CN107638395A - 一种注射用盐酸多西环素冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用盐酸多西环素冻干粉及其制备方法，该冻干粉包括活性成分盐酸多西环素、稳定剂、赋形剂和注射用水。其中稳定剂为维生素C、盐酸半胱氨酸；赋形剂为乳糖。盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为10～20:40～60:0.5～1:30～40。盐酸多西环素与维生素C、盐酸半胱氨酸、乳糖能形成良好的共晶化合物，该冻干粉的制备方法中预冻采用反复升降温的方式，并适当提高解析干燥温度。该技术方案制成的冻干粉成型良好，外观饱满，疏松多孔，具有良好的复溶性，冻干制剂水分限度可控，质量稳定，可有效延长药品的贮存期限。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用盐酸多西环素冻干粉及其制备方法。
背景技术
盐酸多西环素化学名称为：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。结构式为：
盐酸多西环素为广谱半合成四环素类抗生素，抗菌谱与四环素相似，抗菌作用较之强10倍。该药水溶性强，吸收好，分布广，临床应用较多且效果好，体内、外抗菌力均较四环素强。本品对革兰氏阴性菌、阳性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体等均可产生抑制作用，为广谱抗生素，其药理作用为通过与敏感菌核糖体30S亚基的可逆性结合阻止其与氨酰tRNA的结合，抑制蛋白质合成。
盐酸多西环素性质不稳定，见光、遇热易发生水解、氧化等化学反应，因此注射液不容易长期放置。其次口服制剂起效慢，副作用大，易引起胃肠道反应。因此，将盐酸多西环素做成注射用冻干粉针剂可有效避免上述问题。然而，盐酸多西环素易被氧化，在冻干粉针剂制备过程中需要加入大量抗氧剂，其抗氧剂在使用过程中含量会降低、导致有关物质增大。此外，盐酸多西环素冻干粉对水分要求控制严格(USP35-NF30规定注射用盐酸多西环素干燥失重不得过2.0％)，水分过高，不利于药品贮存。
中国专利CN1868460A公开了一种盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，其冻干制剂是由活性成分盐酸多西环素和药用辅料维生素C、甘氨酸组成，各成分的重量比为盐酸多西环素50～250、维生素C200～1000、甘氨酸200～1500。其制备工艺为将处方量的盐酸多西环素、维生素C、甘氨酸和吐温80加适量水溶解后，加注射用水至全量，炭吸附，过滤，灌装，冻干。冻干过程为：预冻-50±2℃保持3.5小时；一次升华-20±2℃保持3小时；解析干燥30±2℃。该专利中抗氧剂维生素C用量大，在配液及贮存过程中有关物质会增大，该专利未对维生素C的有关进行控制；其次该专利所涉及冻干曲线解析干燥温度低不利于制品结合水的升华，且长期稳定性试验考察中样品的干燥失重＞2.0％。
中国专利CN101555215A公开了一种盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，其冻干制剂包括重量分数比为115:380:300:2.9的盐酸多西环素、维生素C、甘露醇和焦亚硫酸钠。其制备工艺为将处方量的盐酸多西环素、维生素C、甘露醇和焦亚硫酸钠，搅拌至完全溶解，炭吸附，过滤，冻干。冻干过程为：预冻-28℃保持2.5小时；一次升华-20℃保持2天，真空度小于30Pa；解析干燥温度低于30℃，维持3小时。该专利未对维生素C有关物质进行控制，该专利冻干曲线，虽然一次升华时间较长，可以除去大部分自由水，但是解析干燥温度低，且干燥时间过短不利于结合水的升华，最后制品水分可能偏高。
中国专利CN105078905A公开了一种盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，该专利试验例中涉及的一种反复预冻工艺，冻干后制品表面鼓泡，有明显萎缩，无法成型。此反复预冻工艺先将制品降温到-20℃保持30分钟，接近共熔点，制品无法冻结，然后升温至-10℃保持1小时，此温度远高于制品共晶点温度，再降温冻结。此反复预冻工艺不能满足“先将制品降温冻结，然后升温至共熔点附近，再降温冻结”的特点，因此用此预冻工艺冻干后产品不合格。而且，此专利未对维生素C含量及有关物质进行控制。
综上所述，目前盐酸多西环素冻干粉的配方中含有维生素C作为抗氧剂，且用量大，目前研究中没有对维生素C氧化后降解杂质进行控制。并且冻干工艺中没有有效控制冻干粉的水分，在长期贮存过程中药品容易降解，有关物质增大，稳定性及质量得不到保障，大大缩短了药品的使用寿命。
发明内容
为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下：
一种注射用盐酸多西环素冻干粉包括以下重量组份的物质：盐酸多西环素10～20、稳定剂40.5-61、乳糖30-40和注射用水；其中稳定剂为维生素C和盐酸半胱氨酸，两者的重量比为40～60:0.5～1。
具体的，冻干粉组分中盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为10～20:40～60:0.5～1:30～40。
优选的，冻干粉组分中盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为10～15:40～50:0.5～0.8:30～35。
更优选的，冻干粉组分中盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为15～20:50～60:0.8～1:35～40。
该冻干粉的制备方法包括以下步骤：
(1)配液：向配液罐中注入注射用水，降温至20-30℃，加入处方量的稳定剂，搅拌溶解，依次加入处方量盐酸多西环素、乳糖，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠调pH至1.8-3.3，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，钛棒过滤器过滤循环5～10分钟进行脱炭，过滤；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻和干燥；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
优选的，该冻干粉制备方法包括以下步骤：
(1)配液：向配液罐中注入注射用水，降温至20-30℃，加入处方量的维生素C和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，依次加入处方量盐酸多西环素、乳糖，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠调pH至1.8-3.3，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，钛棒过滤器过滤循环5～10分钟进行脱炭，过滤；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻和干燥；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
上述制备方法步骤(3)中的预冻采用反复升降温预冻方式。
优选的，将制品降温冻结，然后升温至共熔点附近，再降温冻结；
更优选的，反复升降温预冻的方式为：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-19℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-45℃，保温2-3h。
上述步骤(3)中的干燥包括升华干燥和解析干燥，所述升华干燥为开启真空装置，保持真空度为10～30Pa，1小时内隔板匀速升温至-20℃--18℃，在此温度保持15-20小时；所述解析干燥为2小时内隔板匀速升温至40℃-45℃，干燥10-15小时。
本发明的有益效果：
在配方组成方面，本品由盐酸多西环素、稳定剂、赋形剂以及注射用水组成，稳定剂中维生素C与盐酸半胱氨酸联合使用，盐酸半胱氨酸可以有效控制维生素C有关物质生成，提高冻干制剂稳定性，乳糖作为赋形剂可以使制品外观饱满，成形性好。
在制备方法方面，本发明采用反复升降温预冻的方式，目的是为了使药液中的盐酸多西环素、稳定剂、赋形剂形成良好的共晶化合物，且反复预冻后，可以改变冰晶大小和形态分布，制品表层由致密变为疏松，改善通气性，更利于水分升华。
采用本发明中的技术方案制成的冻干粉成型良好，具有很好的复溶性能，抗氧剂维生素C有关物质含量较小，活性成分盐酸多西环素质量稳定，长期稳定性放置36个月，产品各项指标均符合标准规定，大大延长了产品的使用期限。
附图说明：
附图1为实施例1中样品的共晶点测试曲线图
具体实施方式
以下实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
处方(1000支)：规格0.1g(以C22H24N2O8计)
| 成分 | 用量 |
| 盐酸多西环素(以C22H24N2O8计) | 100g |
| 维生素C | 400g |
| 盐酸半胱氨酸 | 5g |
| 乳糖 | 300g |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 加至3500ml |
制备方法：
(1)配液：向配液罐中注入2625ml注射用水，温度控制在20℃，加入400g维生素C、5g盐酸半胱氨酸，搅拌溶解；依次加入300g乳糖、100g盐酸多西环素，搅拌使溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH至1.8，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，加注射用水至3500ml，钛棒过滤器(规格：1.0μm材质：钛棒)过滤循环5-10分钟进行脱炭。将药液在30分钟内通过预过滤器(规格：0.45μm材质：聚醚砜)、二级过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)、终端除菌过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)全部过滤至接收罐。
(2)灌装(3.5ml/支)、半加塞；
(3)冻干：
①共晶点的测定：
将配制好的处方溶液，放入冻干机的冷冻室内，先将温度冻至低温，再关闭制冷，缓慢升温，记录升温过程中电阻变化的拐点，其对应温度即为低共晶点。
经测得，该样品Ω的低共晶点为-19.0℃，见附图1。
②样品冻干：
预冻采用反复升降温预冻的方式，其特征是以1℃/min降温速率降至-45℃，保温1小时，再以1.5℃/min升温速率升至-19℃保温1小时，再以1℃/min的降温速率降温至-45℃，保温2小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10Pa，1小时内匀速升温至-20℃，在此温度保持20小时；解析干燥，2小时内匀速升温至40℃，干燥15小时；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
实施例2：
处方(1000支)：规格0.15g(以C22H24N2O8计)
制备方法：
(1)配液：向配液罐中注入2625ml注射用水，温度控制在25℃，加入500g维生素C、8g盐酸半胱氨酸，搅拌溶解；依次加入350g乳糖、150g盐酸多西环素，搅拌使溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH至2.2，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，加注射用水至3500ml，钛棒过滤器(规格：1.0μm材质：钛棒)过滤循环5-10分钟进行脱炭。将药液在30分钟内通过预过滤器(规格：0.45μm材质：聚醚砜)、二级过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)、终端除菌过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)全部过滤至接收罐。
(2)灌装(3.5ml/支)、半加塞；
(3)冻干：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特征是以1.2℃/min降温速率降至-45℃，保温1.5小时，再以2.0℃/min升温速率升至-19℃保温1.5小时，再以1.2℃/min的降温速率降温至-45℃，保温2.5小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为20Pa，1小时内匀速升温至-19℃，在此温度保持18小时；解析干燥，2小时内匀速升温至42℃，干燥12小时；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
实施例3：
处方(1000支)：规格0.2g(以C22H24N2O8计)
| 成分 | 用量 |
| 盐酸多西环素(以C22H24N2O8计) | 200g |
| 维生素C | 600g |
| 盐酸半胱氨酸 | 10g |
| 乳糖 | 400g |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 加至3500ml |
制备方法：
(1)配液：向配液罐中注入2625ml注射用水，温度控制在30℃，加入600g维生素C、10g盐酸半胱氨酸，搅拌溶解；依次加入400g乳糖、200g盐酸多西环素，搅拌使溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH至3.3，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，加注射用水至3500ml，钛棒过滤器(规格：1.0μm材质：钛棒)过滤循环5-10分钟进行脱炭。将药液在30分钟内通过预过滤器(规格：0.45μm材质：聚醚砜)、二级过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)、终端除菌过滤器(规格：0.22μm材质：聚醚砜)全部过滤至接收罐。
(2)灌装(3.5ml/支)、半加塞；
(3)冻干：预冻采用反复升降温预冻的方式，其特征是以1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温2小时，再以2.5℃/min升温速率升至-19℃保温2小时，再以1.5℃/min的降温速率降温至-45℃，保温3小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为30Pa，1小时内匀速升温至-18℃，在此温度保持15小时；解析干燥，2小时内匀速升温至45℃，干燥10小时；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
对比例1：
该对比例参照CN1868460A中的处方和制备方法
处方(1000支)：规格0.1g(以C22H24N2O8计)
| 成分 | 用量 |
| 盐酸多西环素(以C22H24N2O8计) | 100g |
| 维生素C | 480g |
| 甘氨酸 | 600g |
| 吐温80 | 30ml |
| 注射用水 | 加至6000ml |
制备方法：
(1)配液：向配液罐中加入100g盐酸多西环素、480g维生素C、600g甘氨酸和30ml吐温80，加注射用水4800ml，搅拌溶解后，加注射用水至6000ml，向药液中加入0.01％(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜过滤除菌。
(2)灌装(6.0ml/支)、半加塞；
(3)冻干：预冻首先将冻干机板层温度降至-50℃，放入冻干料液，冻干料液降至最低温度后保持3.5小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为25Pa，逐渐升温至-20℃，在此温度保持3小时；解析干燥，升温至30℃，真空变化不大时结束冻干；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
对比例2：
该对比例参照CN101555215A中的处方和制备方法
处方(1000支)：规格0.1g(以C22H24N2O8计)
| 成分 | 用量 |
| 盐酸多西环素(以C22H24N2O8计) | 100g |
| 维生素C | 380g |
| 甘露醇 | 300g |
| 焦亚硫酸钠 | 2.9g |
| 注射用水 | 加至3500ml |
制备方法：
(1)配液：向配液罐中注入2625ml注射用水，温度控制在30℃以下，加入100g盐酸多西环素、380g维生素C、300g甘露醇和2.9g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，加注射用水至3500ml。向药液中加入0.05％(w/w)的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，滤液经0.22μm滤膜和0.01μm滤膜过滤除菌除热原
(2)灌装(3.5ml/支)、半加塞；
(3)冻干：预冻首先将冻干机板层温度降至-40℃以下，放入冻干料液，冻干料液温度降至-28℃后，保持2.5小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为30Pa，温度控制在-20℃以下，在此温度保持2天；解析干燥，制品升温至30℃以下，再干燥3小时。
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
对比例3：
该对比例参照CN105078905A中的处方和制备方法
处方(1000支)：规格0.1g(以C22H24N2O8计)
| 成分 | 用量 |
| 盐酸多西环素(以C22H24N2O8计) | 100g |
| 维生素C | 496g |
| 甘露醇 | 400g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
制备方法：
(1)配液：向配液罐，加入100g盐酸多西环素、490g维生素C、400g甘露醇，注射用水1000ml搅拌溶解。向药液中加入4.0g活性炭，搅拌15分钟，静置15分钟，滤液经0.45μm滤膜过滤脱炭、除菌。
(2)灌装(1.0ml/支)、半加塞；
(3)冻干：预冻首先将物料温度迅速降至-20℃，保持30分钟，然后以0.2℃/min匀速将物料降温至-30℃，物料全部冻结后，迅速降温至-40℃，保温3.5小时；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为15Pa，物料温度升高到-20℃以下，维持6小时，再将物料温度升高至-5℃，维持2小时；解析干燥，物料升温至35℃，再干燥10小时。
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
试验结果：
1、全检结果
本发明实施例1～3和对比例1～3中制备的注射用盐酸多西环素冻干制剂全检结果见下表：
全检结果表明：实施例1～3性状良好，溶解速率较快，溶液澄清度好，pH值，不溶性微粒和可见异物均符合规定，干燥失重水分、有关物质均较小；对比例1～3冻干品干燥失重水分较大，盐酸多西环素及维生素C的有关物质较大，复溶速率一般；可见实施例1～3的质量优于对比例1～3。
2、长期稳定性考察结果
将本发明实施例1～3和对比例1～3制备的注射用盐酸多西环素放长期稳定性做进一步考察(25℃±2℃，RH 60％±10％)，结果见下表：
(1)实施例1
(2)实施例2
(3)实施例3
(4)对比例1
(5)对比例2
(6)对比例3
以上结果表明：经过放置36个月，实施例1～3制备的注射用盐酸多西环素外观性状良好，复溶较快，溶液澄清，不溶性微粒、可见异物均符合规定，盐酸多西环素和维生素C含量稳定，杂质变化小；按对比例1制备的注射用盐酸多西环素复溶速率一般，长期稳定性放置36个月后，溶液浑浊，且在稳定性放置过程中杂质增加明显，维生素C含量明显降低；按对比例2制备的注射用盐酸多西环素，长期稳定性放置24个月，复溶后澄清度不合格，可见异物和不溶性微粒均不符合规定，放置过程中有关物质增大；按对比例3制备的注射用盐酸多西环素，长期稳定性放置18个月后外观性状有颗粒感，澄清度不合格，维生素C含量明显降低、杂质增加明显。可见实施例1～3长期放置36个月质量稳定优于对比例1～3。
Claims (10)
1.一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉包括以下重量组份的物质：盐酸多西环素10～20、稳定剂40.5-61、乳糖30-40和注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分中稳定剂为维生素C和盐酸半胱氨酸，两者的重量比为40～60:0.5～1。
3.根据权利要求2所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分中盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为10～15:40～50:0.5～0.8:30～35。
4.根据权利要求2所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分中盐酸多西环素∶维生素C：盐酸半胱氨酸：乳糖的重量比为15～20:50～60:0.8～1:35～40。
5.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉制备方法包括以下步骤：
(1)配液：向配液罐中注入注射用水，降温至20-30℃，加入处方量的稳定剂，搅拌溶解，依次加入处方量盐酸多西环素、乳糖，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠调pH至1.8-3.3，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，钛棒过滤器过滤循环5～10分钟进行脱炭，过滤；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻和干燥；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
6.根据权利要求2所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述冻干粉制备方法包括以下步骤：
(1)配液：向配液罐中注入注射用水，降温至20-30℃，加入处方量的维生素C和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，依次加入处方量盐酸多西环素、乳糖，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠调pH至1.8-3.3，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌15分钟，钛棒过滤器过滤循环5～10分钟进行脱炭，过滤；
(2)灌装、半加塞；
(3)预冻和干燥；
(4)真空压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
7.根据权利要求5或6所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述步骤(3)中的预冻采用反复升降温预冻方式。
8.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述反复升降温预冻方式为先将制品降温冻结，然后升温至共熔点附近，再降温冻结。
9.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述反复升降温预冻的方式为：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-19℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-45℃，保温2-3h。
10.根据权利要求5或6所述的一种注射用盐酸多西环素冻干粉，其特征在于，所述步骤(3)中的干燥包括升华干燥和解析干燥，所述升华干燥为开启真空装置，保持真空度为10～30Pa，1小时内隔板匀速升温至-20℃--18℃，在此温度保持15-20小时；所述解析干燥为2小时内隔板匀速升温至40℃-45℃，干燥10-15小时。
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