CN107982262B - 一种多潘立酮混悬冻干注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多潘立酮混悬冻干注射剂及其制备方法，属于兽用药物技术领域。本发明的多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，30～50%多潘立酮粉末，25～45%右旋糖酐40，5～45%聚维酮k30，制备方法为在右旋糖酐40和聚维酮k30中加入注射用水，搅拌溶解，然后加入活性炭，搅拌后进行粗滤脱除活性炭，再通过微孔滤膜过滤除菌；在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，搅拌均匀后用碱液调节pH值至5.5～6.0，加入注射用水，继续搅拌均匀，得到多潘立酮混悬液，灌装，半压塞，冷冻干燥即可。本发明制得的多潘立酮混悬冻干注射剂稳定性好、复溶后再分散性好，生物利用度高。

Description

一种多潘立酮混悬冻干注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制备技术领域，涉及一种多潘立酮混悬冻干注射剂及其制备方法。
背景技术
多潘立酮是一种合成的苯丙咪唑类衍生物，结构上与丙基甲酮苯基相似，作为多巴胺受体拮抗剂，具有抗呕吐作用，不易通过血脑屏障进入大脑。在胃肠道中，多潘立酮作为一种促动力药，能增加消化道的动力。在鱼类养殖上，多潘立酮可直接作用于鱼脑，作为鱼类多巴胺D2受体的拮抗物，能阻断多巴胺对鱼类促性腺激素释放的抑制作用，促进鱼类释放促性腺激素(GtH)，而硬骨鱼类卵母细胞的最后成熟和排卵是由于GtH的释放所诱导，对性成熟雌金鱼注射多巴胺拮抗物pimoaide不仅能增强促性腺激素释放激素类似物mGnRH-A刺激GtH分泌的作用，大量而迅速还能使血液GtH含量升高到自然产卵的水平并且诱导排卵，提高排卵率。
中国专利申请CN103782939A公开了一种星突江鲽亲鱼的人工催产方法，其使用鲑鱼促性腺激素释放激素类似物(S-GnRHa)+多潘立酮(DOM)催产星突江鲽亲鱼，通过对雌雄亲鱼按体重进行两次药物注射，达到了对星突江鲽进行人工催产的效果，使星突江鲽亲鱼同步成熟，在预期时间内集中产卵。
但是多潘立酮几乎不溶于水，微溶于乙醇，不易制成安全性高的水真溶液注射剂或是含量均匀的粉针制剂。
发明内容
本发明人经过长期认真的研究，意外地发现，采用右旋糖酐40和聚维酮k30作为多潘立酮混悬冻干注射剂的冻干赋形剂，不仅能够保证多潘立酮冻干品的外观疏松多孔，易于复溶，又能产生良好的助悬效果，使多潘立酮混悬液无论在灌装过程中还是在使用过程中均能长时间保持稳定均一的状态，充分确保了多潘立酮混悬冻干注射剂灌装产品的均匀性以及用药的准确性和安全性。
本发明的目的是针对现有技术存在的上述问题，提出了一种生物利用度高，均一稳定的多潘立酮混悬冻干注射剂。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：
一种多潘立酮混悬冻干注射剂，所述多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：30～50％，
右旋糖酐40：25～45％，
聚维酮k30：5～45％。
作为本发明的一个优选实施方案，上述的多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：35～45％，
右旋糖酐40：30～40％，
聚维酮k30：15～35％。
作为本发明最优选的实施方案之一，上述的多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：38.5％，
右旋糖酐40：38.5％，
聚维酮k30：23.0％。
作为本发明最优选的实施方案之二，上述的多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：43.5％，
右旋糖酐40：34.8％，
聚维酮k30：21.7％。
本发明在甘露醇、乳糖、右旋糖酐和聚维酮等诸多辅料中最终筛选发现右旋糖酐40和聚维酮k30可有效提高多潘立酮在注射用水中的溶解度和混悬液的稳定性。其中，右旋糖酐40可增大多潘立酮的溶解度，确保冻干成型，同时确保了混悬液在灌装过程中的装量及含量的均一性；聚维酮k30作为助悬剂，用于调节混悬液的粘度，进一步提高混悬液的稳定性。
作为优选，所述多潘立酮粉末的粒径为D90<10.0μm，进一步优选的粒径为D90＝3.84～8.37μm，最优选的粒径为D90＝4.00～5.50μm。
多潘立酮粉末的粒径大小直接影响产品灌装的含量均匀度及临床使用通针性，粒径过大，成品含量均匀度比较差，沉降比较快，粒径过小，会产生较强的静电吸附，影响混悬均匀性，并且在粉碎过程中会产生较大的浪费，能耗高。
作为优选，所述多潘立酮粉末的晶癖为圆柱状或圆形。
多潘立酮的晶癖对多潘立酮混悬液的沉降速度、稳定性以及沉降后能否通过振摇重新均匀分散有明显的影响，圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮的混悬液较为稳定。
作为优选，所述多潘立酮粉末通过以下工艺制得：将多潘立酮粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷，搅拌溶解，待多潘立酮粗品全部溶解后立即加入活性炭，搅拌0.5～1.5小时，过滤，得过滤液，将上述滤液缓慢加入到异丙醚中搅拌，并加热回流20～40分钟，0℃静置结晶7～9小时，过滤，得滤饼，将滤饼在60℃温度下鼓风干燥5.5～6.5小时，将干燥后的滤饼经过机械研磨或气流粉碎机即制得具有圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮粉末。
作为优选，所述多潘立酮粉末由多潘立酮粗品经过BQLM-100扁平式气流粉碎机粉碎制得。
本发明的另一目的在于提供一种多潘立酮混悬冻干注射剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取处方量的右旋糖酐40和聚维酮k30，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入活性炭，搅拌后进行粗滤脱除活性炭，再通过微孔滤膜过滤除菌；
S2、在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，搅拌均匀后用碱液调节pH值至5.5～6.0，加入注射用水，继续搅拌均匀，得到多潘立酮混悬液，灌装，半压塞，冷冻干燥即可。
本发明对右旋糖酐40和聚维酮k30则采用活性炭进行除杂，活性炭可吸附药液中的杂质、色素及微生物，有效去除辅料中的热源，改善药液的澄明度，提高冻干后样品的纯度，降低微生物的污染。在步骤S2中，本发明将多潘立酮混悬液的pH控制在5.5～6.0，其原因在于，过高的pH值会导致多潘立酮溶解度的下降。5.5～6.0的pH值有利于提高多潘立酮在水中的溶解度，但过低的pH值在肌内注射时会造成注射局部疼痛或刺激反应，甚至引起组织坏死。因此为了提高多潘立酮在水中的溶解度，保证多潘立酮混悬液的稳定性及多潘立酮混悬冻干注射剂的使用安全性，将pH值控制在上述范围内。
作为优选，所述步骤S1中滤液的具体制备过程为，在右旋糖酐40和聚维酮k30中加注射用水，在85～95℃温度下搅拌溶解，然后加入溶液总重量0.2～0.3％的活性炭于75～85℃温度下继续搅拌30min，过钛棒除去活性炭，再依次过0.45μm、0.22μm聚醚砜滤膜，得到滤液。
右旋糖酐40和聚维酮k30都是高分子辅料，在水中溶解需要一定的过程，在85～95℃的温度条件下有利于加快二者特别是右旋糖酐40的溶解速度。加入活性炭后搅拌温度控制在75～85℃，有利于活性炭对微生物和杂质的吸附，随着温度的升高，活性炭的吸附活性提高，但是温度过高，反而会发生解吸作用，降低活性炭的吸附性能。随着活性炭用量的增大，对细菌内毒素的去除率随之增高，但活性炭用量为0.3％时达到吸附饱和。活性炭可大大提高去除热原的效果，更好地保证了注射剂的安全性。
作为优选，所述步骤S1中搅拌速度为80～100rpm，加活性炭后搅拌时间为25～35min。
本发明在步骤S1中保持较慢的搅拌速度，使得活性炭有足够的时间和空间与右旋糖酐40、聚维酮k30接触，从而获得较高的热原去除率。搅拌速率过低，搅拌时间过短，无法将混合液中的各组分混匀，在上述搅拌速度范围内，除菌效率逐渐增加，但是搅拌速度过高，反而会降低除菌效率，降低制得产品的药效和澄明度。
作为优选，所述步骤S2中灭菌处理为使用热压蒸气灭菌法对多潘立酮粉末进行灭菌处理，所述热压蒸气灭菌的温度为121℃，时间为30min。
本发明在配料前对原料进行除菌，并在生产过程中加以控制，从源头上保证了产品的无菌。本发明根据原料的特性对原辅料分别进行灭菌处理。其中，对多潘立酮粉末采用高压湿热灭菌可快速达到灭菌目的。
作为优选，所述步骤S2中的碱液为0.1～1mol/L的氢氧化钠溶液，进一步优选的碱液为1mol/L的氢氧化钠溶液。
作为优选，所述步骤S2中搅拌速度为150～200rpm，加多潘立酮粉末后搅拌时间为13～18min，加碱液后搅拌时间为25～35min。
本发明在步骤S2中将搅拌速度控制在较快的范围内，使混合液能快速充分混合均匀。搅拌时间和搅拌速度对药液的含量均匀度、澄明度及药液性质都有影响，尤其是在加碱液后，搅拌时间过短或过长，都会降低产品的澄明度，搅拌时间过短还会使药液混合不均匀，影响药品药效。
作为优选，所述步骤S2中冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段。
作为优选，所述步骤S2中预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温28～33min，然后以6～9℃/min的速度将温度降到-35℃～-40℃，保温2～3h。
预冻温度愈低，冻结时间越短，但冷冻能量消耗愈大，升华干燥所需时间也愈长，从而增大干燥过程中的能量消耗，再结合本发明中多潘立酮混悬液的共晶点为-6～-13℃，因此将预冻阶段的温度降至-35℃～-40℃，可在最小能耗的消耗下达到冻结的最佳效果。本发明先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至冻结-5℃，有利于晶核的孕育，从而提高下一步结晶的速度，在-5℃下保温28～33min，有利于结晶晶粒的细化，防止结晶晶粒过大或过小，影响后续的结晶效果，有助于提高制得产品的复溶效果以及混悬稳定性；然后以最快冷却速度使样品冻结，可获得晶粒大小适当的冻结品。
作为优选，所述步骤S2中升华阶段的过程为，先抽真空至13～18Pa，然后将温度加热至-18～-16℃，保持12～14h。
本发明为了尽量缩短冻干周期，采用全速升温模式，温度选择在共融点-16℃附近，以供应最大的热量，保持时间少于12h时，会出现少量结块现象。
作为优选，所述步骤S2中解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至18～22℃，保持3.5～4.5h，然后升温度至36～40℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
本发明采用分段升温法可提高多潘立酮冻干品的外观、复溶速度及稳定性。本发明中制得的多潘立酮冻干注射剂产品为粉末状，复溶后再分散性好，在4～6s内冻干粉迅速完全分散成均匀混悬液，沉降体积比为0.95～0.98。用滴管吸取少量冻干复溶后得到的混悬液，置于电子显微镜下观察，微粒成规则的晶体状结构，粒径分布在2～4μm之间；将制得的冻干粉成品在光照、高温60℃条件放置10天，药物外观性状、含量、沉降比、重新分散后混悬液，粒子形状及粒径与冻干之前基本保持不变，混悬颗粒粒径和pH值等均无显著变化，说明制得的多潘立酮制剂性质稳定。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明中制得的多潘立酮冻干注射剂性质稳定、产品饱满、蓬松，表面光洁，颜色均匀，无色差，复溶后再分散性好，能迅速完全分散成均匀混悬液，混悬液稳定性好；应用于生物体的安全性高，对生物体无刺激性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1～7
实施例1～7中用于诱发鱼类发情和排卵的多潘立酮混悬冻干注射剂，包括以下质量百分比的原辅料组成，
多潘立酮粉末：30～50％，
右旋糖酐40：25～45％，
聚维酮k30：5～45％。
多潘立酮粉末的晶癖为圆柱状或圆形。多潘立酮粉末的粒径为D90<10.0μm，进一步优选的粒径为D90＝3.84～8.37μm，最优选的粒径为D90＝4.00～5.50μm。
实施例1～7中原辅料的质量百分比及参数如表1所示。
表1：实施例1～7中原辅料的含量及参数
实施例8
本实施例中多潘立酮冻干注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照实施例3中的质量百分比准备原辅料，将多潘立酮粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷，搅拌溶解，待多潘立酮粗品全部溶解后立即加入活性炭，搅拌0.5小时，过滤，得过滤液，将上述滤液缓慢加入到异丙醚中搅拌，并加热回流20分钟，0℃静置结晶7小时，过滤，得滤饼，将滤饼在60℃温度下鼓风干燥5.5小时，将干燥后的滤饼经过机械研磨制得具有圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮粉末；将多潘立酮粉末粉末放置在洁净的玻璃瓶中，加少量注射用水调成糊状，旋紧瓶盖密封，在121℃温度下热压蒸气灭菌30min；
(2)在右旋糖酐40和聚维酮k30中加注射用水，在85℃温度下搅拌溶解，然后加入溶液总重量0.2％的活性炭于75℃温度、80rpm速度下继续搅拌35min，过钛棒除去活性炭，再依次过0.45μm、0.22μm聚醚砜滤膜，得到滤液。
(3)在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，在150rpm速度下搅拌18min后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，继续搅拌35min，得到多潘立酮混悬液；
(4)将多潘立酮混悬液冷冻干燥，得到多潘立酮冻干注射剂，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段，
预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温28min，以6℃/min的速度然后将多潘立酮混悬液的温度降到-35℃，保温3h，
升华阶段的过程为，先抽真空至13Pa，然后将温度加热至-18℃，保持12h，
解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至18℃，保持3.5h，然后升温度至36℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
实施例9
本实施例中多潘立酮冻干注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照实施例3中的质量百分比准备原辅料，将多潘立酮粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷，搅拌溶解，待多潘立酮粗品全部溶解后立即加入活性炭，搅拌1小时，过滤，得过滤液，将上述滤液缓慢加入到异丙醚中搅拌，并加热回流30分钟，0℃静置结晶8小时，过滤，得滤饼，将滤饼在60℃温度下鼓风干燥6小时，将干燥后的滤饼使用BQLM-100扁平式气流粉碎机将多潘立酮粉碎制得具有圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮粉末；
将多潘立酮粉末粉末放置在洁净的玻璃瓶中，加少量注射用水调成糊状，旋紧瓶盖密封，在121℃温度下热压蒸气灭菌30min；
(2)在右旋糖酐40和聚维酮k30中加注射用水，在90℃温度下搅拌溶解，然后加入溶液总重量0.3％的活性炭于80℃温度、90rpm速度下继续搅拌30min，过钛棒除去活性炭，再依次过0.45μm、0.22μm聚醚砜滤膜，得到滤液。
(3)在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，在200rpm速度下搅拌15min后用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.8，继续搅拌30min，得到多潘立酮混悬液；
(4)将多潘立酮混悬液冷冻干燥，得到多潘立酮冻干注射剂，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段，
预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温29min，然后以7℃/min的速度将多潘立酮混悬液的温度降到-40℃，保温2h。
升华阶段的过程为，先抽真空至15Pa，然后将温度加热至-16℃，保持14h。
解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至20℃，保持4.0h，然后升温度至40℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
实施例10
本实施例中多潘立酮冻干注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照实施例3中的质量百分比准备原辅料，将多潘立酮粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷，搅拌溶解，待多潘立酮粗品全部溶解后立即加入活性炭，搅拌1.5小时，过滤，得过滤液，将上述滤液缓慢加入到异丙醚中搅拌，并加热回流40分钟，0℃静置结晶9小时，过滤，得滤饼，将滤饼在60℃温度下鼓风干燥6.5小时，将干燥后的滤饼使用BQLM-100扁平式气流粉碎机将多潘立酮粉碎制得具有圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮粉末；
将多潘立酮粉末粉末放置在洁净的玻璃瓶中，加少量注射用水调成糊状，旋紧瓶盖密封，在121℃温度下热压蒸气灭菌30min；
(2)在右旋糖酐40和聚维酮k30中加注射用水，在90℃温度下搅拌溶解，然后加入溶液总重量0.3％的活性炭于80℃温度、90rpm速度下继续搅拌30min，过钛棒除去活性炭，再依次过0.45μm、0.22μm聚醚砜滤膜，得到滤液。
(3)在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，在220rpm速度下搅拌15min后用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.8，继续搅拌30min，得到多潘立酮混悬液；
(4)将多潘立酮混悬液冷冻干燥，得到多潘立酮冻干注射剂，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段，
预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温30min，然后以8℃/min的速度将多潘立酮混悬液的温度降到-38℃，保温2.5h。
升华阶段的过程为，先抽真空至15Pa，然后将温度加热至-17℃，保持13h。
解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至20℃，保持4.0h，然后升温度至40℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
实施例11
本实施例中多潘立酮冻干注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照实施例3中的质量百分比准备原辅料，将多潘立酮粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷，搅拌溶解，待多潘立酮粗品全部溶解后立即加入活性炭，搅拌1小时，过滤，得过滤液，将上述滤液缓慢加入到异丙醚中搅拌，并加热回流35分钟，0℃静置结晶8.5小时，过滤，得滤饼，将滤饼在60℃温度下鼓风干燥6小时，将干燥后的滤饼使用BQLM-100扁平式气流粉碎机将多潘立酮粉碎制得具有圆柱状或圆形晶癖的多潘立酮粉末；
将多潘立酮粉末放置在洁净的玻璃瓶中，加少量注射用水调成糊状，旋紧瓶盖密封，在121℃温度下热压蒸气灭菌30min；
(2)在右旋糖酐40和聚维酮k30中加注射用水，在95℃温度下搅拌溶解，然后加入溶液总重量0.3％的活性炭于85℃温度、100rpm速度下继续搅拌25min，过钛棒除去活性炭，再依次过0.45μm、0.22μm聚醚砜滤膜，得到滤液。
(3)在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，在250rpm速度下搅拌13min后用0.8mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，继续搅拌25min，得到多潘立酮混悬液；
(4)将多潘立酮混悬液冷冻干燥，得到多潘立酮冻干注射剂，所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段，
预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温33min，然后以9℃/min的速度将多潘立酮混悬液的温度降到-40℃，保温2h。
升华阶段的过程为，先抽真空至18Pa，然后将温度加热至-16℃，保持14h。
解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至22℃，保持4.5h，然后升温度至40℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
实施例12～17
分别按照实施例1、2、4～7的质量百分比准备原料，按照实施例9中的步骤制备多潘立酮冻干注射剂。
对比例1
采用甘露醇代替右旋糖酐40，其它与实施例9相同。
对比例2
采用乳糖代替右旋糖酐40，其它与实施例9相同。
对比例3
冷冻干燥的预冻阶段采用直接降温至-35℃～-40℃的方式，其它与实施例9相同。
对比例4
冷冻干燥的解析阶段采用直接升温至36～40℃的方式，其它与实施例9相同。
采用本发明实施例及对比例中制得的多潘立酮产品进行性能及动物学实验。
(一)含量均匀度检测
采用实施例9和对比例1～2中制备的多潘立酮混悬液，分别在灌装生产过程的前中后三个阶段各抽取6支样品，将对比例3～4制得的多潘立酮冻干剂复溶于注射用水中，根据2015版药典第四部含量均匀度检查法，用HPLC检测，结果如下：
表2：灌装后多潘立酮混悬液的含量均匀度(A+1.8S值)
灌装过程 实施例9 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
前30分钟 3.1 7.3 9.2 5.1 4.6
中30分钟 2.8 13.6 15.1 8.3 7.5
后30分钟 2.6 18.0 16.5 9.6 8.7
从表2的结果可以看出右旋糖酐40可以有效提高多潘立酮混悬液的含量均匀性。采用本发明的冷冻干燥方法能有利于保持复溶后多潘立酮混悬液的含量均匀性。采用本发明实施例8及10～17中制备的多潘立酮产品进行实验得到的结果与表2中实施例9类似。
(二)沉降体积比检测
采用实施例9和对比例1～4中制备的多潘立酮混悬冻干注射剂冻干成品，用0.7％的生理盐水配制成浓度为4mg/mL的混悬液进行沉降体积比的检测(根据2015版药典第四部口服混悬剂项下沉降体积比检测)。
表3：沉降体积比试验结果
时间 实施例9 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
静置10分钟后 0.99 0.92 0.90 0.95 0.93
静置1小时后 0.95 0.74 0.66 0.82 0.79
静置3小时后 0.95 0.52 0.20 0.67 0.72
从表3的结果可以看出右旋糖酐40对于复溶后的多潘立酮混悬冻干注射剂有很好的助悬效果。并且采用本发明的冷冻干燥方法有助于提高复溶后的多潘立酮混悬冻干注射剂的稳定性。采用本发明实施例8及10～17中制备的多潘立酮产品进行实验得到的结果与表3中实施例9类似。
(三)刺激性试验
使用本发明实施例9中制得的多潘立酮冻干注射剂进行刺激性试验。
试验动物：健康家兔，体重2.5～3.5kg，购于杭州试验动物中心，试验期间按常规饲养。
试验方法：
使用0.9％氯化钠注射液将多潘立酮冻干注射剂稀释为5mg/mL的混悬液，制成供试药品，注射前摇匀。
1、肌肉刺激性试验
取6只家兔，于家兔一侧后肢的股四头肌肉注射供试药品1.0mL，另一侧后肢注射同剂量的生理盐水作为对照。进针角度30～45°，48h后由耳缘静脉注入空气将家兔处死，解剖观察注射部位肌肉组织变化，未发现供试药品注射部位有明显炎症反应。
2、血管刺激性试验
取6只家兔，每只家兔右耳注射供试药品，左耳注射同剂量的生理盐水作为对照，每日1次，连续3日，观察家兔耳部血管刺激反应症状，经观察，家兔给药耳部血管均无充血、结节及水肿，血管边缘清晰，其它症状与生理盐水对照耳部血管基本一致，表面供试药品对血管无刺激。
3、溶血性试验
心脏采血，取兔血15mL，去除纤维蛋白，洗涤后将所得红细胞用0.9％氯化钠注射液稀释为2％(v/v)的混悬液，取试管7支，1～5号试管分别加入供试药品0.1～0.5mL，第6支试管不加供试药品作阴性对照，第7支试管不加供试药品，用蒸馏水代替0.9％氯化钠注射液，作阳性对照，将试管至于37℃水浴中保温，第1h内每隔15min观察一次，1h后每隔1h观察一次，连续观察4h。观察结果：1～5号试管均未见溶血，7号试管完全溶血。
综合上述刺激性试验结果，说明供试药品对肌肉和血管无强刺激性，适合肌肉注射，对血细胞也无刺激作用，可供静脉用药。
(四)催产和孵化试验
使用本发明实施例9中制得的多潘立酮冻干注射剂进行试验。
1、鲫鱼催产孵化实验
试验动物：异育银鲫，雌鲫鱼，207.16±15.3g/尾；雄鲫鱼,664.2±13.6g/尾，购自浙江省湖州市锦山鱼种场。
试验药品：本发明实施例9中制得的多潘立酮混悬冻干注射剂(DOMⅠ，试验组)，其他生产厂家生产的多潘立酮注射液(DOMⅡ，阳性对照组)，及注射用促黄体素释放激素A2(LHRH-A2)。
试验方法：按照表4行试验分组，每个试验组设2个平行组，每个平行组催产鲫鱼10尾。
表4：试验分组情况
将多潘立酮混悬冻干注射剂和促黄体素释放激素A2用生理盐水配制成适宜浓度的悬浊溶液，注射异育银鲫胸鳍基部，雄鲫鱼较雌鲫鱼剂量减半。
注射后进行24h观察，每小时观察一次，记录发情时间，在大部分鲫鱼进入发情期后，将鲫鱼全部捕出进行人工挤卵和人工挤精。催产注射24h后，开始人工授精、孵化，孵化过程中每2～4h观察一次，并随时挑出死亡受精卵，直至受精卵全部孵化出膜。
按照以下公式计算催产率和孵化率：
试验后异育银鲫的催产结果和孵化结果如表5所示，
表5：异育银鲫的催产结果和孵化结果
由表5可知，各试验组和对照组的受精卵发育正常，孵化出膜后的鱼苗正常，与对照组相比，本发明的多潘立酮LHRH-A2联合使用在催产率、孵化卵总数和孵化率上均有明显提高，可见本发明的多潘立酮与LHRH-A2联合使用对鲫鱼有显著的催产作用，可作为鱼用催产剂用于水产养殖生产。随着多潘立酮使用剂量的提高，催产率和孵化率呈上升趋势，根据实际效果，较低剂量组和较高剂量组的使用量较为合理。
2、泥鳅催产孵化实验
试验动物：泥鳅，16.7±2.4g/尾，选择腹部膨大、柔软、体表无伤、活动力强的雌泥鳅作为繁殖母本，选择规格较大、体表无伤、活动力强的雄泥鳅作为繁殖父本，购自浙江省淡水水产研究所综合试验基。
试验药品：同鲫鱼催产孵化实验中试验药品。
试验方法：按照表6进行试验分组，每个试验组设2个平行组，每个平行组催产泥鳅10尾。
表6：试验分组情况
将多潘立酮冻干注射剂和促黄体素释放激素A2用生理盐水配制成适宜浓度的悬浊溶液，注射泥鳅胸鳍基部，雄泥鳅较雌泥鳅剂量减半。
注射后进行24h观察，每小时观察一次，记录发情时间，在大部分泥鳅进入发情期后，将泥鳅全部捕出进行人工挤卵和人工挤精。催产注射18～20h后，泥鳅开始发情，注射后20h开始人工授精、孵化，孵化过程中每2～4h观察一次，并随时挑出死亡受精卵，直至受精卵全部孵化出膜。
催产率和孵化率计算公式同鲫鱼催产孵化实验。
试验后泥鳅的催产结果和孵化结果如表7所示，
表7：泥鳅的催产结果和孵化结果
由表7可知，各试验组和对照组的受精卵发育正常，孵化出膜后的鱼苗正常，与对照组相比，本发明的多潘立酮与LHRH-A2联合使用在催产率、孵化卵总数和孵化率上均有明显提高，可见本发明的多潘立酮与LHRH-A2联合使用对泥鳅有显著的催产作用，可作为鱼用催产剂用于水产养殖生产。随着多潘立酮使用剂量的提高，催产率和孵化率呈上升趋势，根据实际效果，较低剂量组和较高剂量组的使用量较为合理。
综上所述，本发明中制得的多潘立酮冻干注射剂产品具有显著的催产效果，并且刺激性小，复溶后的混悬液稳定，分散性好，冻干产品易于保存，货架期长。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (6)

1.一种用于诱发鱼类发情和排卵的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，所述多潘立酮混悬冻干注射剂包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：30～50%，
右旋糖酐40：25～45%，
聚维酮k30：5～45%，
所述多潘立酮混悬冻干注射剂的制备方法包括以下步骤：
S1、按以上配方称取处方量的右旋糖酐40和聚维酮k30，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入活性炭，搅拌后进行粗滤脱除活性炭，再通过微孔滤膜过滤除菌；
S2、在滤液中加入灭菌处理后的多潘立酮粉末，搅拌均匀后用碱液调节pH值至5.5～6.0，加入注射用水，继续搅拌均匀，得到多潘立酮混悬液，然后将多潘立酮混悬液进行灌装，半压塞，冷冻干燥即得多潘立酮冻干注射剂；
所述冷冻干燥包括预冻阶段、升华阶段和解析阶段，
所述预冻阶段的过程为，先将多潘立酮混悬液的温度从室温降至-5℃，保温28～33min，然后以6~9℃/min的速度将温度降到-35℃～-40℃，保温2～3h，
升华阶段的过程为，先抽真空至13～18Pa，然后将温度加热至-18～-16℃，保持12～14h，
解析阶段的过程为，采用分段升温法，先升温至18～22℃，保持3.5～4.5h，然后升温度至36～40℃，做压力升高试验，当压力差△P＜2Pa/min时停止冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：35～45%，
右旋糖酐40：30～40%，
聚维酮k30：15～35%。
3.根据权利要求1所述的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：38.5%，
右旋糖酐40：38.5%，
聚维酮k30：23.0%。
4.根据权利要求1所述的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，包括以下质量百分比的原辅料，
多潘立酮粉末：43.5%，
右旋糖酐40：34.8%，
聚维酮k30：21.7%。
5.根据权利要求1～4任一权利要求所述的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，所述多潘立酮粉末的粒径为D90<10.0μm。
6.根据权利要求1～4任一权利要求所述的多潘立酮混悬冻干注射剂，其特征在于，所述多潘立酮粉末的晶癖为圆柱状或圆形。
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