球具有的可降解连接键能够通过水解或酶促作用发生降解反应。
6. 根据权利要求4所述的可降解栓塞微球，其特征在于， 所述可降解栓塞微球被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期可调节；
所述可降解栓塞微球植入人体内后，其被降解为小分子达到栓塞血管再通的降解周期为1-6个月。
7.根据权利要求4所述的可降解栓塞微球，其特征在于，所述可降解栓塞微球具有阴离子基团，所述可降解栓塞微球被配置为可负载具有阳离子基团的药物。
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