KR100846095B1 - 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저장 안정성이 크게 향상된 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 유효량의 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분과, 무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하되, 상기 염산 페닐레프린과 무수인산수소칼슘을 1 : 5 ~ 1 : 500의 중량비로 포함한다.
염산 페닐레프린, 무수인산수소칼슘 저장 안정성, 갈변

Description

염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PHENYLEPHRIN HYDROCHLORIDE}
본 발명은 저장 안정성이 크게 향상된 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
염산 페닐레프린은 하기 화학식 1로 표시되는 아드레날린 동족체 중의 하나로서, 혈관 수축제로서 작용하여 코점막 충혈 억제 활성 등을 나타낸다. 이에 따라, 염산 페닐레프린은 약학적으로 코감기, 급성 비염, 알레르기성 비염 또는 부비동염 등의 치료 또는 예방을 위해 널리 사용되고 있다:
[화학식 1]
Figure 112008023861990-pat00001
그런데, 이러한 염산 페닐레프린은 특히 pH가 높은 염기성 조건이나, 고온 또는 다습한 조건 하에서 낮은 안정성을 나타냄이 알려져 있다. 보다 구체적으로, 염기성 및 고온의 조건 하에서 염산 페닐레프린의 분해가 일어남이 알려진 바 있 고(Arzneimittelforschung 1969 Apr; 19(4):676-8), 또한, 염기성 조건 하에서 염산 페닐레프린의 분해 및 이에 따른 변색이 일어나며, 이러한 변색은 구리 이온에 의해 촉진됨이 알려진 바 있다(Arzneimittelforschung 1969 Sep;19(9):1613-4).
또한, 산화 분위기 하에서 염산 페닐레프린의 안정성이 떨어져 이의 함량 저하가 나타남이 알려진 바 있으며(J Pharm Biomed Anal. 2004 Sep 3;35(5):1035-45), 40℃ 및 75% R.H.의 조건 하에서 6 개월간 가속 시험한 결과 온도나 습도가 높아질수록 염산 페닐레프린의 함량 저하가 나타남이 알려진 바 있다(Anal Chem. 2005 Jan 15;77(2):471-7).
이와 같이, 염산 페닐레프린이 낮은 안정성을 나타냄에 따라, 이를 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물을 장기간 보관할 경우, 변색(갈변)이 일어나거나 활성 성분의 함량이 떨어져 약효가 저하되는 단점이 있다. 이러한 단점으로 인해, 염산 페닐레프린을 포함하면서도 높은 저장 안정성을 나타내는 약학 조성물에 대한 요청이 계속적으로 있어왔다.
다만, 염산 페닐레프린은 안과용 액제에도 많이 사용되기 때문에, 종래에는 액체 상태의 약학 조성물의 저장 안정성을 향상시키기 위한 연구가 주로 이루어져 왔다.
그런데, 염산 페닐레프린이 코감기 또는 급성 비염 등의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 경우에는, 이를 포함하는 약학 조성물이 캡슐 또는 정제와 같은 고형 제제 형태로 제공될 필요가 있다. 그러나, 이와 같이 약학 조성물이 고형 제제 형태로 제공되는 경우에, 상기 약학 조성물의 저장 안정성을 향상시키기 위한 연구 는 아직까지 제대로 이루어지지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명은 특히 고형 제제 형태에서 보다 향상된 저장 안정성을 나타내는 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 유효량의 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분과, 무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하되, 상기 염산 페닐레프린과 무수인산수소칼슘을 1 : 5 ~ 1 : 500의 중량비로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하, 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따라, 유효량의 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분과, 무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하되, 상기 염산 페닐레프린과 무수인산수소칼슘을 1 : 5 ~ 1 : 500의 중량비로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들의 실험 결과, 상기 무수인산수소칼슘을 염산 페닐레프린에 대해 소정의 중량비로 포함시키면, 상기 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물에서 변색(갈변)이 일어나거나 상기 활성 성분의 함량이 떨어져 약효가 저하되는 것을 억제할 수 있음이 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 상기 염산 페닐레프린은 특히 고온 또는 다습한 조건이나 산화 분위기 하에서 자체적으로 분해될 수 있고 유당 등의 다른 부형제와 반응하여 그 분해가 더욱 촉진될 수 있다. 이로 인해, 상기 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물을 장기간 보관하면, 시간의 경과에 따라 갈변 또는 활성 성분 함량의 저하가 일어나 약효가 저하될 수 있다. 그러나, 상기 염산 페닐레프린에 대해 소정 중량비의 무수인산수소칼슘을 약학적으로 허용 가능한 부형제로 포함시키면, 상기 염산 페닐레프린의 분해나 다른 부형제와의 반응 등이 억제되어 상기 약학 조성물의 갈변 또는 활성 성분의 함량 저하가 크게 감소됨이 밝혀졌다. 따라서, 발명의 일 구현예에 따라, 저장 안정성이 크게 향상된 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물이 제공될 수 있다. 특히, 이러한 약학 조성물은 캡슐 또는 정제 등의 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 경우에도 우수한 저장 안정성을 나타낼 수 있으므로, 급성 비염 또는 코감기 등의 치료나 예방을 위해 바람직하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 약학 조성물은 상기 활성 성분 중의 염산 페닐레프린을 단위 제형 당 1 내지 20mg의 양으로 포함할 수 있다. 이로서, 상기 약학 조성물을 비염 또는 코감기 등의 치료나 예방을 위해 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 염산 페닐레프린의 함량에 따라, 상기 염산 페닐레프린 : 무수인산수소칼슘의 중량비가 1 : 5 ~ 1 : 500으로 되도록 상기 무수인산수소칼슘을 포함한다. 만일, 상기 염산 페닐레프린 : 무수인산수소칼슘의 중량비가 1 : 5에 못 미치면 상기 약학 조성물의 저장 안정성이 충분히 향상되지 못하고 저장 시간의 경과에 따라 상기 약학 조성물의 갈변 또는 활성 성분의 함량 저하 가 일어나 약효의 저하가 나타날 수 있다. 또한, 상기 염산 페닐레프린 : 무수인산수소칼슘의 중량비가 1 : 500을 상회하면 상기 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분의 함량에 비해 무수인산수소칼슘을 포함한 부형제의 함량이 지나치게 커져 복용에 적합한 약학 조성물로 되기 어렵다.
그리고, 상기 약학 조성물은 상기 염산 페닐레프린 외에도 코감기 또는 급성 비염 등의 치료나 예방에 도움이 되는 다른 추가적인 활성 성분을 더 포함할 수도 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 카페인, 에페드린, 카르비녹사민(carbinoxamine), 구아이페네신(guaifenesin), 덱스트로 메토르판(dextromethorphan), 벨라돈나, 리소짐 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 약학 조성물은 상기 염산 페닐레프린과 함께 벨라돈나 알칼로이드, 말레인산 클로르페니라민 또는 염화 리소짐 등을 추가적인 활성 성분으로서 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 염산 페닐레프린과 함께 상기 벨라돈나 알칼로이드, 말레인산 클로르페니라민 및 염화 리소짐을 모두 포함할 수 있다. 이들 추가적인 활성 성분 중 벨라돈나 알칼로이드는 항콜린 활성을 통해 콧물, 눈물의 과도한 분비 또는 코막힘을 개선하는 등의 작용을 나타내며, 말레인산 클로르페니라민은 일종의 항히스타민제로서 콧물, 코막힘, 재채기, 인후통 등을 효과적으로 완화하는 작용을 나타낸다. 또한, 염화 리소짐은 일종의 소염 효소제로서 인후 주위의 염증을 줄여 목 아픔과 쉰 목소리를 개선하는 작용을 나타낸다. 따라서, 이들 추가적인 활성 성분이 염산 페닐레프린과 함께 포함됨에 따라 상기 약학 조성물이 코감기 또는 급성 비염 등의 치료나 예방을 위해 보다 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 이들 벨라돈나 알칼로이드, 말레인산 클로르페니라민 또는 염화 리소짐 이외에도 코감기 또는 급성 비염 등의 치료나 예방에 도움이 되는 다른 추가적인 활성 성분을 더 포함할 수도 있음은 물론이다.
상기 약학 조성물이 이들 추가적인 활성 성분, 예를 들어, 벨라돈나 알칼로이드, 말레인산 클로르페니라민 또는 염화 리소짐을 포함하는 경우, 상기 약학 조성물은 이들 각각의 추가적인 활성 성분을 통상적인 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 벨라돈나 알칼로이드를 단위 제형 당 0.01 내지 0.3mg의 양으로 포함할 수 있고, 말레인산 클로르페니라민을 단위 제형 당 1 내지 12mg의 양으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 염화 리소짐을 단위 제형 당 1 내지 100mg의 양으로 포함할 수 있다. 다만, 각 활성 성분의 함량이 이에 한정되는 것은 아니며 단위 제형의 총 중량이나 부형제의 중량 또는 주된 복용 대상 등을 고려하여 각 활성 성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상술한 각 활성 성분과 함께 상기 무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는데, 이러한 부형제로는 상기 무수인산칼슘 외에 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 활택제, 착색제, 방부제 또는 pH 조절제 등을 별다른 제한없이 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 희석제로서 만니톨 등을 포함할 수 있고, 상기 결합제로서 미결정 셀룰로오스, 실리파이드 미결정 셀룰로오스 또는 전분 등을 포함할 수 있으며, 상기 활택제로서 스테아 린산 마그네슘 또는 이산화규소 등을 포함할 수 있다. 이외에도 약학적으로 허용되는 부형제를 별다른 제한없이 포함할 수 있다. 다만, 상기 약학 조성물은 상기 무수인산수소칼슘과 함께 스테아린산 마그네슘을 부형제로서 포함함이 바람직하다.
또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 실질적으로 유당을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명자들의 실험 결과, 상기 약학 조성물이 부형제로서 유당을 포함하는 경우, 염산 페닐레프린과 유당의 반응에 의해 상기 염산 페닐레프린의 분해가 보다 촉진될 수 있고, 이 때문에 시간의 경과에 따라 상기 약학 조성물의 갈변 또는 활성 성분의 함량 저하가 보다 촉진될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 상기 약학 조성물이 상기 부형제로서 유당을 포함하지 않게 되면, 보다 향상된 저장 안정성을 나타낼 수 있다.
상술한 약학 조성물은 정제 또는 캡슐 등의 고형 경구용 제제 형태로 제공되어 우수한 저장 안정성을 나타낼 수 있고, 이에 따라, 고온 또는 다습한 조건 하에서 장기간 동안 보관되더라도 갈변 또는 활성 성분의 함량 저하가 거의 일어나지 않는다.
따라서, 상기 약학 조성물은 우수한 저장 안정성을 나타내는 고형 경구용 제제 형태로 제공되어, 코감기, 급성 비염, 알레르기성 비염 또는 부비동염 등의 치료나 예방을 위해 바람직하게 될 수 있다.
한편, 상술한 약학 조성물은 고형 경구용 제제 형태의 통상적인 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분 및 무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 경질 캡슐에 충전 하는 방법으로 상기 약학 조성물을 캡슐 형태로 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 고온, 다습한 조건이나 산화 분위기 하에서도, 보관 시간의 경과에 따른 갈변이나 염산 페닐레프린의 함량 저하가 거의 발생하지 않고 이에 따른 약효 저하 또한 거의 나타나지 않아 우수한 저장 안정성을 나타내는 약학 조성물이 제공될 수 있다.
특히, 이러한 약학 조성물은 정제 또는 캡슐 등의 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 경우에도 우수한 저장 안정성을 나타낼 수 있으므로, 코감기 또는 급성 비염 등의 치료나 예방에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 발명의 바람직한 실시예를 제시하여, 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 9: 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 1 및 2에 나타난 조성에 따라 각 활성 성분과 부형제를 혼합하여 약 300mg의 혼합물을 얻고, 이를 경질 캡슐에 충전하는 방법으로 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 9의 약학 조성물을 캡슐 형태로 제조하였다.
또한, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8의 약학 조성물을 60℃ 및 75% R.H. 조건에서 7일간 보관하면서 시간의 경과에 따라 갈변의 발생 유무를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 1 및 2에 표시하였다. 그리고, 실시예 4 및 비교예 9의 약학 조성물의 경우에는 40℃ 및 60% R.H. 조건에서 6개월간 보관하면서 시간의 경과에 따라 갈변의 발생 유무를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 1 및 2에 표시하였다.
그리고, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 9의 약학 조성물을 보관한 후의 사진(실시예 1 내지 3 및 비교예 1은 7일 보관, 실시예 4 및 비교예 9는 6개월 보관)을 찍어 도 1 내지 도 13에 도시하였다. 도 1 내지 4를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 약학 조성물은 갈변이 발생하지 않았으며, 도 5 내지 13을 참조하면, 비교예 1 내지 9의 약학 조성물은 뚜렷한 갈변이 발생하였다.
[표 1]
Figure 112008023861990-pat00002
[표 2]
Figure 112008023861990-pat00003
※ 비교예 9로는 시판 중인 "(주)현대약품"의 "시노카 A"제제를 사용하였다.
상기 표 1과 도 1 내지 4를 참조하면, 염산 페닐레프린 및 무수인산수소칼슘을 1 : 5를 넘는 중량비로 포함하는 실시예 1 내지 4의 약학 조성물은 보관 시간의 경과에 따라 갈변이 발생하지 않으며, 우수한 저장 안정성을 나타냄이 확인되었다.
이에 비해, 무수인산수소칼슘을 포함하지 않고 다른 부형제를 포함하는 비교예 1 내지 6 및 9의 약학 조성물은 보관 후 어느 정도 시간이 경과하면 갈변이 발생해 낮은 저장 안정성을 나타냄이 확인되었다(표 2, 도 5 내지 10 및 도 13 참조 ). 또한, 무수인산수소칼슘을 1 : 5(염산 페닐레프린 : 무수인산수소칼슘)에 못 미치는 중량비로 포함하는 비교예 7 및 8의 약학 조성물 역시 갈변이 발생하여 저장 안정성이 충분치 못함이 확인되었다(표 2, 도 11 및 12 참조).
한편, 상기 실시예 4 및 비교예 9의 약학 조성물에 대해 보관 시간의 경과에 따라 활성 성분(염산 페닐레프린)의 함량이 저하되는 정도를 LC로 측정하였으며, 그 결과를 도 14에 표시하였다.
도 14를 참조하면, 실시예 4의 약학 조성물은 보관 시간이 경과하더라도 활성 성분, 즉, 염산 페닐레프린의 함량 저하가 거의 일어나지 않았으나, 비교예 9의 약학 조성물은 보관 후 1개월 경과시부터 염산 페닐레프린의 함량 저하가 뚜렷이 발생하여 6개월 경과 후에는 약 20% 에 가까운 염산 페닐레프린의 함량 저하가 발생함이 확인되었다.
이로서, 실시예 4의 약학 조성물은 비교예 9에 비해 염산 페닐레프린의 함량 저하 및 이에 따른 약효 저하가 현저히 낮고, 매우 우수한 저장 안정성을 나타냄이 확인되었다.
도 1 내지 3은 실시예 1 내지 3의 약학 조성물을 7일 보관한 후에 사진을 찍어 나타낸 것으로, 갈변이 나타나지 않음을 보여주는 도면이다.
도 4는 실시예 4의 약학 조성물을 6개월 보관한 후에 사진을 찍어 나타낸 것으로, 갈변이 나타나지 않음을 보여주는 도면이다.
도 5 내지 12는 비교예 1 내지 8의 약학 조성물을 7일 보관한 후에 사진을 찍어 나타낸 것으로, 갈변이 나타남을 보여주는 도면이다.
도 13은 비교예 9의 약학 조성물을 6개월 보관한 후에 사진을 찍어 나타낸 것으로, 갈변이 나타남을 보여주는 도면이다.
도 14는 실시예 4 및 비교예 9의 약학 조성물에 대해 보관 시간의 경과에 따라 활성 성분(염산 페닐레프린)의 함량이 저하되는 정도를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.

Claims (5)

  1. 유효량의 염산 페닐레프린을 포함한 활성 성분과,
    무수인산수소칼슘을 포함한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하되,
    상기 염산 페닐레프린과 무수인산수소칼슘을 1 : 5 ~ 1 : 500의 중량비로 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 염산 페닐레프린은 1 내지 20mg의 양으로 포함되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 아세트아미노펜(acetaminophen), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 카페인, 에페드린, 카르비녹사민 (carbinoxamine), 구아이페네신(guaifenesin), 덱스트로 메토르판(dextromethorphan), 벨라돈나, 리소짐 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 활성 성분을 더 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 활성 성분은 벨라돈나 알칼로이드, 말레인산 클로르페니라민 및 염화 리소짐을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 고형 경구용 제제 형태로 제공되는 약학 조성물.
KR1020080030568A 2008-04-02 2008-04-02 염산 페닐레프린을 포함하는 약학 조성물 KR100846095B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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