CN107661298A - 一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺，本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，它是一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。

Description

一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水分低、高纯度、质量 稳定的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂及其制备工艺。
背景技术
硫酸艾沙康唑鎓，商品名Cresemba，为(Isavuconazole)的前药， 由Astellas研发，结构式如下：
硫酸艾沙康唑鎓是一种抗真菌药物，用于治疗有侵袭性曲霉菌病和侵 袭性毛霉菌病成年患者，这两种真菌感染多发于血癌(克隆性白血病) 患者。侵入性曲霉病是非常罕见的同时又非常棘手的真菌病，主要发 生于免疫系统紊乱或受到抑制的患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕 见的病发速度很快的真菌病，发病率及死亡率极高。
2015年3月6日，美国FDA批准该药用于侵袭性曲霉菌病和侵袭性 毛霉菌病治疗中用于18岁及以上年龄患者。
硫酸艾沙康唑鎓在水溶液中稳定性较差，且对热非常敏感，因此不能 采用终端灭菌工艺。国外上市的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂和 胶囊剂，其中无菌冻干粉针剂处方中采用甘露醇作为冻干保护剂，硫 酸作为pH调节剂，但其最终制剂需要在2-8℃保存，不利于运输， 使用时需要预热，复溶时间长等。
采用现有冷冻干燥技术制备的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂有 以下缺点(1)产品外观较差、水分高、冻干过程中有关物质增长显 著、冻干品复溶可见异物不合格、冻干后产品稳定性差；(2)冻干 时间长、能耗高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性 好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂。本发明所述的注射用硫酸艾 沙康唑鎓冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；，硫酸艾沙康唑鎓纯 度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％； 本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓在常温条件下保存6个月，杂质增长 总量不大于0.2％。
为此，本发明提供一种制备注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工 艺，本发明通过对其预冻工艺、升华工艺的研究，控制预冻速度、时 间及增加反复预冻操作，控制升华速率、温度、真空度及时间，进而 获得本发明的制剂产品。
本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫 酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各组分的配比如下(1000 支)：
(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；
(2)甘露醇96g；
(3)硫酸适量(调pH至1.0-2.0)；
(4)加注射用水至3000ml；
其中，甘露醇作为冻干保护剂，硫酸作为pH调节剂，
本发明的工艺包括将上述配方的药物配制成药液，在进行如下处理， 处理步骤及工艺如下：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达10～20Pa以下，开始升温；
i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-15℃～-20℃，保持10～14小时；
j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2～6小时；
k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃～25℃，保温2～6小时；
l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃～45℃，保温6～12小时；
m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙 康唑鎓。
优选的，本发明的工艺包括如下步骤：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以每小时35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-20℃，保持14小时；
j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2小时；
k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃，保温2～6小时；
l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃，保温6～12小时
m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙 康唑鎓。
另一个优选的本发明的工艺包括如下步骤：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以每小时30℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达10Pa以下，开始升温；
i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；
j.以10℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；
k.以12℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温2～4小时；
l.以15℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温6～8小时；
m.真空度控制在50pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑 鎓。
本产品采用无菌制备工艺，将药物配制液体后直接进行无菌灌装，然 后进行冷冻干燥工艺。结合本产品的特性，对其冻干工艺进行了详细 的研究和很大的改进，解决现有技术中的缺陷。
通过研究发现：
冻干工艺能显著影响冻干过程中杂质的增长情况及产品的外观和复 溶；冻干后产品的水分能显著影响产品的稳定性。
因此本发明通过控制预冻速度、时间及增加退火操作，控制升华速率、 温度、真空度及时间，进而获得水分含量低、纯度高、质量稳定的制 剂产品。
通过本发明冻干工艺所制得的制剂产品情况如下：
外观良好，复溶时间为8-14s；冻干过程中杂质增长总量约0.1％； 冻干后产品纯度约为99.0％，水分约为0.5％；(原研厂家制剂纯度为 95.8％，水分为2.75％)冻干后产品在常温保存6个月，杂质未见显 著增长；相对于普通的冻干工艺，本发明的冻干工艺能缩短冻干时间 12-20小时；本发明的冻干工艺能有效的解决冻干过程中杂质增长和 冻干后产品的稳定性问题，大大的增强了临床用药的安全性，同时节 约了能耗。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步说明。
本发明提供了一种注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工艺，本领 域人员可以借鉴本文内容适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的 是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它 们都被视为包括在本发明内。本发明的方法和应用已经通过较优的实 施例进行了描述，相关技术人员明显能够在不脱离本发明内容、精神和范围内对文中所述的方法和应用进行改动和适当变更与组合，来实 现和应用本发明技术。
实施例1
取硫酸艾沙康唑鎓74.52g，溶于480ml 4℃注射用水中，加入19.2g 的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5％(w/v)的硫酸水溶液，调pH值 至1.5，补加注射用水至600ml体积。于A级层流下分装，3ml/瓶， 半加塞，分别采用以下常规冻干工艺和改进后的冻干工艺进行冻干。
(1)常规冻干工艺：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入冷冻干燥机内；
b.以1℃/h的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
e.以5℃/h的速率将搁板温度升至-25℃，保持30小时；
f.以10℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持10小时；
g.以10℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温4小时；
h.以10℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温6小时；
i.真空度控制在100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康 唑鎓。
(2)改进后的冻干工艺：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以30℃/h的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2小时；
h.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；
j.以10℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；
k.以12℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温2小时；
l.以15℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温6小时；
m.真空度控制在50pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑 鎓。
对实施例1所得的注射用硫酸艾沙康唑鎓进行检测，结果见表1、表 2、表3。
表1硫酸艾沙康唑鎓冻干前后检测结果对比
实施例2
取硫酸艾沙康唑鎓74.52g，溶于480ml 4℃注射用水中，加入19.2g 的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5％(w/v)的硫酸水溶液，调pH值 至1.5，补加注射用水至600ml体积。于A级层流下分装，3ml/瓶， 半加塞，采用以下不同冻干工艺冻干：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以30℃/h的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2小时；
h.开始抽真空，当真空度达15Pa以下，开始升温；
i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；
j.以8℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；
k.以10℃/h的速率将搁板温度升至20℃，保温4小时；
l.以12℃/h的速率将搁板温度升至40℃，保温6小时；
m.真空度控制在100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康 唑鎓。
对实施例2所得的注射用硫酸艾沙康唑鎓进行检测，结果见表3、表 4、表5。
表2硫酸艾沙康唑鎓冻干前后检测结果对比
表3注射用硫酸艾沙康唑鎓检测结果
表4注射用硫酸艾沙康唑鎓稳定性考察结果
实施例3
取硫酸艾沙康唑鎓74.52g，溶于480ml 4℃注射用水中，加入19.2g 的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5％(w/v)的硫酸水溶液，调pH值 至1.5，补加注射用水至600ml体积。于A级层流下分装，3ml/瓶， 半加塞，采用以下不同冻干工艺冻干：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；
b.以30℃/h的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2小时；
h.开始抽真空，当真空度达10Pa以下，开始升温；
i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；
j.以8℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；
k.以12℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温2小时；
l.以15℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温8小时；
m.真空度控制在50pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑 鎓。
对实施例3所得的注射用硫酸艾沙康唑鎓进行检测，结果见表7。
表5硫酸艾沙康唑鎓冻干前后检测结果对比
表6注射用硫酸艾沙康唑鎓检测结果
表7注射用硫酸艾沙康唑鎓稳定性考察结果

Claims (4)

1.一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。
2.权利要求1所述的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工艺，其中所述注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各组分的配比如下(1000支)：
(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；
(2)甘露醇96g；
(3)硫酸适量(调pH至1.0-2.0)；
(4)加注射用水至3000ml；
所述工艺包括将上述配方的药物配制成药液，进行如下处理：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；
b.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达10～20Pa以下，开始升温；
i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-15℃～-20℃，保持10～14小时；
j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2～6小时；
k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃～25℃，保温2～6小时；
l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃～45℃，保温6～12小时；
m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。
3.根据权利要求2所述的冻干工艺，其特征在于，步骤如下：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；
b.以每小时35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-20℃，保持14小时；
j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2小时；
k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃，保温2～6小时；
l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃，保温6～12小时；
m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。
4.根据权利要求2所述的冻干工艺，其特征在于，步骤如下：
a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；
b.以每小时30℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；
d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；
f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；
g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；
h.开始抽真空，当真空度达10Pa以下，开始升温；
i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；
j.以10℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；
k.以12℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温2～4小时；
l.以15℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温6～8小时；
m.真空度控制在50pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。
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