CN107266662A - 一种明胶‑聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备方法 - Google Patents

一种明胶‑聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体为一种明胶‑聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备方法。共聚物纳米胶束由亲水性明胶和疏水性聚乳酸接枝材料自组装形成。制备方法为：将纯化后的明胶溶解于无水二甲基亚砜中，加入丙交酯等单体，辛酸亚锡催化剂，氮气保护下加热反应得到明胶接枝聚乳酸共聚物，将聚合物溶于水中得到纳米胶束。本发明制备的材料在水中能形成均一稳定的胶束，胶束粒径100~500nm，表面带正电荷，胶束在血液中的浓度在0.1~5 mg·mL ‑1范围内能在2‑5分钟完成凝血，可以作为一种性能优良的凝血材料，在抗菌喷雾、包载药物方面也具有广阔应用前景。

Description

一种明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备方法。
背景技术
两亲性聚合物，指聚合物结构中同时存在有亲水链段和疏水链段的聚合物。这种同时具有两种不同亲水特性链段的性质使得两亲性聚合物可以在特定溶剂（水或者有机相溶剂）中通过热力学稳定过程，自组装形成多种形状不同的两亲性聚合物纳米胶束。由于两亲性聚合物纳米胶束具有其独特且在热力学系统作用下稳定的结构，使得其在使用功能上也体现出许多独有的特质，在生物医用材料领域有很广阔的应用前景。
聚乳酸是一种以可再生的天然生物资源为原料而合成的高分子材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，但是它是一种疏水性高分子材料。
明胶是由皮肤、骨骼、软骨以及韧带的胶原部分水解的产物，也是一种蛋白质，属于一种天然的生物大分子，具有与胶原相同的氨基酸，其中最主要的四种氨基酸为甘氨酸（glycine）、脯氨酸（proline）、羟脯氨酸（hydroxyproline）、谷氨酸（glutamic acid）；明胶表现出良好的生物相容性、弱抗原性，同时还具有与细胞较好的粘附作用，由于明胶分子链上氨基、羧基、羟基都能与水分子形成氢键，所以其具有非常好的亲水性。
在突发性损伤或外科手术中，快速有效地止血对挽救生命有着重要的意义。如何在短时间内止血，已成为许多医药企业研究的热点之一。目前，可吸收止血材料，特别是近年研发的新型体内可吸收止血材料，不仅能在极短的时间内使血液凝固而达到快速止血的目的，而且可以在短时间内被人体所吸收。
目前，已经有纤维蛋白胶、壳聚糖类、可吸收性明胶海绵等止血材料。利用胶原制成的生物材料的止血机理主要是通过与血小板作用来达到止血目的，具体实现方式为：材料在与血液接触时，其表面迅速形成了蛋白吸附层，而后引起血小板在材料表面上的聚集粘附，刺激血小板释放一些亚细胞颗粒和分泌物，包括各种凝血因子，凝血因子粘附在伤口上，导致血栓形成，填塞受伤血管，达到止血目的。
然而，通常医用凝血需要使用大量的明胶，含有较多的正电荷基团，如氨基（-NH2），而正电荷对生物细胞有一定的损害。本发明通过聚乳酸的接枝改性得到两亲性聚合物，在保证与明胶有同样效率的凝血作用下，减少明胶用量，同时减少材料表面的正电荷，减少对其他细胞的损害，具有良好的医用和经济价值。同时，本发明阐述的材料在抗菌喷雾、包载药物方面也具有极大的应用前景。
参考文献：
专利文献1：中国专利，公开号 CN 103030831 B。
发明内容
本发明的目的在于提供一种明胶用量少，而且止血效果好的明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料及其制备方法。
本发明提供的明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料，通过将聚乳酸接枝到天然高分子明胶上，得到一种主链明胶亲水、侧链接枝的聚乳酸链段疏水的两亲性高分子材料；两亲性聚合物在特定溶剂（水或者有机相溶剂）自组装形成纳米胶束，可用作凝血材料。聚合物纳米胶束的使用，减少了明胶用量，同时降低了明胶表面的正电荷，从而在达到止血效果的同时减少了对其他细胞的损害。
本发明提供的明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料的制备方法，具体步骤如下：
第一步：将明胶和疏水性单体按照质量投料比1：4~10加入三口烧瓶中，加入20~40mL二甲基亚砜溶解，抽真空一小时后充入高纯氮气（>99.99%），待原料全部溶解后，加入40~90μL辛酸亚锡，75~95 ℃反应20~30 h，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物溶液；
第二步：将第一步得到的溶液加入到去离子水中，沉淀除去未参与反应的单体以及聚乳酸均聚物，过滤，将滤液转移到透析袋用去离子水透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体聚合物；
第三步：将第二步制备的固体聚合物在常温下直接溶于水中，配置浓度在0.5~10 mg·mL-1的聚合物溶液，优选浓度在5-10 mg·mL-1。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
步骤一中，所述的明胶的数均分子量约为1×104~5×104。
步骤一中，所述的单体为L-型丙交酯，或者D-型丙交酯，或者DL-型丙交酯，或者乙交酯，或者己内酯等生物相容性良好的疏水性单体。
步骤一中，所述的溶液聚合中溶剂是无水二甲基亚砜。
步骤二中，所述的透析袋的截留分子量为3.5×103~8×103。
制备的材料在水中能形成均一稳定的的胶束。
该纳米胶束为球形，粒径在100~500 nm。
该纳米胶束表面带正电荷，电动电位为3~25 mv。
该纳米胶束与全血混合的浓度为0.1~5 mg·mL-1，2-5分钟完成凝血。
本发明制备的聚乳酸/明胶接枝共聚物凝血材料，通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、核磁共振氢谱（1HNMR）、透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）、表面张力仪（STM）对其性能进行测定。
本发明所提供的明胶接枝聚乳酸共聚物凝血材料，可广泛用于生物医学领域，包括抗菌喷雾、包载药物方面，特别是可作为一种快速凝血材料使用。
附图说明
图1为Gel-g-PLLA纳米胶束TEM图。
图2为实施例1得到的Gel-g-PLLA接枝共聚物的1HNMR谱图。
图3为明胶、丙交酯原料以及实施例1得到的Gel-g-PLLA共聚物的傅里叶红外光谱图。
图4为实施例1得到的Gel-g-PLLA纳米胶束的DLS粒径分布图。
图5为实施例1得到的Gel-g-PLLA纳米胶束的Zeta电位谱图。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施例，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
取明胶（数均分子量为1.2×104）2g、丙交酯8g（投料比为1：4）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入40μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
Gel-g-PLLA纳米胶束TEM图（图1所示），显示纳米胶束为形状均匀的球形。
1HNMR谱图（图2所示）是以氘代二甲基亚砜作为溶剂测得的液体核磁谱图，在产物的谱图中出现了1.5ppm左右的两重峰和5.2ppm左右的四重峰，这分别是聚乳酸中的CH3和CH中氢的归属峰。
傅里叶红外光谱图（图3所示）中1710cm-1左右的吸收峰为羰基（酰胺或酯）的吸收峰；其中830cm-1左右的吸收峰为酰胺中N-H的面外变形振动峰，比明胶中的相对吸收峰强度更强，由此说明明胶中的氨基与聚乳酸链中的羧基发生了化学键的结合，生成酰胺键，合成了接枝共聚物；同时明胶中1620cm-1为C=O的振动峰，1528cm-1的吸收峰为氨基的弯曲振动峰，在接枝共聚物谱图中，1528cm-1的相对强度变弱了，而1620cm-1变强了，同样说明明胶中氨基参与反应，生成了酰胺键；3100-3500cm-1左右的吸收峰为氨基的N-H和O-H的伸缩振动峰，在接枝共聚物谱图中，此峰的相对强度变弱了，说明明胶中氨基、羟基参与反应，得到了接枝共聚物。
Gel-g-PLLA纳米胶束的DLS粒径分布图（图4所示）表明纳米胶束平均粒径为230nm。
Gel-g-PLLA纳米胶束的Zeta电位谱图（图5所示）表明其Zeta电位为11.7 mv。
纳米胶束和全血混合后的浓度分别为是0.1 mg·mL-1、 0.5 mg·mL-1、1 mg·mL-1、 5 mg·mL-1， 0.5 mg·mL-1和1 mg·mL-1的凝血时间均是2分钟，而0.1 mg·mL-1的由于胶束浓度较低，5 mg·mL-1的由于血液浓度较低，在5分钟全凝，结果表明接枝共聚物具有快速凝血的性能。
实施例2
取明胶（数均分子量为1.2×104）2g、丙交酯16g（投料比为1：8）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入72μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
实施例3
取明胶（数均分子量为1.2×104）2g、丙交酯20g（投料比为1：10）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入88μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
实施例4
取明胶（数均分子量为2.9×104）2g、丙交酯4g（投料比为1：2）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入77μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
实施例5
取明胶（数均分子量为3.8×104）3g、丙交酯4g（投料比为3：4）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入87μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
实施例6
取明胶（数均分子量为1.2×104）2g、己内酯8g（投料比为1：4）置于三口烧瓶中，抽真空一小时，加入40mL二甲基亚砜溶解，并且保证氮气环境，油浴加热到85℃，待原料溶解完全之后加入40μL辛酸亚锡，在 85℃，氮气保护下搅拌反应 24小时，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物反应液；将反应液用蒸馏水沉淀，除去未参与反应的反应物、聚乳酸均聚物，将上述溶液转移到透析袋透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得固体产物。
实施例2-6所得到的纳米胶束，与实施例的纳米胶束具有类似的形貌和相同的特性，均可作为理想的凝血材料。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施例，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：将明胶和疏水性单体按照质量投料比1：4~10加入三口烧瓶中，加入20~40mL二甲基亚砜溶解，抽真空一小时后充入高纯氮气，待原料全部溶解后，加入40~90μL辛酸亚锡，75~95 ℃反应20~30 h，得到明胶-聚乳酸接枝共聚物溶液；
第二步：将第一步得到的溶液加入到去离子水中，除去未参与反应的单体和聚乳酸均聚物，过滤，将滤液转移到透析袋用去离子水透析3天，透析结束后，冷冻干燥，即得明胶-聚乳酸接枝共聚物；
第三步：将第二步制备的固体聚合物在常温下直接溶于水中，配置浓度为0.5~10 mg·mL-1的聚合物溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述明胶的数均分子量为1×104~5×104。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的单体为L-型丙交酯，或者D-型丙交酯，或者DL-型丙交酯，或者乙交酯，或者己内酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的透析袋的截留分子量为3.5×103~8×103。
5. 由权利要求1-4之一所述制备方法得到的明胶-聚乳酸接枝两亲共聚物纳米胶束材料，为球形，粒径在100~500 nm，纳米胶束表面带正电荷，电动电位为3~25 mv。
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