CN101756924B

CN101756924B - 法罗培南的缓释片

Info

Publication number: CN101756924B
Application number: CN2008101884911A
Authority: CN
Inventors: 赵志全
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2008-12-24
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2028-12-24
Also published as: CN101756924A

Abstract

本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法罗培南钠的缓释片。本发明的缓释片由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。其中，所述缓释材料占制剂重量的5～50％；优选地，所述缓释材料占制剂重量的10～30％。本发明的缓释片减少了给药次数，避免或减小血药浓度的峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物的安全性和有效性。

Description

法罗培南的缓释片

发明领域

本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种法罗培南钠的缓释片。

发明背景

法罗培南是一个非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。

法罗培南(faropenem)是日本Suntory公司开发的碳青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，专利号为JP61，207387。另外，法罗培南钠的制备方法可参考以下文献：US4997829，EP410727，J.Med.Chem.，1997，40：2126-2132。

CN1616080(公开日2005.05.18)公开了一种含有谷光甘肽的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷光甘肽或其药学上可以接受的盐。

CN101011394(公开日2006.11.28)公开了一种法罗培南钠速效注射剂和长效注射剂。

目前市售的为法罗培南钠的普通片剂，每天给药三次，存在药物释放不能有效控制，血药浓度波动大，具有峰谷现象，需频繁给药，有效性、顺应性较差等问题。

目前尚未见有关法罗培南钠缓释制剂的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种每天给药一次的法罗培南钠缓释制剂，减少给药次数，避免或减小血药浓度的峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，提高药物的安全性和有效性。

为了实现本发明的目的，发明人提供了如下一种法罗培南钠缓释片，它由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成。其中，所述缓释材料占制剂重量的5～50％；优选地，所述缓释材料占制剂重量的10～30％。

本发明所用的缓释材料为亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料或不溶性骨架材料。其中的亲水凝胶骨架材料为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或它们的混合物；溶蚀性骨架材料包括巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或它们的混合物；不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚氯乙烯和聚乙烯中的一种或它们的混合物。

本发明所述的缓释片剂，处方中除上述的缓释材料外，其它的辅料还有粘合剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂和pH调节剂。

所述粘合剂选自以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述稀释剂选自以下一种或多种：乳糖、淀粉、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸氢钙；所述稳定剂选自以下一种或多种：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述助流剂选自以下一种或两种：微粉硅胶、滑石粉；所述润滑剂选自以下一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇；所述润湿剂选自以下一种或多种：乙醇、乙醇水溶液、水。

本发明的缓释片剂，每个制剂单位含法罗培南钠(法罗培南计)的量为150mg～1000mg，优选450mg～900mg，最优选为600mg。

本发明所述的法罗培南钠缓释片，可以按照制药工业已知的片剂制备方法来生产。

法罗培南钠为时间依赖型抗生素，即当血药浓度超过致病菌的最低抑菌浓度(MIC)以后，其抑菌作用不随浓度的升高而增强，而是与血药浓度超过MIC的时间密切相关。因此，将法罗培南钠制成缓释制剂，确保血药浓度长时间稳定在最小抑菌浓度以上，能够大幅度提高药物的抑菌效果。

本发明的法罗培南缓释片与分散片剂相比，本制剂只需一天给药一次、作用持久、疗效稳定、毒副作用小。更重要的是，通过实施例6可以看出，法罗培南钠血药浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长却很明显，这说明法罗培南钠缓释片更有利于吸收，具有较好的生物利用度。

附图说明：

图1根据实施例1制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图2根据实施例2制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图3根据实施例3制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图4根据实施例4制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图5根据实施例5制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图6根据实施例6制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图7根据实施例7制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图8根据实施例8制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图9根据实施例9制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

图10根据实施例10制备的法罗培南钠缓释片的释放曲线图

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的法罗培南钠缓释片剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

羟丙甲基纤维素(K15M) 50g

微晶纤维素 250g

羧甲基纤维素钠 50g

聚乙烯吡咯烷酮K₉₀ 30g

亚硫酸氢钠 5g

无水乙醇适量

硬脂酸镁 10g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K₉₀混合均匀，用无水乙醇制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。

实施例2

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

羟丙甲基纤维素(K15M) 50g

硬脂酸 40g

磷酸氢钙 130g

聚乙烯吡咯烷酮K₉₀ 60g

焦亚硫酸钠 5g

6％乙基纤维素乙醇溶液适量

微粉硅胶 10g

滑石粉 5g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、焦亚硫酸钠分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、硬脂酸、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮K₉₀混合均匀，用6％乙基纤维素乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、滑石粉混合后压片。

实施例3

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

羟丙甲基纤维素(K15M) 50g

羟丙甲基纤维素(K4M) 80g

乳糖 120g

维生素C 5g

5％羧甲基纤维素钠水溶液适量

硬脂酸钙 8g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、维生素C分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、羟丙甲基纤维素(K4M)、乳糖混合均匀，用5％羧甲基纤维素钠水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸钙混合后压片。

实施例4

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

硬脂酸 120g

微晶纤维素 80g

乳糖 50g

L-蛋氨酸 5g

5％甲基纤维素水溶液适量

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 6g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、L-蛋氨酸分别过120目筛，与硬脂酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，用5％甲基纤维素水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。

实施例5

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

硬脂酸 80g

硬脂醇 60g

甘露醇 60g

L-半胱氨酸 5g

6％乙基纤维素乙醇溶液适量

硬脂酸镁 8g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、L-半胱氨酸分别过120目筛，与硬脂酸、硬脂醇、甘露醇混合均匀，用6％乙基纤维素乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。

实施例6

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

羟丙甲基纤维素(K15M) 80g

甲基纤维素 80g

淀粉 100g

硫脲 5g

10％淀粉浆适量

硬脂酸锌 8g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、硫脲分别过120目筛，与羟丙甲基纤维素(K15M)、甲基纤维素、淀粉混合均匀，用10％淀粉浆制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸锌混合后压片。

实施例7

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

巴西棕榈蜡 100g

甲基纤维素 100g

蔗糖 90g

亚硫酸氢钠 5g

枸橼酸 5g

10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀醇溶液适量

微粉硅胶 10g

硬脂酸锌 9g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸分别过120目筛，与巴西棕榈蜡、甲基纤维素、蔗糖混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸锌混合后压片。

实施例8

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

聚氯乙烯 250g

微晶纤维素 70g

预胶化淀粉 50g

焦亚硫酸钠 5g

5％羧甲基纤维素钠水溶液适量

硬脂酸镁 10g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、焦亚硫酸钠分别过120目筛，与聚氯乙烯、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，用5％羧甲基纤维素钠水溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合后压片。

实施例9

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

海藻酸钠 150g

羟丙基纤维素 150g

甘露醇 80g

枸橼酸 5g

依地酸钙钠 5g

水适量

微粉硅胶 10g

硬脂酸钙 10g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、枸橼酸、依地酸钙钠分别过120目筛，与海藻酸钠、羟丙基纤维素、甘露醇混合均匀，用水制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸钙混合后压片。

实施例10

处方：

法罗培南钠(以法罗培南计) 600g

甲基纤维素 260g

羟丙基纤维素 155g

亚硫酸氢钠 5g

10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀乙醇溶液适量

微粉硅胶 10g

硬脂酸镁 10g

共制成 1000片

制备方法：将法罗培南钠、亚硫酸氢钠分别过120目筛，与甲基纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮K₃₀乙醇溶液制粒，沸腾床干燥，过18目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合后压片。

虽然本发明业已就其特定的实施方案进行了描述，但其特定的修饰和等同物对本技术领域的人员来说是显然的，应当包括在本发明的范围内。

实施例11法罗培南钠缓释片的生物利用度研究

Beagle犬6只，分为法罗培南钠分散片组、法罗培南钠缓释片组，每组各3只，单次口服法罗培南钠分散片50mg、100mg、200mg，单次口服法罗培南缓释片50mg、100mg、200mg，分别检测给药后的血药峰浓度Cmax，药时曲线面积AUC，其结果统计如下：

表1法罗培南钠缓释片的血药峰浓度(单位：μg/mL)

与分散片组相比较，^**P＜0.01

表2法罗培南钠缓释片的药时曲线面积(单位：μg·h/mL)

与分散片组相比较，^**P＜0.01

表1表明，法罗培南钠血药峰浓度与给药剂量呈一定的相关性，分散片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长并不明显，然而缓释片组随着剂量的增高，其血药峰浓度增长却很明显，这说明法罗培南钠缓释片更有利于吸收。表2则说明了法罗培南钠缓释片相比于分散片具有较好的生物利用度。

Claims

1.一种法罗培南钠缓释片，其特征在于它由法罗培南钠、缓释材料以及其它辅料组成，所述缓释材料为：亲水凝胶骨架材料甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或它们的混合物；或者溶蚀性骨架材料巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇中的一种或它们的混合物；或者不溶性骨架材料聚氯乙烯；而且所述缓释材料占制剂重量的5～50％。

2、如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料占制剂重量的10～30%。

3、如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，其它的辅料为：粘合剂、稀释剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和pH调节剂。

4、如权利要求3所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂选自以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述稀释剂选自以下一种或多种：乳糖、淀粉、蔗糖、预交化淀粉、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸氢钙；所述稳定剂选自以下一种或多种：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述助流剂选自以下一种或两种：微粉硅胶、滑石粉；所述润滑剂选自以下一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇；所述润湿剂选自以下一种或多种：乙醇、乙醇水溶液、水。