CN1279954A - 一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂及其制备方法:与本人申请号为99126886.5专利申请相比更适于对富供血癌动脉介入给药,本发明组合物所选用的栓塞剂可迅速使血管永久性栓塞,不但可以切断肿瘤的血液供应,而且给三氧化二砷创造了使肿瘤细胞彻底凋亡的足够时间和空间;与文献报道的血管永久性栓塞相比,本发明栓塞与促凋亡并重,没有形成侧枝循环使肿瘤复活之忧患,故能彻底治愈肿瘤;同时,本发明组合物所选用的显影剂,有利于监控栓塞全过程及随访观察。

Description

一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂 及其制备方法

本发明属于抗癌药物及其制备工艺。

申请人于1992年5月31日申报的，申请号为92104358．9名称为“用于癌病灶直接给药砷制剂的制备方法”专利申请的目的在于，将砷制剂治疗皮肤癌、宫颈癌100％治愈的疗效，通过现代制剂的手段在体内癌的治疗中重现出来。1997年浙江医科大学肿瘤研究所，上海第二医科大学附属瑞金医院，1998年南京八一医院全军肿瘤中心所作的三氧化二砷抗乳癌细胞[1]、胃癌细胞[2]、肝癌细胞[3]的药理学实验表明，三氧化二砷可使乳癌、胃癌、肝癌的癌细胞凋亡，并呈剂量、时间依赖性特点。但由于三氧化二砷的半数致死量与半数有效量特别接近，从而失去了将其制成全身给药成药制剂的可能；申请人1999年12月24日申报的申请号为99126886．5名称为“癌病灶直接给药的砷、酶复合药物制剂及其制备方法”对贫供血肿瘤瘤实体直接注射可产生令人非常满意的疗效。目前对富供血肿瘤实施介入治疗的报道很多，但效果却不十分理想一年存活率约60％、两年存活率约30％、三年存活率约20％、五年存活率约10％。

本发明的目的在于提出一种在不排斥癌实体直接注射给药的前提下更适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂及其制备方法。本制剂在99126886．5专利申请的混悬型注射剂的基础上，通过调整溶剂或栓塞剂的方法，更适于癌动脉介入给药以达到提高富供血肿瘤治愈率的目的。

本发明以砷、酶、局麻剂、栓塞剂、显影剂为原料，加辅料制备成更适于癌动脉介入给药的砷复合物制剂。其中砷包括三氧化二砷、砒霜、白砒和三品一条枪；酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶；局麻剂包括盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因；栓塞剂可选用常用的栓塞剂如乙醇、明胶海棉、白芨胶、白芨粉、醋酸纤维素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝胶微球；显影剂可选用常用的显影剂如碘化油、三氧化二铋、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸。当溶剂分别选用水、无水乙醇、二甲基亚砜和混悬型注射剂载体时将分别加工成更适于癌动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂、无水乙醇注射剂、二甲基亚砜注射剂和混悬型注射剂。

其中更适于癌动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂及其制备方法为：

处方：溶剂注射用水，其用量占注射剂重量的40—99．9％；药物三氧化二砷、砒霜，其用量占注射剂总量的0．01—5％；局麻剂选用盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因，其用量占注射剂总量的0—5％；显影剂泛影葡胺、泛影酸钠，其用量占注射剂总量的0—50％；栓塞剂白芨胶、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝胶微球，其用量占注射剂总量的0—10％。

制备工艺：将药物砷、显影0剂、局麻剂溶于注射用水中，混合均匀、过滤、在将栓塞剂用乙醇润湿、分散于上述备用的药液中、充分搅拌、加热蒸发至无乙醇味、过滤、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可。

其中更适于癌动脉介入给药的砷组合物的无水乙醇注射剂及其制备方法为：

处方：溶剂、栓塞剂无水乙醇，其用量占注射剂重量的60—99．9％；药物三氧化二砷、砒霜，其用量占注射剂总量的0．01—5％；局麻剂选用盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因，其用量占注射剂总量的0—5％；显影剂碘化油、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸，其用量占注射剂总量的0—30％。

制备工艺：将药物砷、显影剂、局麻剂溶于无水乙醇中，混合均匀、定容、过滤、灭菌、检验合格后，分装即可。

其中更适于癌动脉介入给药的砷组合物的二甲基亚砜注射剂及其制备方法为：

处方：溶剂二甲基亚砜，其用量占注射剂重量的50—99．9％；药物三氧化二砷、砒霜，其用量占注射剂总量的0．01—5％；酶：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核糖核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶，其用量占混悬注射剂总重量的0—10％；局麻剂选用盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因，其用量占注射剂总量的0—5％；栓塞剂醋酸纤维素、白芨胶、白芨粉，其用量占注射剂总量的0—10)％；显影剂碘化油、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸、三氧化二铋，其用量占注射剂总量的0—30％。

制备工艺：将药物砷、栓塞剂醋酸纤维素、局麻剂、显影剂溶于二甲基亚砜中备用。当显影剂为三氧化二铋时，用二甲基亚砜润湿粉碎至5μm以下的三氧化二铋、当栓塞剂选用白芨或白芨胶时，用二甲基亚砜润湿粉碎至200μm以下的白芨胶或白芨粉，再与上述备用药液充分搅拌、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可

其中更适于癌动脉介入给药的砷组合物的混悬型注射剂及其制备方法为：

处方：溶剂：植物油、甘油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、丙二醇和聚乙二醇，其用量占混悬注射剂重量的45—99．9％；药物：砷：三氧化二砷、砒霜、白砒和三品一条枪，其用量以三氧化二砷计算占混悬注射剂总量的0．01—5％；酶：胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核糖核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶，其用量占混悬注射剂总重量的0—10％；局麻剂选用盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因，其用量占混悬型注射剂总重量的0—5％；栓塞剂明胶海棉、白芨胶、白芨粉、醋酸纤维素，其用量占混悬注射剂总重量的0—10％；显影剂碘、三氧化二铋、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸，其用量占混悬注射剂总重量的0—30％；助悬剂：单、双、三硬脂酸铝，其用量占混悬注射剂总重量的0．5—5％。

制备工艺：将溶剂过滤、灭菌后备用，并取其处方量的1／4置于振荡式粉碎机的密封筒中，再将药物砷、经溶剂浸泡的酶、局麻剂、显影剂及经溶剂浸泡的助悬剂分别加入粉碎机的密封振荡筒中，粉碎至筒中固形物的粒径在10μm以下，取出药液备用，再将剩余溶剂分三次加入粉碎机的振荡筒中振荡、洗涤密封筒，并将振荡后的溶剂并入上述备用的药液中，将粉碎至50—200μm的栓塞剂在充分搅拌下加入上述备用的药液中、溶剂定容，混合均匀，检验合格后，分装即可。

本发明的优点在于：与申请号为99126886．5专利申请相比本发明在不排斥癌实体直接注射给药的前提下更适于对富供血癌动脉介入给药，本发明组合物所选用的栓塞剂可迅速使血管永久性栓塞，其不但可以切断肿瘤的血液供应，而且给三氧化二砷创造了使肿瘤细胞彻底凋亡的足够时间和空间；与文献报道的血管永久性栓塞相比，本发明栓塞与促凋亡并重，无形成侧枝循环而使肿瘤复活之忧患，故能彻底治愈肿瘤；同时本发明组合物所选用的显影剂，有利于监控栓塞全过程有的甚至可用于随访观察。

发明的实施例：

实施例1、砷组合物的水溶注射剂及其制备方法

原料配方：

三氧化二砷10g     盐酸普鲁卡因20g

泛影酸葡甲胺500g  白芨胶80g

注射用水加至1000ml

制备工艺：将三氧化二砷、泛影酸葡甲胺、盐酸普鲁卡因溶于注射用水中，混合均匀、在将粉碎至60目的白芨胶用乙醇润湿、分散于上述备用的药液中、充分搅拌、加热蒸发至无乙醇味、过滤、加注射用水至1000ml、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可。

实施例2、砷组合物的无水乙醇注射剂及其制备方法

原料配方：

三氧化二砷20g  盐酸普鲁卡因20g

无水乙醇加至1000ml

制备工艺：

将三氧化二砷、盐酸普鲁卡因溶于无水乙醇、过滤、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可。

实施例3、可造影的砷组合物的无水乙醇注射剂及其制备方法

原料配方：

三氧化二砷20g   盐酸普鲁卡因20g

碘200g无水      乙醇加至1000ml

制备工艺：

将三氧化二砷、盐酸普鲁卡因、碘溶于无水乙醇中、过滤、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可。

实施例4、砷组合物二甲基亚砜混悬型注射剂及其制备方法

原料配方：

三氧化二砷20g   盐酸普鲁卡因20g

醋酸纤维素60g   三氧化二铋200g

二甲基亚砜加至1000ml

制备工艺：将三氧化二砷、醋酸纤维素、盐酸普鲁卡因溶于二甲基亚砜中备用，用二甲基亚砜润湿粉碎至5μm以下的三氧化二铋后再与上述备用药液充分搅拌、加二甲基亚砜至1000ml、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可

实施例5、砷组合物混悬型注射剂及其制备方法

原料配方：

砒霜20g    胰蛋白酶30g    盐酸普鲁卡因20g

白芨30g    硬脂酸铝15g

注射用大豆油加至1000ml

制备工艺：

将注射用大豆油过滤、灭菌后备用，取300ml备用的注射用大豆油置于振荡式粉碎机的密封筒中，再分别向密封筒中加入处方量的砒霜、盐酸普鲁卡因、以油浸泡过的胰蛋白酶及经油浸泡过的单硬脂酸铝等，将密封筒密封后振荡粉碎直至筒中的固形物的粒度在10μm以下，取出备用，然后再分别向密封筒中加入300ml、200ml备用的注射用大豆油，分别振荡5分钟，取出与上述备用的混悬药液合并、将粉碎至50—200μm的白芨粉在充分搅拌下加入上述备用的药液中、加注射用大豆油至1000ml混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即得。

实施例6、可造影的砷组合物混悬型注射剂及其制备方法

原料配方：

砒霜20g    酸普鲁卡因20g

白芨30g    单硬脂酸铝15g    碘200g

注射用大豆油加至1000ml

制备工艺：

将注射用大豆油过滤、灭菌后备用，取250ml备用的注射用大豆油置于振荡式粉碎机的密封筒中，再分别向密封筒中加入处方量的砒霜、盐酸普鲁卡因、碘及以油浸泡过的单硬脂酸铝等，将密封筒密封后振荡粉碎直至筒中的固形物的粒度在10μm以下，取出备用，然后再分别向密封筒中加入200ml、150ml备用的注射用大豆油，分别振荡5分钟，取出与上述备用的混悬药液合并、将粉碎至50—200μm的白芨粉在充分搅拌下加入上述备用的药液中、加注射用大豆油至1000ml混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即得。

Claims (5)

1、一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物制剂，本发明以砷、酶、局麻剂、栓塞剂、显影剂为原料，加辅料制备成更适于癌动脉介入给药的砷复合物制剂，当溶剂分别选用水、无水乙醇、二甲基亚砜和混悬型注射剂载体时将分别加工成在不排斥癌实体直接注射给药的前提下更适于癌动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂、无水乙醇注射剂、二甲基亚砜注射剂和混悬型注射剂，其特征在于砷包括三氧化二砷、砒霜、白砒和三品一条枪，其用量以三氧化二砷计算占制剂总重量的0．01—5％；酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、链脱酶、酶胰脱氧核酸酶、胶原酶和沙雷肽酶，其用量占混悬注射剂总重量的0—10％；局麻剂选用盐酸普鲁卡因、利多卡因、辛可卡因、丁卡因、甲哌卡因、依替卡因、苯佐卡因，其用量占制剂总重量的0—5％；栓塞剂选用乙醇、明胶海棉、白芨胶、白芨粉、醋酸纤维素、葡聚糖微球、多丙交酯微球、水凝胶微球，其用量占混悬注射剂总重量的0—10％；显影剂选用碘化油、三氧化二铋、泛影葡胺、泛影酸钠、碘化钠、碘苯酯、碘番酸，其用量占注射剂总重量的0—50％；溶剂选用注射用水，其用量占注射剂重量的40—99．9％；选用无水乙醇，其用量占注射剂总重量的60—99．9％；选用二甲基亚砜，其用量占注射剂重量的50—99．9％；选用混悬型注射剂载体溶剂可选用植物油、甘油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、丙二醇和聚乙二醇，其用量占混悬注射剂总重量的45—99．9％；助悬剂可选用单、双、三硬脂酸铝，其用量占混悬注射剂总重量的0．—5％。

2、一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物的水溶注射剂制备方法，它是由权利要求1所述的原料和注射用水按其配比，通过预处理、将药物砷、显影剂、局麻剂溶于注射用水中，混合均匀、再将栓塞剂用乙醇润湿、分散于上述备用的药液中、充分搅拌、加热蒸发至无醇味、过滤、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可。

3、一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物的无水乙醇注射剂制备方法，它是由权利要求1所述的原料和无水乙醇按其配比，通过预处理、将药物砷、显影剂、局麻剂溶于无水乙醇中，用无水乙醇定容、混合均匀、过滤、灭菌、检验，分装等几道工序完成的。

4、一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物的二甲基亚砜注射剂的制备方法，它是由权利要求1所述的药物和二甲基亚砜注射剂载体按其配比，通过预处理、将药物砷、栓塞剂、局麻剂、显影剂溶于二甲基亚砜中备用。当显影剂为三氧化二铋时，用二甲基亚砜润湿粉碎至5μm以下的三氧化二铋、当栓塞剂选用白芨或白芨胶时，用二甲基亚砜润湿粉碎至200μm以下的白芨胶或白芨粉，再与上述备用药液充分搅拌、定容、混合均匀、灭菌、检验合格后，分装即可

5、一种更适于癌动脉介入给药的砷组合物混悬型注射剂的制备方法，它是由权利要求1所述的原料和混悬型注射剂载体按其配比，通过将混悬型注射剂溶剂过滤、灭菌后备用，并取其处方量的1／4置于振荡式粉碎机的密封筒中，再将药物砷、经溶剂浸泡的酶、局麻剂、显影剂及经溶剂浸泡的助悬剂分别加入粉碎机的密封振荡筒中，粉碎至筒中固形物的粒径在10μm以下，取出药液备用，再将剩余溶剂分三次加入粉碎机的振荡筒中振荡、洗涤密封筒，并将振荡后的溶剂并入上述备用的药液中，将粉碎至50—200μm的栓塞剂在充分搅拌下加入上述备用的药液中、溶剂定容，混合均匀、灭菌、检验合格、分装几道工序完成的。