CN113384586B - 原花青素黄酮类中药单体在协同增效头孢噻呋钠抗mrsa耐药菌作用的用途 - Google Patents

原花青素黄酮类中药单体在协同增效头孢噻呋钠抗mrsa耐药菌作用的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及原花青素协同增效头孢噻呋钠抗MRSA耐药菌作用中。为此，本发明提供一种抗MRSA耐药菌的药物组合，所述组合为原花青素和头孢噻呋钠的组合，本发明通过体外试验验证，原花青素和头孢噻呋钠两者合用具有良好的协同增效作用，对MRSA耐药菌株ATCC33591和其他临床菌株均有效。

Description

原花青素黄酮类中药单体在协同增效头孢噻呋钠抗MRSA耐药 菌作用的用途
技术领域
本发明涉及一种抗MRSA耐药菌的药物组合物，属于动物细菌病的防治领域。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是引起临床感染性疾病的重要致病菌，属于革兰氏阳性菌，临床感染可引起脓毒症、肺炎或奶牛乳房炎等疾病。它多重耐药、传染性强且难以控制，但是，目前兽医临床对其感染疾病的治疗可选用的抗生素有限，寻找有效的耐药抑制剂协同增效抗生素防控MRSA菌耐药是非常必要的。本发明可以增强头孢噻呋钠对MRSA耐药菌敏感性和减少头孢噻呋钠的用量，为兽医临床上针对MRSA感染疾病治疗提供安全有效的辅助药物，具有非常重要的临床应用价值。
头孢噻呋(Ceftiofur)又称赛得福，是半合成的第一个专门用于动物的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性包括产内酰胺酶菌株均具有广谱高效杀菌作用。头孢噻呋为类白色至淡黄色粉末，不溶于水，在强酸性或强碱性环境中易被破坏，在高温条件下易分解，其钠盐或盐酸盐的干燥粉末较为稳定，有效期可达两年以上。制成钠盐和盐酸盐供注射用，常规的用法用量为肌肉注射1次量，每千克体重，牛1.1～2.2毫克，马2.2～4.4毫克，1天1次，连用3天。皮下注射1次量，每千克体重，犬2.2毫克，1天1次连用5～14天。1日龄雏鸡，每羽0.08～0.20毫克(见文献王金涛.畜禽专用抗菌剂头孢噻呋[J].养殖技术顾问,2011(05):211.)。
原花青素(Proantho Cyanidins，PC)是黄烷-3-醇单体结合而成的聚多酚类化合物，属于黄酮类化合物，可溶于热水，溶于大多数的有机溶剂。原花青素有许多药理活性，如抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌、抗高血压、抗炎抗过敏、强化血管预防心血管疾病、改善视力等。已有研究结果显示在80μg/mL原花青素的情况下，金黄色葡葡菌菌株的代谢活性损失为74％；3mg/mL葡萄籽原花青素粗提物，其总黄酮量为20.7μg/mL，对细菌生长均完全抑制，但与合成的抗生素相比，抗菌活性较弱。
发明内容
本发明发现，原花青素和头孢噻呋钠联合用药提高了头孢噻呋钠的药效，可以解决头孢噻呋钠耐药性问题。
原花青素具有良好的抑菌效果，但是其对于兽医临床的研究还比较少。
本发明对原花青素进行了研究，将其用于MRSA耐药菌感染。
本发明将原花青素和头孢噻呋钠联合用药，发现该组合可以提高抗生素的敏感性、减少抗生素用量，具有协同增效的组合。本发明通过实验并且验证了该组合的作用。
本发明所述的组合，特别优选的，是原花青素和头孢噻呋钠的组合，两者的重量比例为1-10:1。更优选的,两者的重量比例为3-8:1。最优选的，两者的重量比例为6-7:1。在具有疗效的情况下，原花青素的用量是头孢噻呋钠的6.25倍，这样服用可以起到协同增效的作用。
本发明所述组合，包括原花青素和头孢噻呋钠混合在一起制成药物组合物，使用时同时应用，或者原花青素和头孢噻呋钠分别制成药物组合物，使用时联合使用。其中，所述原花青素和头孢噻呋钠混合在一起制成的药物组合物中，还可以包括其他成份，所述两者分别制成药物组合物，使用时联合使用，还可以包括联合使用其他成份。
本发明所述的药物组合物，为药物制剂形式，选自口服制剂和非口服制剂，其中非口服制剂包括注射剂。优选的，本发明所述的药物组合，其中原花青素每个剂量大约是6.25g，头孢噻呋钠每个剂量大约是1g。
本发明为原花青素开辟了一种新用途，可以作为头孢菌素类抗生素的增效剂，也为兽医临床上针对MRSA感染疾病治疗提供安全有效的辅助药物以及细菌的耐药性控制提供前期的技术支撑。
为此，本发明提供一种原花青素的应用，其与头孢菌素类抗生素联合可以使头孢菌素类抗生素对MRSA耐药菌最低抑菌浓度明显降低。原花青素和头孢菌素类抗生素的重量比例为1-10:1m，优选两者的重量比例为3-8:1。最优选的，两者的重量比例为6-7:1。在具有疗效的情况下，原花青素的用量是头孢噻呋钠的6.25倍。
本发明所述原花青素的应用在于，原花青素具有增加头孢菌素类抗生素抗MRSA耐药菌的作用。其中头孢菌素类抗生素优选是头孢噻呋钠，当原花青素和头孢噻呋钠的重量比例为6.25:1时，两者具有协同作用。
本发明通过试验发现，将原花青素和头孢噻呋钠抗生素按照6.25：1的重量比例组成得到的复方药物具有最佳的治疗效果，且对MRSA菌株作用最强。
经过棋盘稀释法试验证明，当原花青素与头孢噻呋钠联用时，能协同增强头孢噻呋钠的抗菌活性，逆转了MRSA临床菌株对头孢噻呋钠的耐药。这大大减少了抗菌药物的使用，有潜力成为耐药菌MRSA的抑制剂。
以下通过实验数据，说明本发明的有益效果。
一、试验耗材
1.试剂药物
原花青素：成都瑞芬思生物科技有限公司生产，含量：>98％。头孢噻呋钠：湖北威德利化学科技有限公司生产，含量：89.4％，批号HBW180901-15。
原花青素用DMSO溶解配制成5mg/mL的储备母液，4℃冰箱储存。头孢噻呋钠用水配制成5120μg/mL作为储备母液，在-20℃冰箱储存。
2.菌株
MRSA菌株ATCC 33591：上海柯维化学技术有限公司提供。金黄色葡萄球菌标准菌株ATCC 29213：中国农业大学中兽医药研究中心提供。金葡菌在BHI培养基上划板活化，36℃培养12h，4℃保存备用。
3.培养基
MH肉汤培养基、脑心浸出液肉汤(BHI)：青岛海博生物科技有限公司生产，按照说明书分别称取21.0g、38.5g，加热溶解于1000mL蒸馏水中，121℃高压灭菌15分钟，备用。
MH琼脂培养基(MHA)：青岛海博生物科技有限公司生产，按照说明书称取42.0g，加热溶解于1000mL蒸馏水中，121℃高压灭菌15分钟，待冷却至50℃，在提前灭好菌的超净台中倾入一次性无菌平皿，得到MH琼脂平板，打开紫外灯杀菌20分钟，待琼脂晾干后收起来备用。
4.仪器
自动立式压力蒸汽灭菌器(致微仪器有限公司)；双人单面垂直超净工作台(苏州净化设备有限公司)；微量可调加样器(Eeppendorf)；电子分析天平(Sartorius)；恒温振荡培养箱、生化培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；便携式细菌浊度计(上海昕瑞仪器仪表有限公司)；电热恒温干燥箱(上海精宏实业设备有限公司)。
二、实验方法：
1.金黄色葡萄球菌的保存与复苏
复苏：把-80℃冰箱里拿出的冻存细菌管暖化至冰水相融状态即可。用一次性接种环蘸取少量菌液，按照三区划线的方式涂于BHI琼脂上，36℃培养，挑取单菌落到MH肉汤中，36℃、180rpm振荡培养10～16h到生长对数期；用细菌浊度计调整浊度为0.5麦氏浊度，细菌浓度约1×108CFU/mL。
保存：挑取单菌落于10mL BHI肉汤中36℃过夜培养；2mL无菌EP管中放入300μL60％甘油，再吸取300μL新鲜菌液，60％甘油终浓度则变为30％，置于-80℃保存。
2.单药药敏MIC值的测定
以MRSA ATCC 33591为试验菌株，ATCC 29213作为质控菌株，采用CLSI规定的微量肉汤稀释法进行头孢噻呋钠、原花青素的MIC测定。
3.微量棋盘稀释法肉汤联合药敏
为了检测两种活性成分联合应用后对MRSA的抗菌效果采用微量棋盘稀释法进行，即原花青素与头孢噻呋钠联用。以金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为质控菌株，MRSA菌株ATCC 33591为试验菌株。
菌悬液的制备：将冻存管里的ATCC 29213、ATCC 33591三区划线接种于BHI琼脂上，36℃培养后，挑取单克隆菌落于MH肉汤中，36℃、180rpm振荡培养。调整浊度到0.5麦氏浊度(浓度约108CFU/mL)，然后将该菌液稀释100倍，使菌液浓度为106CFU/mL，作为试验菌液。
以MIC结果为参考依据，微量稀释棋盘法采用96孔无菌微孔板，设计两药1倍、1/2倍、1/4倍、1/8倍、1/16倍和1/32倍MIC进行联合。两种药物分别在进行稀释，横列稀释中药单体或海洋源成分，在96孔板中进行梯度稀释，每孔50μL。纵列加的是抗生素药物，提前在离心管中进行梯度稀释，每种孔50μL。试验菌液混匀后用八孔道移液器加入至96孔板的各孔中，每孔100μL。同时设置原花青素、头孢噻呋钠的单独MIC、阴性和阳性孔做对照。并置于36℃培养，观察结果并记录。
FIC指数(分级抑菌浓度FICI)计算及结果判断：
Figure BDA0003137216210000051
FIC指数判读标准：当FIC≤0.5时，为协同增效作用；当0.5<FIC≤1时，为相加作用；当1<FIC≤2时，为无关作用；FIC>2时，为拮抗作用。
三、试验结果
联合药敏MIC值的判定以肉眼观察到无细菌生长的最小浓度为该药的MIC，头孢噻呋钠对金葡质控菌ATCC 29213的MIC分别为0.25μg/mL，符合质控范围0.25～1μg/mL。联合药敏结果见表1。
表1原花青素对头孢噻呋钠对ATCC 33591的MIC测定结果
联合药物 MIC(μg/mL) FIC 联合效果
原花青素 100 空白 空白
头孢噻呋钠 32 空白 空白
头孢噻呋钠在加入1/2MIC原花青素时 1 0.5312 相加
头孢噻呋钠在加入1/4MIC原花青素时 4 0.375 协同
头孢噻呋钠在加入1/8MIC原花青素时 8 0.375 协同
头孢噻呋钠在加入1/16MIC原花青素时 16 0.5625 相加
由表1可见头孢噻呋钠对ATCC 33591的MIC为32μg/mL，原花青素对ATCC 33591的MIC为100μg/mL。加入1/2MIC(50μg/mL)、1/4MIC(25μg/mL)、1/8MIC(12.5μg/mL)、1/16MIC(6.25μg/mL)原花青素时，头孢噻呋钠的MIC为1、4、8、16μg/mL，较单用头孢噻呋钠时的MIC值分别下降32、8、4、2倍。随着原花青素的浓度降低，头孢噻呋钠的MIC值降低倍数也下降。
在表1中FIC同为0.375时，考虑到减少抗生素的使用量和降低细菌耐药的情况，选择低剂量的头孢噻呋钠，即：25μg/mL的原花青素(即采用1/4MIC浓度)与头孢噻呋钠联用对ATCC 33591的MIC由32μg/mL降至4μg/mL，FIC为0.375，具有明显的协同抗菌作用。结果表明25μg/mL的原花青素逆转了ATCC 33591对头孢噻呋钠的耐药。
注：头孢噻呋钠和1/2MIC原花青素联用时，FIC＝[1÷32+50÷100]＝0.5312；
头孢噻呋钠和1/4MIC原花青素联用时，FIC＝[4÷32+25÷100]＝0.375；
头孢噻呋钠和1/8MIC原花青素联用时，FIC＝[8÷32+12.5÷100]＝0.375；
头孢噻呋钠和1/16MIC原花青素联用时，FIC＝[16÷32+6.25÷100]＝0.5625；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对菌株MRSA临床菌株5**的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表2。
表2原花青素对头孢噻呋钠对MRSA临床菌株5**的MIC测定结果
联合药物 MIC(μg/mL) FIC 联合效果
原花青素 200 空白 空白
头孢噻呋钠 4 空白 空白
头孢噻呋钠在加入1/2MIC原花青素时 0.0625 0.5156 相加
头孢噻呋钠在加入1/4MIC原花青素时 0.25 0.3125 协同
头孢噻呋钠在加入1/8MIC原花青素时 0.5 0.25 协同
由表2可知头孢噻呋钠对MRSA临床菌株5**的MIC为4μg/mL，原花青素对MRSA临床菌株5**的MIC为200μg/mL。加入1/2MIC(100μg/mL)、1/4MIC(50μg/mL)、1/8MIC(25μg/mL)原花青素时，头孢噻呋钠的MIC为0.0625、0.25、0.5μg/mL，较单用头孢噻呋钠时的MIC值分别下降64、16、8倍。随着原花青素的浓度降低，头孢噻呋钠的MIC值降低倍数也下降。
在表2可得：50μg/mL的原花青素(即采用1/4MIC浓度)与头孢噻呋钠联用对MRSA临床菌株5**的MIC由4μg/mL降至0.25μg/mL，FIC为0.3125，具有明显的协同抗菌作用。结果表明50μg/mL(即1/4MIC浓度)的原花青素逆转了MRSA临床菌株5**对头孢噻呋钠的耐药。
注：头孢噻呋钠和1/2MIC原花青素联用时，FIC＝[0.0625÷4+100÷200＝0.5312；
头孢噻呋钠和1/4MIC原花青素联用时，FIC＝[0.25÷4+50÷200]＝0.375；
头孢噻呋钠和1/8MIC原花青素联用时，FIC＝[0.5÷4+25÷200]＝0.375；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对菌株MRSA临床菌株68**的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表3。
表3原花青素对头孢噻呋钠对MRSA临床菌株68**的MIC测定结果
联合药物 MIC(μg/mL) FIC 联合效果
原花青素 200 空白 空白
头孢噻呋钠 8 空白 空白
头孢噻呋钠在加入1/2MIC原花青素时 0.0625 0.5078 相加
头孢噻呋钠在加入1/4MIC原花青素时 2 0.25 协同
头孢噻呋钠在加入1/8MIC原花青素时 4 0.625 相加
由表3可见头孢噻呋钠对MRSA临床菌株68**的MIC为8μg/mL，原花青素对MRSA临床菌株68**的MIC为200μg/mL。加入1/2MIC(100μg/mL)、1/4MIC(50μg/mL)、1/8MIC(25μg/mL)原花青素时，头孢噻呋钠的MIC为0.0625、2、4μg/mL，较单用头孢噻呋钠时的MIC值分别下降128、4、2倍。随着原花青素的浓度降低，头孢噻呋钠的MIC值降低倍数也下降。
在表3可得：50μg/mL的原花青素(即采用1/4MIC浓度)与头孢噻呋钠联用对MRSA临床菌株68**的MIC由8μg/mL降至2μg/mL，FIC为0.25，具有明显的协同抗菌作用。结果表明50μg/mL(即1/4MIC浓度)的原花青素逆转了MRSA临床菌株68**对头孢噻呋钠的耐药。
注：头孢噻呋钠和1/2MIC原花青素联用时，FIC＝[0.0625÷8+100÷200＝0.5078；
头孢噻呋钠和1/4MIC原花青素联用时，FIC＝[2÷8+50÷200]＝0.25；
头孢噻呋钠和1/8MIC原花青素联用时，FIC＝[4÷8+25÷200]＝0.625；
其中药物用量单位为μg/mL。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
原花青素每个剂量大约是6.25g，头孢噻呋钠(含量89.4％)每个剂量大约是1.12g。
实施例1
头孢噻呋钠药物制剂的制备：
将头孢噻呋钠1.12g用200mL注射用水溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
原花青素药物制剂的制备：
将原花青素2g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将头孢噻呋钠注射剂和原花青素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前头孢噻呋钠注射，原花青素粉末冲服。
实施例2
头孢噻呋钠药物制剂的制备：
将头孢噻呋钠1.12g用200mL注射用水溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
原花青素药物制剂的制备：
将原花青素4.25g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将头孢噻呋钠注射剂和原花青素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前头孢噻呋钠注射，原花青素粉末冲服。
实施例3
头孢噻呋钠药物制剂的制备：
将头孢噻呋钠1.12g用200mL注射用水溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
原花青素药物制剂的制备：
将原花青素6.25g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将头孢噻呋钠注射剂和原花青素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前头孢噻呋钠注射，原花青素粉末冲服。
实施例4
头孢噻呋钠药物制剂的制备：
将头孢噻呋钠1.12g用200mL注射用水溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
原花青素药物制剂的制备：
将原花青素9g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将头孢噻呋钠注射剂和原花青素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前头孢噻呋钠注射，原花青素粉末冲服。

Claims (3)

1.一种抗MRSA耐药菌的药物组合物，所述组合包括原花青素和头孢噻呋钠， 其中，原花青素和头孢噻呋钠的重量比例为6-7:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述组合中，原花青素和头孢噻呋钠的重量比例为6.25:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：包括原花青素和头孢噻呋钠混合在一起制成药物组合物，使用时同时应用，或者原花青素和头孢噻呋钠分别制成药物组合物，使用时联合使用。
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