CN101940555B

CN101940555B - 一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法

Info

Publication number: CN101940555B
Application number: CN200910074869XA
Authority: CN
Inventors: 由春峰; 王志良; 张西果; 赵霞; 李汉起; 路玉锋
Original assignee: HUABEI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Huabei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-07-10
Filing date: 2009-07-10
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2029-07-10
Also published as: CN101940555A

Abstract

本发明公开了一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，其以阿奇霉素为主药，加入主药重量的22％的枸橼酸作为助溶剂，加入主药重量的16％的甘露醇作为赋形剂，冻干过程中先预冷到-40℃，再逐渐升温至40℃，保温2小时压塞，出箱，压盖、包装。本发明辅料用量少，冻干时间短，所制得的冻干制剂外型美观，复溶性好，质量稳定。

Description

一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法

技术领域：

本发明涉及药品的制备方法，具体地说是关于注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法。

背景技术：

阿奇霉素是近些年来新开发的15环半合成大环内酯类抗生素，具有抗菌谱广、作用强、半衰期长的优点。对大多数革兰氏阳性菌和一些阴性菌有很好的抗菌活性，对厌氧菌和性传播疾病微生物也有很好的抗菌作用。临床上广泛应用在敏感菌引起的上下呼吸道感染，皮肤、软组织感染，沙眼衣原体和淋球菌感染。注射用阿奇霉素起效快，生物利用度高，疗效确切，不良反应轻，发生率低，病人耐受性好，现已成为国内注射类抗生素中最常用品种之一。但是阿奇霉素溶解度低，稳定性差，其在水中几乎不溶。目前在制备注射用阿奇霉素冻干粉针剂时，通常要加入枸橼酸、甘露醇等药用辅料来提高其的溶解性以及产品的质量。现有技术存在的问题是工艺中辅料用量普遍较大。如在专利200410073820.X中，使用枸橼酸作为助溶剂，枸橼酸用量为阿奇霉素重量的0.64-0.80重量份。在专利200410073820.X中，使用甘露醇作为赋形剂，用量为阿奇霉素重量的0.57-0.87重量份。辅料用量过多，不仅是增加产品的成本，更主要的是会在产品中引入不必要的杂质，进而影响患者的用药安全。

另外，现有技术还普遍存在冻干周期较长的现象。如CN1628689所公开的一种注射用枸橼酸阿奇霉素的冻干制剂及其制备方法，其冻干时间约为35小时左右；CN1723910所公开的一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法，其冻干周期约为53个小时左右；CN101327191所公开的一种注射用乳糖酸阿奇霉素及其制备方法，其冻干周期约为40个小时左右。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的新制备方法，其辅料用量小，冻干周期短。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)以阿奇霉素为主药，加入主药重量的22％的助溶剂，加入主药重量的16％的甘露醇作为赋形剂；

(b)将80％预配体积的注射用水、甘露醇加入预配灌，搅拌溶解；加入枸橼酸，搅拌溶解；将阿奇霉素原粉加入辅料液中，搅拌溶解；补足体积，加入活性炭，搅拌脱色、脱热原，过滤，分装；

(c)冷冻干燥，冻干曲线：-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；4小时内升温至0℃，并保温1小时；8小时内升温至当制品温度达到40℃时，保温2小时以上，压塞出箱。

本发明方法中的助溶剂可选择枸橼酸、乳糖酸、盐酸中的一种，其中以枸橼酸为优选。

试验表明，在一般的工艺条件下，助溶剂、赋形剂用量较小时可影响主药成分的溶解，以及产品的冻型，而用量过多则会引入较多的杂质，影响产品品质。而冻干曲线设计不合理则可导致，若冻干周期短，冻型萎缩、复溶性差、水分不合格，而冻干周期长，则影响产品的生产效率及生产成本。

本发明的创新之处在于通过对工艺过程的优化，大大减少了辅料的用量，简化了工艺，缩短了冷冻干燥周期(冻干周期可控制在20小时之内)。在保证产品质量的前提下，提高了药品的用药安全性，同时降低了生产成本。

采用本发明方法制造的注射用阿奇霉素冻干粉针剂，其冻型美观，经6个月加速试验和30个月长期试验证明，其均具有良好的稳定性和复溶性。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详述本发明，但其并非是对本发明的限制。

实施例1

工艺配方

每支注射剂内含阿奇霉素0.25g，枸橼酸0.055g，甘露醇0.04g，注射用水加至2ml。

制备工艺过程：

按照常规方法将氯化丁基胶塞清洗灭菌，干燥送入分装室待用。药瓶经过超声波清洗机清洗，隧道烘箱350℃高温灭菌，冷却进入分装室。

在配料罐中加入约80％预配体积的注射用水，加入配方量的甘露醇，搅拌使其充分溶解。再加入枸橼酸，搅拌使其充分溶解。将称好的阿奇霉素原粉加入以上辅料液中，边加边充分搅拌，使其全部溶解。补足体积，加入0.2％(g/ml)活性炭，搅拌30分钟脱色、脱热原，然后粗滤脱炭。在此过程中检测PH值，使其在5.2-7.3之间。通过0.22μm的微孔滤膜滤器对药液双级除菌过滤后，输送至分装室进行灌装及半加塞，送入冻干机进行冷冻干燥。制品温度降至-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温。4小时内升温至0℃，并保温1小时；8小时内升温至制品温度达到40℃时，保温2小时，压塞，压盖，灯检、贴标、包装、入库。

所制注射用阿奇霉素冻干粉针剂符合现行药典相关标准。

实施例2

工艺配方：每支注射剂内含阿奇霉素0.125g，枸橼酸0.0275g，甘露醇0.02g，注射用水加至1ml

制备过程

在配料罐中加入约80％预配体积的注射用水，加入处方量的甘露醇，搅拌使其充分溶解。再加入枸橼酸，搅拌使其充分溶解。将称量好的阿奇霉素原粉加入以上辅料液中，边加边充分搅拌，使其全部溶解。补足体积，加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌30分钟脱色、脱热原，然后粗滤脱炭。检测PH值，使其在5.2-7.3之间。通过0.22μm的微孔滤膜滤器对药液双级除菌过滤后，进行灌装及半加塞，冷冻干燥。

冻干曲线为：

制品温度降至-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达10Pa以下时，开始升温。3小时升温至0℃，继续升温，4小时升温至40℃时，保温2小时，压塞、出箱。

实施例3

稳定性试验

a、加速试验

取按照实施例1方法生产的三个批次的注射用阿奇霉素冻干粉针剂。在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行检验(按照现行中国药典相关标准)，详见表1。

表1

批次	时间 (月)	性状	澄明度	PH值	有关物质(％)	标示含量(％)	复溶速度 (s)	外观形状
									第一批	0 1 2 3 6	白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状	澄明澄明澄明澄明澄明	6.58 6.58 6.57 6.55 6.52	1.63 1.64 1.66 1.71 1.76	100.08 100.05 99.92 99.83 99.72	6	疏松饱满
第二批	0 1 2 3 6	白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状	澄明澄明澄明澄明澄明	6.70 6.69 6.66 6.62 6.60	1.77 1.79 1.80 1.81 1.85	100.01 99.99 99.91 99.88 99.81	6	疏松饱满
									第三批	0 1 2 3 6	白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状	澄明澄明澄明澄明澄明	6.58 6.56 6.55 6.51 6.47	1.69 1.69 1.71 1.73 1.77	100.03 99.98 99.92 99.81 99.72	6	疏松饱满

b、长期试验

取上述三个批次的产品，按照正规要求包装，按照《中国药典》中长期试验方法，分别于3、6、9、12、24、30月末取样测定各项指标，结果见表2。

表2

批次

时间 (月)

性状

澄明度

PH 值

有关物质(％)

标示含量(％)

复溶速度 (s)

外观形状

第一批

0 3 6 9 12 24 30

白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状

澄明澄明澄明澄明澄明澄明澄明

6.69 6.66 6.62 6.50 6.45 6.31 6.22

1.68 1.73 1.77 1.81 1.85 1.98 2.05

100.08 99.92 99.72 99.63 99.52 99.39 99.31

6

疏松饱满

第二批

0 3 6 9 12 24

白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状

澄明澄明澄明澄明澄明澄明

6.71 6.69 6.66 6.61 6.52 6.41

1.77 1.81 1.85 1.92 1.99 2.09

100.01 99.88 99.81 99.75 99.69 99.50

6

疏松饱满

	30	白色疏松块状	澄明	6.35	2.13	99.42
									第三批	0 3 6 9 12 24 30	白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状白色疏松块状	澄明澄明澄明澄明澄明澄明澄明	6.58 6.56 6.53 6.49 6.42 6.31 6.28	1.69 1.73 1.77 1.82 1.86 1.96 2.04	100.03 99.81 99.72 99.65 99.59 99.43 99.39	6	疏松饱满

上述结果表明，采用本发明方法制备的注射用阿奇霉素冻干粉针剂，在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月；在温度为25℃、相对湿度为60±10％的条件下放置30个月，其冻型美观、复溶性好、各项指标无明显变化，产品质量稳定。

实施例2所制注射用阿奇霉素冻干粉针剂，其稳定性试验结果与实施例1基本相同，不再赘述。

Claims

1.一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(a)以阿奇霉素为主药，加入主药重量的22％的枸橼酸，加入主药重量的16％的甘露醇作为赋形剂；

(c)冷冻干燥，冻干曲线：-40℃时，保温2小时，冷后箱，后箱温度冷至-45℃以下时，开始抽真空，当真空到达8～10Pa时，开始升温；4小时内升温至0℃，并保温1小时；8小时内升温至制品温度达到40℃，保温2小时，压塞出箱。