CN102552918A

CN102552918A - 一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂

Info

Publication number: CN102552918A
Application number: CN201210022856XA
Authority: CN
Inventors: 张建礼; 李洁; 李后涛; 牛海岗; 崔晓双; 白臣生
Original assignee: Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Qidu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-02-02
Filing date: 2012-02-02
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明属于化学药物领域，具体地涉及一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂。其特征是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，与主药质量百分比为主药：稳定剂=41%~73%：26%~59%。本稳定剂可有效降低阿奇霉素注射用冻干粉针剂有关物质中杂质含量，提高药品稳定性，保证用药安全。

Description

一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的涉及一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂。

背景技术

阿奇霉素是近年来开发生产的大环内酯类抗感染药，是一种广谱抗生素。作为一线抗生素药物，阿奇霉素作用周期短，对大多数常见致病菌有效，是第一种唯一单剂量治疗由衣原体引起的尿道炎、子宫颈炎，同时对淋病有效的抗生素。其作用机理是通过与敏感微生物50S核糖体的亚单位结合, 从而抑制细菌蛋白质的合成而起作用。与红霉素相比, 阿奇霉素抗生素的抗菌谱有所扩大, 抗菌活性增强。由于其体内分布广泛、组织浓度高、半衰期长、并具有良好的抗菌后效应, 因而获得了广泛的临床应用。

该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美）。目前已成为大环内酯类抗生素中的领军品种，2008年，阿奇霉素占了大环内酯类药物市场的54.57%，具有良好的市场销售前景。

现有上市的剂型中，主要为口服制剂和注射剂剂型，临床通常以口服剂使用，但口服剂生物利用度低，仅为40%作用。因此注射用阿奇霉素冻干剂由于其起效快、生物度利用度高等优点，深受临床欢迎。

有关注射用阿奇霉素的稳定性问题，成为各研制厂家最为关注的问题。2010版药典中，有关阿奇霉素原料质量标准要求总杂不得大于2.0%，单杂不得大于对照溶液主峰面积的0.5％,已知杂质阿奇霉素B小于1.0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0.5%。USP、BP标准规定总杂不得大于3.0%，单杂不得大于对照溶液主峰面积的0.5％,已知杂质阿奇霉素B小于2.0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0.5%。进口产品美国辉瑞公司生产的注射用阿奇霉素标准规定单杂小于0.5%，阿奇霉素B小于1.0%，总杂未规定。国内已批标准未规定已知杂质，规定总杂应小于3.0%或4.0%。

为了解决冻干剂的稳定性问题，各研制厂家采用不同处方。申请号为200910074869.x的专利公开了以枸橼酸和甘露醇为辅料，申请号为201010221418.7的专利公开了一种以阿奇霉素、磷酸和磷酸氢二钠为辅料的冻干粉针剂；成都百裕科技制药有限公司以苹果酸、甘露醇、磷酸氢二钠为辅料，常州爱利欧药业有限公司为右旋糖酐40、甘露醇、维生素C、亚硫酸氢钠为辅料进行制剂。以上技术对冻干剂稳定性有了一定的研究，但对有关杂质的含量没有得到有效的控制，通过市场抽验，国内质量最好检测结果为：单杂小于0.90%，总杂达到1.72%。

因此对阿奇霉素质量进行有效的控制，成为各研制厂家所面临的共同难题。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，该稳定剂可使注射用阿奇霉素冻干粉针剂有关杂质的含量大大降低，药物稳定性大幅度提高。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明所涉及一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，具体的与主药质量百分比为主药：稳定剂=41%~73%：26%~59%。

本发明所述的主药为阿奇霉素。

其中稳定剂是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，枸橼酸与氢氧化钠的质量百分比为枸橼酸：氢氧化钠=2：1~5：1。

所述的阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征在于用于提高阿奇霉素冻干粉针剂的稳定性。

本发明所述的稳定剂中的枸橼酸可增加阿奇霉素的溶解度，由于阿奇霉素在水中难以溶解，与酸可形成盐而提高阿奇霉素的溶解度、稳定性。

本发明所述的稳定剂中的枸橼酸与NaOH混合形成稳定的缓冲体系，通过控制阿奇霉素：NaOH：枸橼酸三者的质量比范围，使阿奇霉素以枸橼酸氢盐形式处于稳定的缓冲体系中，形成整个质量稳定体系。

本发明中所述的稳定剂，必须为枸橼酸和氢氧化钠混合而成，单独加入枸橼酸达不到本发明预期的稳定效果，表1为加入不同稳定剂的供试品在加速6个月后有关杂质含量的检测结果：

表1：加入不同稳定剂后注射用阿奇霉素冻干粉针剂有关物质含量对比

有关物质	红霉A%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						稳定剂（枸橼酸）0天	0.093	0.031	0.287	0.124	0.86
稳定剂（枸橼酸）6个月	0.184	0.025	0.292	0.465	2.18
						稳定剂（枸橼酸与氢氧化钠）0天	0.060	0.008	0.305	0.136	0.82
稳定剂（枸橼酸与氢氧化钠）6个月	0.114	0.023	0.303	0.187	1.34

同时，本发明在研究过程中，对已上市的不同厂家注射用阿奇霉素制剂的有关杂质进行了检测，结果如表2：

表2：检测现已上市注射用阿奇霉素的有关杂质结果

有关物质	红霉A%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						样品一	0.041	0.000	0.314	1.407	2.20
样品二	0.418	0.062	0.111	0.762	2.12
						样品三	0.310	0.021	0.299	0.644	2.94

其中，所述的样品一、样品二、样品三均为不同厂家的市售商品，其生产批号分别为1064019、201002022、20100904。

以上结果表明：采用枸橼酸和氢氧化钠做稳定剂，样品单杂、总杂均小于其他处方制备的制剂，尤其稳定性考察结果优于其他处方制成的制剂。

有益效果：

（1）稳定性好

本发明所涉及组合物中的稳定剂，混合后形成稳定的缓冲体系，可有效降低成品中相关杂质的含量，把现有质量标准中限度控制在总杂≤2.0，单杂≤0.5内，提高药品稳定性，保证了用药安全。

（2）组方合理

本发明所涉及的制备组方，其主药阿奇霉素含量为41~73%，处方内的辅料无药理作用，增加了药物的安全性。

附图说明

图1为本发明阿奇霉素质量标准图谱。其中：①为杂质红霉素A偕亚胺醚；②为单个最大杂质；③为杂质阿奇霉素Gx；④为杂质阿奇霉素B。

具体实施方式

以下结合图1及具体实施例对本发明进行详细的描述，但并非是对发明的限制。

实施1

处方含量：阿奇霉素：26.935g

枸橼酸： 8.269g

氢氧化钠：1.753g

配置过程：称取质量为26.935g阿奇霉素、8.2769g枸橼酸、1.753g 的氢氧化钠溶于水中溶解，搅拌、过滤、冻干制得。

稳定性考察结果：

检测样品	红霉（A）%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						原料	0.078	0.000	0.273	0.128	0.78
成品	0.052	0.000	0.278	0.181	0.76
						5天	0.062	0.02	0.281	0.214	1.01
10天	0.066	0.024	0.303	0.140	1.16
						加1	0.065	0.027	0.309	0.133	1.02
加2	0.078	0.028	0.299	0.126	1.04
						加3	0.080	0.021	0.298	0.154	1.12
加6	0.110	0.026	0.304	0.191	1.48
						阴凉1	0.045	0.025	0.285	0.154	0.73
阴凉2	0.054	0.021	0.343	0.115	0.81
						阴凉3	0.054	0.022	0.352	0.176	0.94
阴凉6	0.067	0.035	0.309	0.149	0.96

实施2

处方含量：阿奇霉素：26.924g

枸橼酸： 17.607g

氢氧化钠：7.228g

配置过程：称取质量为26.924g阿奇霉素、17.607g枸橼酸、7.228g的氢氧化钠溶于水中溶解，搅拌、过滤、冻干制得。

稳定性考察结果：

检测样品	红霉（A）%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						原料	0.078	0.000	0.273	0.128	0.78
成品	0.048	0.011	0.319	0.131	0.70
						5天	0.065	0.020	0.267	0.182	0.91
10天	0.103	0.022	0.303	0.151	1.21
						加1	0.066	0.032	0.299	0.145	1.02
加2	0.068	0.033	0.310	0.133	1.01
						加3	0.079	0.021	0.322	0.157	1.16
加6	0.119	0.023	0.314	0.216	1.47
						阴凉1	0.051	0.028	0.310	0.133	0.74
阴凉2	0.056	0.021	0.289	0.113	0.78
						阴凉3	0.058	0.024	0.346	0.161	0.87
阴凉6	0.071	0.026	0.312	0.148	0.94

实施3

处方含量：阿奇霉素：26.934g

枸橼酸：21.475g

氢氧化钠：9.517g

配置过程：称取质量为26.934g主药、21.475g枸橼酸、9.517g的氢氧化钠溶于水中溶解，搅拌、过滤、冻干制得。

稳定性考察结果：

检测样品	红霉（A）%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						原料	0.078	0.000	0.273	0.128	0.78
成品	0.074	0.000	0.268	0.161	0.79
						5天	0.074	0.000	0.287	0.176	0.91
10天	0.107	0.022	0.264	0.150	1.11
						加1	0.072	0.029	0.288	0.147	0.97
加2	0.085	0.026	0.326	0.120	1.02
						加3	0.089	0.023	0.333	0.143	1.07
加6	0.115	0.023	0.310	0.193	1.43
						阴凉1	0.063	0.021	0.298	0.116	0.74
阴凉2	0.065	0.020	0.294	0.111	0.79
						阴凉3	0.065	0.024	0.301	0.142	0.85
阴凉6	0.073	0.023	0.310	0.145	0.90

实例4

处方含量：阿奇霉素：26.935g

枸橼酸：25.767g

氢氧化钠：12.038g

配置过程：称取质量为26.935g阿奇霉素、25.767g枸橼酸、12.038g的氢氧化钠溶于水中溶解，搅拌、过滤、冻干制得。

稳定性考察结果：

检测样品	红霉（A）%	阿奇GX%	阿奇B%	单杂%	总杂%
						原料	0.078	0.000	0.273	0.128	0.78
成品	0.088	0.000	0.311	0.158	0.79
						5天	0.072	0.022	0.280	0.188	0.94
10天	0.122	0.022	0.362	0.153	1.26
						加1	0.073	0.034	0.306	0.147	1.02
加2	0.088	0.029	0.371	0.116	1.03
						加3	0.070	0.026	0.316	0.145	1.14
加6	0.114	0.023	0.303	0.187	1.34
						阴凉1	0.071	0.000	0.302	0.134	0.78
阴凉2	0.068	0.018	0.303	0.113	0.80
						阴凉3	0.068	0.021	0.338	0.158	0.95
阴凉6	0.075	0.025	0.310	0.142	0.89

Claims

1.一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，与主药质量百分比为主药：稳定剂=41%~73%：26%~59%。

2.如权利要求1所述的阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征在于所所述的主药为阿奇霉素。

3.如权利要求1所述的阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征在于枸橼酸与氢氧化钠的质量百分比为枸橼酸：氢氧化钠=2：1~5：1。

4.如权利要求1所述的阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征在于用于提高阿奇霉素冻干粉针剂的稳定性。