CN103271924B - 注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具有协同抗菌作用的注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物，组合物中各组分的重量份数为：头孢硫脒1-4份；他唑巴坦钠1-2份；PLGA2-6份；L-精氨酸0.2-0.5份；PVP0.5-1份；甘露醇0.5-1份；甘氨酸0.5-1重量份；吐温1-2份；本发明的药物组合物稳定性高，复溶性好，制备工艺简单，对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌具有很好的抑制作用，疗效确切，能够降低单方制剂的用量和缩短治疗周期，具有广阔的市场前景。

Description

注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，尤其涉及一种注射用头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物。

背景技术

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

头孢硫脒是第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金黄色葡萄球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌有很强的抗菌作用；对脑膜炎球菌、卡他球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等也有一定的抗菌作用。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，目前临床应用的头孢硫脒制剂为无菌结晶性粉末，存在杂质较多、其稳定性较差、副作用相对较大、有效期短、安全性存在问题等缺点，从而严重影响其应用。

他唑巴坦属β-内酰胺酶抑制剂，自身的抗菌能力弱，但可以抑制多种β-内酰胺酶，它们的酶促中间产物可与β-内酰胺酶一起形成牢固的不可逆的失活酶复合体，增强β-内酰胺类抗生素抗菌活性，明显降低其MIC和MBC。

现有技术中已经公开了一些β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，但是由于不同的β-内酰胺类抗生素有特定的抗菌谱，不同的β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱和稳定性也有差异，从而导致包括β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，其抑菌活性的优化程度无法准确预期。而且，不同剂量配比对β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的组合物的抑菌活性影响也很大，而且从现有技术给出的诸多教导中尚无固定规律可循。组合物中活性组分理化性质及稳定性的不同也对剂型的选择提出了更高的要求。

发明内容

本发明提供了一种具有协同抗菌作用的包括头孢硫脒和他唑巴坦钠的注射用药物组合物，对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌具有很好的抑制作用，大大降低了单方制剂的用量；该注射剂具有复溶性好、稳定性佳，载药量高、临床试验安全性好等特点，克服了现有技术中存在的不足之处。

本发明的技术方案为：一种注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份数为：

头孢硫脒1-4重量份；他唑巴坦钠1-2重量份；PLGA2-6重量份；L-精氨酸0.2-0.5重量份；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，下同）0.5-1重量份；甘露醇0.5-1重量份；甘氨酸0.5-1重量份；吐温1-2重量份。对于本发明优选的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA，下同）而言，其分子量在优选在5000-10000之间，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。其中乳酸和羟基乙酸的聚合比在约95∶5-5∶95之间，优选为约40∶60-75∶25，最优选为约50∶50。

作为优选的技术方案，头孢硫脒和他唑巴坦钠的重量比为1：1或2：1。

作为优选的技术方案，聚氰基丙烯酸烷基酯优选4-6份。

作为优选的技术方案，吐温优选吐温80或吐温20。

作为优选的技术方案，所述PVP选自PVPk10，PVPk17或PVPk30中的一种。

作为优选的技术方案，所述组合物中还可以加入抗氧化剂，pH值调节剂或EDTA钙中的一种或几种。

如上述任意技术方案，所述组合物为粉针剂。

在本发明的药物组合物中PLGA是纳米微球载体材料，甘露醇和甘氨酸作为赋形剂或冻干支持剂使用，并且可以增加复溶速度；PVP同时具有作为影响微球释放的修饰材料和调节微球表面活性的作用；吐温作为表面活性剂使用；L-精氨酸具有pH调节，增加溶解性和提高稳定性的作用。

本发明还提供一种注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）按配方比例称取各组分；

（2）将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;

（3）将PLGA、吐温溶于体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；

（4）将PVP、甘露醇和甘氨酸加入注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；

（5）在搅拌下将W1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。

本发明还提供一种注射用头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。所述细菌感染包括但不限于金黄色葡萄球菌、表葡球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。

与现有技术比，本发明提供的注射用头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法，具有以下优点：

1、稳定性好：本发明提供的头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物，是将其包裹和吸附在纳米粒载体材料中，其活性成分得到有效保护，故稳定性较优市售品更优。加速6月和长期稳定性考察结果也表明溶液颜色、pH值、有关物质、含量均没有明显变化，包封率好，极大地提高了药物稳定性。

2、抗菌活性高:本发明中头孢硫脒和他唑巴坦钠以特定的比例配合，能够产生协同效应，在降低剂量的情况下，最大程度的发挥抑菌效能。

3、复溶性好，保存范围广：冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、药物泄露或药物降解，使药品保存条件范围更广，复溶性好，复溶后药物各种理化性质与冻干前基本相同。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。

实施例1

将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入800ml注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;将PLGA（分子量约6000，LA：GA聚合比50：50）、吐温溶于1200体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；将PVP、甘露醇和甘氨酸加入800注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；在搅拌下将W1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入1500ml氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。

实施例2

将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入800ml注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;将PLGA（分子量约5500，LA：GA聚合比50：50）、吐温溶于1200ml体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；将PVP、甘露醇和甘氨酸加入800ml注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；在搅拌下将W1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入1500ml氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。

实施例3

将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入1000注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;将PLGA（分子量约5000，LA：GA聚合比50：50）、吐温溶于1200ml体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；将PVP、甘露醇和甘氨酸加入800ml注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；在搅拌下将W1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入1500ml氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。

实施例4

将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入1500ml注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;将PLGA（分子量约6000，LA：GA聚合比60：40）、吐温溶于1500ml体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；将PVP、甘露醇和甘氨酸加入1000ml注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；在搅拌下将W1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入1500ml氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。

实施例5

药理实验：不同配比头孢硫脒与他唑巴坦钠体外抗菌作用研究

材料与方法

1.试验药品：

(1)头孢硫脒：重庆福安药业（集团）股份有限公司

(2)他唑巴坦钠：海南通用三洋药业有限公司

2.试验配比：以下比例配比以重量计算。

(1)头孢硫脒

(2)他唑巴坦钠

(2)头孢硫脒+他唑巴坦钠(1∶1)

(3)头孢硫脒+他唑巴坦钠(2∶1)

(4)头孢硫脒+他唑巴坦钠(4∶1)

(5)头孢硫脒+他唑巴坦钠(8∶1)

3.试验菌株：

试验用菌共计150株，均为卫生部全国耐药监测中心收集的2012年6月～2013年1月临床分离的病菌。包括：金黄色葡萄球菌MSSA菌株(50)，表皮葡萄球菌MSSE菌株(50)，粪肠球菌(50)，每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验，质控菌为ATCC25923（金黄色葡萄球菌）、ATCC29212（粪肠球菌）。

4.培养基与孵育条件：

金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌均用MH培养基培养，37℃孵育16-18h。

最低抑菌浓度(MIC)测定

采用肉汤微量二倍稀释法，以灭菌M-H肉汤将他唑巴坦钠与头孢美唑稀释为一系列浓度的药液。分别取100μl加入微量孔中，之后加入一定浓度的细菌悬液，使最终每孔浓度为1.5×10⁵CFU/ml，细菌应用液浓度为37℃过夜培养。无细菌生长的最低抗生素浓度为最低抑菌浓度(MIC，mg/L)。

试验结果如下表：

由上表中的MIC数据可以看出，头孢硫脒和他唑巴坦钠按一定重量配比制备的复方制剂对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌的抑制作用远远好于两种单方药物，用药剂量大大降低，两者制成的复方制剂可以发挥抗菌协同作用，增强了抗菌效力。

实施例6：粒径检测

取实施例1-4的注射剂，加水溶解成每1ml含1mg头孢硫脒的溶液，用激光散射粒度仪测定。结果实施例1-4准备的头孢硫脒和他唑巴坦钠的注射剂为圆球状，粒径分布均匀，全部粒径介于350-650nm之间。

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					d(0.1)	350	360	400	380
d(0.5)	490	480	510	500
					d(0.9)	580	600	620	610

实施例7：包封率检测

将头孢硫脒和他唑巴坦钠的注射剂加水溶解成每1ml含头孢硫脒1mg的溶液，以5000r/min的速度离心25min，取上清液1ml，用甲醇溶解，测定头孢硫脒的含量。

包封率=微球内的药量/（微球内的药量+介质中的药量）×100%

实施例1-4制备的注射剂的包封率，介于88%-95%之间。

实施例8：溶解速度考察

随机选取实施例1-4中的注射剂各两瓶，编号1-8，物理混合后的样品编号9，已上市的头孢硫脒冻干粉针编号10，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，在漩涡混合器上震摇，以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度。

实验结果表明本发明的注射剂的溶解速度明显优于直接分装的注射剂。

实施例9：稳定性考察

将实施例1-4制备的样品和原料直接混合分装的注射剂分别置于高温40℃、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速考察。

实验表明，加速实验6个月时，直接分装的注射剂性状变为淡黄色粉末，pH下降明显，含量降低较多，总杂质显著增加；而本发明实施例1-4制备的注射剂外观性状、pH、含量均无明显变化，复溶很快，包封率下降在3%以内；从而证明了本发明注射剂的稳定性更加突出。

实施例10：体外释放实验

实验样品：实施例1-4中随机选取的样品。

精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖血清瓶中，加90mlpH为7.4的磷酸钠缓冲液，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时（1、4、7、10、12、16、20、24）取样：取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，用HPLC检测。

上述方法测得的微球体外释放度范围为：头孢硫脒和他唑巴坦钠1小时内释放不超过40%，10小时内释放不小于75%，16小时内释放不小于90%。

Claims (7)

1.一种注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份数为： 

头孢硫脒       1-4重量份； 

他唑巴坦钠     1-2重量份； 

PLGA           2-6重量份； 

L-精氨酸       0.2-0.5重量份； 

PVP            0.5-1重量份； 

甘露醇         0.5-1重量份； 

甘氨酸         0.5-1重量份； 

吐温           1-2重量份； 

所述PLGA分子量在5000-10000之间，其中乳酸和羟基乙酸的聚合比为40∶60-75∶25。 

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述头孢硫脒和他唑巴坦钠的重量比为1∶1或2∶1。 

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于PLGA为4-6重量份。 

4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述吐温选自吐温80或吐温20。 

5.如权利要求1-3中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述PVP选自PVP k10，PVP k17或PVP k30中的一种。 

6.如权利要求1-5中任一权利要求所述注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)按配方比例称取各组分； 

(2)将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1； 

(3)将PLGA、吐温溶于体积比为3∶1的二氯甲烷/丙酮中，得油相； 

(4)将PVP、甘露醇和甘氨酸加入注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相w2； 

(5)在搅拌下将w1缓慢加入油相中，冰浴下超声处理20s得初乳；将初乳缓慢加入W2中搅拌10min得复乳，将复乳倒入氯化钠的注射用水溶液中，冰浴搅拌4h挥发残余有机溶剂，通过0.45μm微孔滤膜过滤收集微球，注射用水洗涤3次，真空冷冻干燥。 

7.如权利要求1-5中任一权利要求所述的注射用头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。