CN113750056A - 一种注射用盐酸多西环素冻干剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用盐酸多西环素冻干剂原料包括盐酸多西环素为100～200份，甘露醇为300～600份，亚硫酸氢钠为480～960份，pH调节剂和注射用水，并用pH调节剂调节注射液pH值至1.9～3.2；该制备方法包括注射液配制、调节pH值、过滤、预冻和干燥处理步骤而得到冻干剂，由于其中辅料使用较少，在较低温度下配液时间较短，不容易出现其他杂物质，有效成分含量较高；且在制备过程中不使用活性炭，降低使用物料成本，满足相关制剂法规要求；产品更加稳定，放置过程中含量降低不明显，有效期更长的优点；同时辅料用量减少混合时间较短，节约成本，避免一定的相容性问题，总杂低于其他类型的盐酸多西环素溶液。
Description
技术领域
本发明涉及注射用盐酸多西环素冻干剂制备技术领域，特别涉及一种注射用盐酸多西环素冻干剂及该冻干剂的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素为半合成类四环素，是主要抑制细菌蛋白质合成的广谱抗生素，在高浓度具有杀菌作用，对革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫等均具有良好抗菌作用，对耐四环素菌株也具有强大的抗菌活性，可用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病的临床治疗。目前临床上主要用于非淋菌性尿道炎、宫颈炎、梅毒和恙虫病等的治疗。
目前国内销售的注射用盐酸多西环素，存在配液周期较长，制剂稳定差；冻干工艺存在冻干时间久，生产周期长而增加生产成本；同时一次冻干干燥品温达不到板温，干燥不完全而造成制剂产品稳定性差的缺点；现有注射剂中使用维生素C为抗氧剂还存在配液过程中溶解时间较长，在放置过程中沉淀物质呈增长趋势的问题。为此，本发明提供一种注射用盐酸多西环素冻干剂及该冻干剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种注射用盐酸多西环素冻干剂，以及该冻干剂的制备方法，通过对添加的辅料用量和制备方法进行优化，进而提高该盐酸多西环素冻干剂产品的稳定性。
为了实现上述目的，一种注射用盐酸多西环素冻干剂，所述冻干剂原料组份包括：盐酸多西环素为100～200份，甘露醇为300～600份，亚硫酸氢钠为480～960份，pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节注射液pH值至1.9～3.2；所述盐酸溶液质量浓度为9.5～10.5g/L；所述氢氧化钠溶液质量浓度为10.5～11.5g/L。
为了实现上述目的，本发明还提供制备一种注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1注射药液配制，向配液罐中注入处方量60％～70％的注射用水，降温至2℃～10℃，加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；依次加入处方量的亚硫酸氢钠和盐酸多西环素，继续搅拌使完全溶解形成药液；搅拌速度15～20rpm；
S2调节pH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调所述药液pH至1.9～3.2，再加入注射用水定容至标准量；
S3过滤，用0.35～0.45μm微孔滤膜过滤循环5～10分钟，再用两道0.15～0.25μm微孔滤膜除菌过滤得到注射液，所述注射液保持温度在2℃～5℃；
S4预冻和干燥，按照每瓶100ml进行灌装、半加塞后进行预冻和干燥处理，得到注射用盐酸多西环素冻干剂。
所述预冻和干燥处理包括如下步骤：
S41预冻处理，将灌装后的注射液保持温度在2℃～5℃送入真空冻干机，在降温冷冻同时抽真空处理，控制降温时间90min～110min降温到-40℃以下，真空度小于0.03mbar并保温110min～130min得到注射液冻干块；
S42一次干燥处理，控制升温时间50min～70min将所述注射液冻干块从-40℃以下升温到-15℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温1500min～1700min；
S43二次干燥处理，控制升温时间30min～50min将温度从-15℃继续升温到40℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温350min～370min；
S44包装，充氮压塞、轧盖得到注射用盐酸多西环素冻干剂。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明注射用盐酸多西环素冻干剂，在初始水量时采用60％～70％的处方量，避免了后面润洗水较少的不足；并采用相近浓度的盐酸溶液或氢氧化钠溶液作为pH调节剂把注射液pH值稳定在1.9～3.2的较小的范围，有效控制异物Cl和Na离子的引入，也保证在低温操作条件下配液过程中药物的稳定性；采用较大比例的甘露醇作为赋形和稀释剂，在作为辅料的同时还具有良好的利尿和降低颅内压作用，为临床上用于治疗非淋菌性尿道炎、宫颈炎、梅毒和恙虫病等提供更好的协同作用。
2、本发明采用亚硫酸氢钠替换维生素C作为抗氧剂的方式并在2℃～5℃的较低温度下进行注射液制备，解决了抗氧剂维生素C在配液过程中溶解时间较长，在配液及储存过程中有关物质会增大的缺点，并且解决了维生素C配液过程中溶解时间较长的问题；缩短冷冻干燥的时间与生产周期，从而降低生产成本，提高生产效率。
3、本发明产品采用亚硫酸氢钠为抗氧剂制备冻干剂，与使用亚硫酸氢钠为抗氧剂的其他类型盐酸多西环素溶液相比，产品更加稳定，放置过程中含量降低不明显，有效期更长的优点；同时处方用辅料用量减少，混合时间较短，节约成本，避免一定的相容性问题，总杂低于其他类型的盐酸多西环素溶液。
4、本发明的冻干剂相比于类似盐酸多西环素冻干剂，由于其中辅料使用较少，在较低温度下配液时间较短，不容易出现其他杂物质，有效成分含量较高；且在制备过程中不使用活性炭，降低使用物料成本，满足相关制剂法规要求；采用两道微孔滤膜除菌过滤，使除菌过滤更加完全。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明提供制备一种注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，具体包括以下步骤：
1、注射药液配制，向配液罐中注入处方量60％～70％的注射用水，降温至2℃～10℃，加入甘露醇为300～600份，搅拌速度15～20rpm搅拌至完全溶解；依次加入亚硫酸氢钠为480～960份和盐酸多西环素为100～200份，继续搅拌使完全溶解形成药液；
2、调节pH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调药液pH至1.9～3.2，再加入注射用水定容至标准量，在于质量浓度为9.5～10.5g/L的盐酸溶液或者质量浓度为10.5～11.5g/L的氢氧化钠溶液作为pH调节剂，调节注射液pH值至1.9～3.2；
3、过滤，用0.35～0.45μm微孔滤膜过滤循环5～10分钟，再用两道0.15～0.25μm微孔滤膜除菌过滤得到注射液，注射液保持温度在2℃～5℃；
4、预冻和干燥，按照每瓶100ml进行灌装、半加塞后进行预冻和干燥处理，该预冻处理是将灌装后的注射液保持温度在2℃～5℃送入真空冻干机，在降温冷冻同时抽真空处理，控制降温时间90min～110min降温到-40℃以下，真空度小于0.03mbar并保温110min～130min得到注射液冻干块；并经过一次干燥处理，控制升温时间50min～70min将注射液冻干块从-40℃以下升温到-15℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温1500min～1700min；和二次干燥处理，控制升温时间30min～50min将温度从-15℃继续升温到40℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温350min～370min；在包装，充氮压塞、轧盖得到注射用盐酸多西环素冻干剂。
5、该预冻和干燥工艺参数参见表格1至表格5。
实施例1：
该注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，其具体组分为：盐酸多西环素、亚硫酸氢钠、甘露醇、氢氧化钠、盐酸。主药为盐酸多西环素，亚硫酸氢钠为抗氧化剂，甘露醇为赋形剂，盐酸和氢氧化钠为pH调节剂，该注射用盐酸多西环素冻干剂规格100mg/瓶，配比如下：
盐酸多西环素100.00mg；
甘露醇300mg；
亚硫酸氢钠480mg；
氢氧化钠溶液适量；
盐酸溶液适量；
注射用水3000ml。
1、配液：向配液罐中注入处方量60％的注射用水，降温至4.5-5.5℃，加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，依次加入处方量亚硫酸氢钠，盐酸多西环素，搅拌使完全溶解。用盐酸或氢氧化钠调pH至2.2，加注射用水定容至全量，0.45μm微孔滤膜过滤循环8分钟，并用两道0.20μm微孔滤膜除菌过滤；
2、按照每瓶10ml进行灌装、半加塞；
3、预冻和干燥，充氮压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
4、冻干处理工艺参数参见表格1。
表格1：注射用盐酸多西环素冻干处理工艺
实施例2：
该注射用盐酸多西环素冻干剂规格100mg/瓶：
盐酸多西环素100.00mg；
甘露醇300mg；
亚硫酸氢钠480mg；
氢氧化钠溶液适量；
盐酸溶液适量；
注射用水3000ml。
1、配液：向配液罐中注入处方量65％的注射用水，降温至7-10℃，加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，依次加入处方量亚硫酸氢钠，盐酸多西环素，搅拌使完全溶解。用盐酸或氢氧化钠调pH至3.1，加注射用水定容至全量，0.35μm微孔滤膜过滤循环7分钟，并用两道0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
2、按照每瓶10ml进行灌装、半加塞；
3、预冻和干燥，充氮压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
4、冻干处理工艺参数参见表格2。
表格2：注射用盐酸多西环素冻干处理工艺
实施例3：
该注射用盐酸多西环素冻干剂规格200mg/瓶：
盐酸多西环素200.00mg；
甘露醇600mg；
亚硫酸氢钠960mg；
氢氧化钠溶液适量；
盐酸溶液适量；
注射用水3000ml。
1、配液：向配液罐中注入处方量70％的注射用水，降温至2-5℃，加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，依次加入处方量亚硫酸氢钠，盐酸多西环素，搅拌使完全溶解。用盐酸或氢氧化钠调pH至2.5，加注射用水定容至全量，0.4μm微孔滤膜过滤循环6分钟，并用两道0.18μm微孔滤膜除菌过滤；
2、按照每瓶10ml进行灌装、半加塞；
3、预冻和干燥，充氮压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
4、冻干处理工艺参数参见表格3。
表格3：注射用盐酸多西环素冻干处理工艺
对比例1：
处方规格：100mg/瓶；
盐酸多西环素100.00mg；
甘露醇300mg；
维生素C480mg；
氢氧化钠溶液适量；
盐酸溶液适量；
注射用水3000ml。
配液工艺：1、配液：向配液罐中注入处方量2100ml的注射用水，降温至20-30℃，温度控制在25℃左右，加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，依次加入处方量维生素C，盐酸多西环素，搅拌使完全溶解。用盐酸或氢氧化钠调pH至1.9，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌18分钟，钛棒过滤器过滤循环10分钟进行脱炭，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
2、按照每瓶10ml进行灌装、半加塞；
3、预冻和干燥，充氮压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
4、冻干处理工艺参数参见表格4。
表格4：注射用盐酸多西环素冻干处理工艺
对比例2：
处方规格：200mg/瓶；
盐酸多西环素200.00mg；
甘露醇600mg；
维生素C960mg；
氢氧化钠溶液适量；
盐酸溶液适量；
注射用水3000ml。
1、配液：向配液罐中注入处方量2100ml的注射用水，降温至20-30℃，温度控制在25℃左右，加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，依次加入处方量维生素C，盐酸多西环素，搅拌使完全溶解。用盐酸或氢氧化钠调pH至3.2，加注射用水定容至全量，向药液中加入0.03％(w/v)的活性炭，室温搅拌16分钟，钛棒过滤器过滤循环8分钟进行脱炭，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；
2、按照每瓶10ml进行灌装、半加塞；
3、预冻和干燥，充氮压塞，轧盖，得到注射用盐酸多西环素冻干粉。
4、冻干处理工艺参数参见表格5。
表格5：注射用盐酸多西环素冻干处理工艺
经过上述制备方法得到的注射用盐酸多西环素冻干剂，检测性能参见表格6.1至表格6.3。
表格6.1冻干剂产品有关物质全检结果
表格6.2本发明实施例1-3的冻干剂产品放置长期稳定性试验结果
表格6.1本发明对比例1和2的冻干剂产品放置长期稳定性试验结果
从表格6.1至表格6.3中可以看出，经过放置36个月，实施例1～3制备的注射用盐酸多西环素外观性状良好，复溶较快，溶液澄清，不溶性微粒、可见异物均符合规定，盐酸多西环素含量稳定，杂质变化小；按对比例1～2制备的注射用盐酸多西环素复溶速率一般，长期稳定性放置36个月后，溶液浑浊，且在稳定性放置过程中杂质增加明显；按对比例2制备的注射用盐酸多西环素，长期稳定性放置36个月，复溶后澄清度不合格，可见异物和不溶性微粒均不符合规定，放置过程中有关物质增大；按对比例2制备的注射用盐酸多西环素，长期稳定性放置36个月后可见异物及不溶性微粒不符合规定，杂质增加明显。可见实施例1～3长期放置36个月质量稳定优于对比例1～2。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种注射用盐酸多西环素冻干剂，其特征在于，所述冻干剂原料组份包括：盐酸多西环素为100～200份，甘露醇为300～600份，亚硫酸氢钠为480～960份，pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠溶液，调节注射液pH值至1.9～3.2。
2.根据权利要求1所述注射用盐酸多西环素冻干剂，其特征在于：所述盐酸溶液质量浓度为9.5～10.5g/L；所述氢氧化钠溶液质量浓度为10.5～11.5g/L。
3.根据权利要求1或2所述一种注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1注射药液配制，向配液罐中注入处方量60％～70％的注射用水，降温至2℃～10℃，加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；依次加入处方量的亚硫酸氢钠和盐酸多西环素，继续搅拌使完全溶解形成药液；搅拌速度15～20rpm；
S2调节pH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调所述药液pH至1.9～3.2，再加入注射用水定容至标准量；
S3过滤，用0.35～0.45μm微孔滤膜过滤循环5～10分钟，再用两道0.15～0.25μm微孔滤膜除菌过滤得到注射液，所述注射液保持温度在2℃～5℃；
S4预冻和干燥，按照每瓶100ml进行灌装、半加塞后进行预冻和干燥处理，得到注射用盐酸多西环素冻干剂。
4.根据权利要求3所述注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S4所述预冻和干燥处理主要包括如下步骤：
S41预冻处理，将灌装后的注射液保持温度在2℃～5℃送入真空冻干机，在降温冷冻同时抽真空处理，控制降温时间90min～110min降温到-40℃以下，真空度小于0.03mbar并保温110min～130min得到注射液冻干块。
5.根据权利要求4所述注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S4所述预冻和干燥处理还包括如下步骤：
S42一次干燥处理，控制升温时间50min～70min将所述注射液冻干块从-40℃以下升温到-15℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温1500min～1700min。
6.根据权利要求5所述注射用盐酸多西环素冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S4所述预冻和干燥处理还包括如下步骤：
S43二次干燥处理，控制升温时间30min～50min将温度从-15℃继续升温到40℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温350min～370min；
S44包装，充氮压塞、轧盖得到注射用盐酸多西环素冻干剂。
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