CN112336687A - 一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 - Google Patents
一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112336687A CN112336687A CN201910735018.9A CN201910735018A CN112336687A CN 112336687 A CN112336687 A CN 112336687A CN 201910735018 A CN201910735018 A CN 201910735018A CN 112336687 A CN112336687 A CN 112336687A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- deacetyl
- sodium dihydrogen
- disodium hydrogen
- flower glycoside
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法，处方组成由去乙酰毛花苷、乙醇、甘油、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水组成，其中磷酸二氢钠用量0.02~0.8g/ml，磷酸氢二钠用量0.01‑0.1g/ml。本发明公开的去乙酰毛花苷注射液质量稳定，可耐受热压灭菌，F0值≥12，无菌保证水平高，其工艺简便高效，质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的能承受热压灭菌工艺的去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法。
背景技术
去乙酰毛花苷是一种强心药，又称正性肌力药，主要用于治疗心力衰竭，特别适用于急性心功能不全或慢性心功能不全加重的患者，亦可用于控制伴快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率。
去乙酰毛花苷目前仅有注射剂剂型上市，最早于1986年在日本上市，规格2ml:0.4mg，上市资料显示，处方组成为去乙酰毛花苷、乙醇、甘油和注射用水，酸度为pH5-7。
去乙酰毛花苷为无色至白色晶体或结晶性粉末，无气味，易溶于无水吡啶，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水或乙醚。
去乙酰毛花苷结构式
去乙酰毛花苷为强心苷的四糖糖苷，溶液中不稳定，尤其在高温状态下。有文献报道（李舸远, 陈东亚, 蔡美明, 等. 去乙酰毛花苷注射液的杂质研究[J]. 药学与临床研究,2011, 19(6).）去乙酰毛花苷的主要降解杂质为A、C、E，分别为强心苷苷元、单糖强心苷和双糖强心苷。结合发明人的实验和文献资料，证实高温、酸、碱、光照环境，均会促使三个杂质的增加。
去乙酰毛花苷降解杂质A、C、E的结构示意图
根据目前公开的文献资料，去乙酰毛花苷对热不稳定，制剂制备过程均采用除菌过滤的无菌生产工艺，无法实现F0≥12的终端灭菌工艺，例如121℃热压灭菌12分钟。
中国专利CN102961326A公开了一种去乙酰毛花苷注射液的组成及制备方法，选用了100℃灭菌30分钟的热处理方式，经折算，此种条件对F0值的贡献近乎为零，100℃灭菌30分钟的处理方式仅为辅助灭菌手段，远远不能达到无菌制剂终端灭菌的无菌保证水平。
李舸远等（李舸远,陈东亚,陈民辉.去乙酰毛花苷注射液稳定性研究[J].药物分析杂志,2014,10(3):453-456.）研究发现，去乙酰毛花苷注射液经121℃灭菌20分钟后，主药含量由灭菌前的99.0%降低至灭菌后的95.8%，总杂质量由灭菌前的1.0%升至4.2%，药物含量显著降低，杂质明显增加，表明终端灭菌不适合作为本产品的灭菌工艺。
注射剂行业，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level，SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。根据国家药品食品监督管理局对注射剂的无菌要求，注射剂需优先采用终端灭菌法，即采用F0≥12的热压灭菌工艺，如121℃热压灭菌12分钟。
因此，需要一种能够克服去乙酰毛花苷不稳定性的处方组合物，以及相对简便可实现的制备方法，提高去乙酰毛花苷的热稳定性，使其能够耐受F0≥12的热压灭菌工艺，最终生产出质量稳定，无菌保证值高，安全性优于其他同类产品的去乙酰毛花苷注射液。
针对去乙酰毛花苷不稳定的问题，本发明人研究发现了一种去乙酰毛花苷注射液组合物，能经受F0≥12的终端灭菌条件，制得的注射剂经稳定性留样后，pH稳定，降解杂质水平远低于市售产品。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有的技术偏见，改进去乙酰毛花苷注射液的处方组成，提高制剂的热稳定性，能够实现去乙酰毛花苷注射液F0≥12的终端热压灭菌，提高无菌保证水平。
参考日本上市产品公布的处方组成，制备样品：去乙酰毛花苷0.2g、乙醇80g、甘油175g、加注射用水至1000ml，过滤，安瓿灌装并熔封。
经121℃灭菌12分钟后，产品的杂质水平骤然增加。以0.1M盐酸调节pH后，不同盐酸用量调节到不同pH值。结果表明，制剂pH的变化对稳定性有一定改善，但降解杂质仍处于较高水平。
更换pH调节剂种类后，仍不能实现F0≥12的终端热压灭菌，经121℃12分钟灭菌后，杂质总和仍高于10%。
最终，通过添加缓冲盐的方式，达到了灭菌后杂质水平降低的效果，实现了本发明制备去乙酰毛花苷注射液终耐受端热压灭菌的目的。一般情况下，液体制剂中添加缓冲盐是为了保证制剂pH值，但对于去乙酰毛花苷注射液，有意外的大幅降低杂质的效果。
进一步调整缓冲盐的种类和用量时发现，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠配合使用，可以营造利于去乙酰毛花苷稳定的pH范围，一方面保持制剂的pH稳定，另一方面两种缓冲盐具有对酸碱性的缓冲能力，能在PO4 3-/HPO4 2-/H2PO4 -/H3PO4/H+之间多级解离和聚合，伴随微环境中各级离子的不断解离和释放，能够多级调节微环境的离子强度，利于去乙酰毛花苷注射液在高温环境的稳定，可以耐受121℃热压灭菌，实现去乙酰毛花苷注射液F0≥12的的终端灭菌，保证了注射剂良好的无菌保障水平。
本发明去乙酰毛花苷注射液的制备方法包括如下步骤：
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，过滤，安瓿灌装并熔封，热压灭菌，F0值≥12。
该方法所述的过滤，为采用0.22µm微孔滤膜过滤。
该方法所述的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲离子对，加入至处方后，可调节溶液pH至一定范围，还意外的获得了提高去乙酰毛花苷热稳定性的效果。
使用本发明可以达到以下有益效果：
克服了去乙酰毛花苷的现有技术的不足之处，提供一种无菌保证水平高、质量稳定的去乙酰毛花苷。本发明还提供该注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效、易于规模化生产。
具体实施方式
实施例1
物料名称 用量/g
去乙酰毛花苷 0.2
乙醇 80
甘油 175
磷酸二氢钠 0.02
磷酸氢二钠 0.01
注射用水 加至1000ml
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。
实施例2
物料名称 用量/g
去乙酰毛花苷 0.2
乙醇 80
甘油 175
磷酸二氢钠 0.8
磷酸氢二钠 0.09
注射用水 加至1000ml
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌20分钟。
实施例3
物料名称 用量/g
去乙酰毛花苷 0.2
乙醇 80
甘油 175
磷酸二氢钠 0.7
磷酸氢二钠 0.1
注射用水 加至1000ml
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌15分钟。
实施例4
物料名称 用量/g
去乙酰毛花苷 0.2
乙醇 80
甘油 175
磷酸二氢钠 0.02
磷酸氢二钠 0.01
注射用水 加至1000ml
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌30分钟。
实施例5
对实施例1-4的样品进行稳定性留样，测定杂质总和的变化情况。
Claims (7)
1.一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法，其特征在于含有磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
2.根据权利要求1所述的磷酸二氢钠，其特征在于用量0.02~0.8g/ml。
3.根据权利要求1所述的磷酸二氢钠，其特征在于用量0.02~0.4g/ml。
4.根据权利要求1所述的磷酸氢二钠，其特征在于用量0.01~0.1g/ml。
5.根据权利要求1所述的磷酸氢二钠，其特征在于用量0.01~0.05g/ml。
6.根据权利要求1所述的去乙酰毛花苷注射液，其特征在于由去乙酰毛花苷、乙醇、甘油、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水组成。
7.根据权利要求1所述的一种去乙酰毛花苷注射液制备方法，其完整制备过程包括以下步骤：
配液罐中依次加入甘油、乙醇和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，以注射用水加至足量，搅拌至溶解澄清，过滤，安瓿灌装并熔封，热压灭菌，F0值≥12。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910735018.9A CN112336687A (zh) | 2019-08-09 | 2019-08-09 | 一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910735018.9A CN112336687A (zh) | 2019-08-09 | 2019-08-09 | 一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112336687A true CN112336687A (zh) | 2021-02-09 |
Family
ID=74366972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910735018.9A Pending CN112336687A (zh) | 2019-08-09 | 2019-08-09 | 一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112336687A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112336737A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-09 | 上海旭东海普药业有限公司 | 一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物的制备方法 |
| CN113797165A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-17 | 南京瑞捷医药科技有限公司 | 一种奥硝唑注射液 |
| WO2022222596A1 (zh) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | 南方科技大学 | 前列腺癌治疗产品 |
-
2019
- 2019-08-09 CN CN201910735018.9A patent/CN112336687A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李舸远等: "去乙酰毛花苷注射液稳定性研究", 《药物分析杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112336737A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-09 | 上海旭东海普药业有限公司 | 一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物的制备方法 |
| WO2022222596A1 (zh) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | 南方科技大学 | 前列腺癌治疗产品 |
| CN113797165A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-17 | 南京瑞捷医药科技有限公司 | 一种奥硝唑注射液 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112336687A (zh) | 一种去乙酰毛花苷注射液的组合物及制备方法 | |
| JP5507609B2 (ja) | 腹膜透析液 | |
| NO335022B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en ciclesonidinneholdende steril vandig suspensjon | |
| CN109432123A (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| JP2023027088A (ja) | プルランを作製する方法 | |
| CN101890182A (zh) | 一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法 | |
| CN103126978A (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液的制备方法 | |
| CN107595770B (zh) | 一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法 | |
| CN104622896A (zh) | 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法 | |
| CN104127410A (zh) | 奥硝唑注射液 | |
| CN106943346A (zh) | 甲地高辛液体制剂、其制备方法及其用途 | |
| CN114126583A (zh) | 一种奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液 | |
| CN111166717B (zh) | 一种热稳定的经肠营养液 | |
| CN112661797A (zh) | 一种低水分活度氨基葡萄糖盐酸盐及其制备方法与应用 | |
| CN103735522B (zh) | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 | |
| CN113730348B (zh) | 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法 | |
| CN113197847A (zh) | 一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物及制备方法 | |
| CN109529016B (zh) | 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 | |
| CN111265594A (zh) | 用于修复伤口的药物制剂及制备方法 | |
| CN116687848A (zh) | 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 | |
| CN107929349A (zh) | 一种天花粉注射制剂药物组合物的制备方法 | |
| CN106800612A (zh) | 一种透明质酸钠的制备方法 | |
| CN107929238A (zh) | 一种鹿茸精的注射用药物组合物 | |
| CN116903682A (zh) | 一种高纯低内毒素蔗糖的制备方法 | |
| JP2024522780A (ja) | ジェランガム組成物およびそれらの調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210209 |