CN115006405A - 二氢杨梅素协同盐酸头孢噻呋在抗mrsa耐药菌感染的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氢杨梅素协同盐酸头孢噻呋在抗MRSA耐药菌感染的应用，为此本发明提供一种抗MRSA耐药菌感染的药物组合，所述组合为二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的组合，本发明通过体外试验验证，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋两者联用具有良好的协同增效作用，对MRSA耐药标准菌株ATCC 33591和MRSA分离菌株均有效。本发明为拓展二氢杨梅素的临床应用，以及治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)提供了新思路，为联合用药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染以及拓展二氢杨梅素的临床应用提供参考。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗MRSA耐药菌的药物组合，属于动物细菌病的防治领域。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Menicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是引起动物感染乳腺炎、肺炎、皮肤化脓性炎症、溃疡性足跖炎、菌血症等临床疾病的革兰氏阳性致病菌，也是世界上耐药最严重、最难治愈的病原体之一，传统抗菌药物已不能解决该耐药菌引起的疾病，从天然药物中寻找有效的抗菌物质是为研发新型抗菌药物提供重要方向。本发明可以增强MRSA耐药菌对盐酸头孢噻呋的敏感性和，同时减少抗生素盐酸头孢噻呋的用量，为兽医临床上针对MRSA感染的治疗提供一种有效的药物组合，具有十分重要的临床应用价值。
盐酸头孢噻呋(Ceftiofu Hcl，CEF)，又称头孢噻呋盐酸盐，为淡黄色粉末，难溶于水，易溶于甲醇、二甲基亚砜等，结构稳定，一般情况下通过肌肉注射给药。盐酸头孢噻呋为动物专用的第三代头孢菌素，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用。主要用于治疗敏感菌所致的猪、牛、马、犬及一日龄雏鸡感染性疾病。在猪中，CEF在1～4小时肌肉注射后导致C(max)为11.8mg/mL，AUC为216mgxh/mL。在奶牛中，CEF肌肉注射2.2mg/kg，每5日一次，可以有效地治疗奶牛急性产后子宫炎。
二氢杨梅素(Dihydromyricetin，DMY)，又称蛇皮素，属于黄酮类化合物，广泛存在于蛇葡萄科蛇葡萄属植物中，易溶于热水，热乙醇及丙酮。二氢杨梅素已被证明具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌、抗菌、神经保护、抗菌以及脂质和葡萄糖代谢调节活性等多重药理作用。已有研究表明二氢杨梅素对金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌和杀菌性能，最低抑菌浓度和最低杀菌浓度值分别为0.125和0.25mg/mL。
发明内容
本发明具有如下优点：
本发明发现，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋联合用药增强了了盐酸头孢噻呋对MRSA的药效，可以解决MRSA对盐酸头孢噻呋的耐药性问题。
二氢杨梅素具有良好的抑菌效果，但是其对于兽医临床的研究还比较少。
本发明对二氢杨梅素进行了研究，将其用于治疗MRSA耐药菌感染。
本发明将二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋联合用药，发现该组合可以提高抗生素的敏感性、减少抗生素用量，具有协同增效的组合。本发明通过试验并且验证了该组合的作用。
本发明所述的药物组合，是二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的组合，两者的重量比例为1-10:1。优选的，两者的重量比例为1-5:1。特别优选的，两者的重量比例为1-2:1。最优选的，二氢杨梅素的用量是盐酸头孢噻呋的2倍，即两者的重量比例为2:1。
本发明所述组合，包括二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋混合在一起制成药物组合物，使用时同时应用，或者二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋分别制成药物组合物，使用时联合使用。其中，所述二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋混合在一起制成的药物组合物中，还可以包括其他成份，所述两者分别制成药物组合物，使用时联合使用，还可以包括联合使用其他成份。
本发明所述的药物组合物，为药物制剂形式，选自口服制剂和非口服制剂，其中非口服制剂包括注射剂。优选的，本发明所述的药物组合，其中二氢杨梅素每个剂量大约是2g，盐酸头孢噻呋每个剂量大约是1g。
本发明为二氢杨梅素开辟了一种新用途，可以作为头孢菌素类抗生素的增效剂，也为兽医临床上针对MRSA感染疾病治疗提供安全有效的辅助药物以及细菌的耐药性控制提供前期的技术支撑。
为此，本发明提供一种二氢杨梅素的应用，其与头孢菌素类抗生素联合可以使头孢菌素类抗生素对MRSA耐药菌最低抑菌浓度明显降低。二氢杨梅素和头孢菌素类抗生素的重量比例为1-10:1，优选两者的重量比例为1-5:1。最优选的，两者的重量比例为1-2:1。在具有疗效的情况下，二氢杨梅素的用量是盐酸头孢噻呋的2倍。
本发明所述二氢杨梅素的应用在于，二氢杨梅素具有增加头孢菌素类抗生素抗MRSA耐药菌感染的作用。其中头孢菌素类抗生素优选是盐酸头孢噻呋，当二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的重量比例为2:1时，两者具有协同作用。
本发明通过试验发现，将二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋抗生素按照2:1的重量比例组成得到的复方药物具有最佳的治疗效果，且对MRSA菌株作用最强。
经过棋盘稀释法试验证明，当二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋联用时，能协同增强盐酸头孢噻呋的抗菌活性，逆转MRSA分离菌株对盐酸头孢噻呋的耐药性。这大大减少了抗菌药物的使用，有潜力成为耐药菌MRSA的抑制剂。
以下通过试验数据，说明本发明的有益效果。
一、试验耗材
1.试剂药物
二氢杨梅素：上海源叶生物有限公司生产；含量：98％；批号：RFS-E00211812016。盐酸头孢噻呋：上海源叶生物有限公司生产，含量：98％，批号：H19N9Z75089。二氢杨梅素用DMSO溶解配制成5120μg/mL作为储备母液，-20℃冰箱储存备用；盐酸头孢噻呋用DMSO溶解配制成5120μg/mL作为储备母液，在-20℃冰箱储存备用。
2.菌株
MRSA菌株ATCC 33591：中国农业大学中兽医药研究中心提供。金黄色葡萄球菌标准菌株ATCC 29213：中国农业大学中兽医药研究中心提供。山东某猪场健康猪源MRSA菌株：中国农业大学动物医学院兽医毒理学与药理学教研室提供。金葡菌在BHI培养基上划板活化，37℃培养18h，4℃保存备用。
3.培养基
MHB肉汤培养基：购自青岛海博生物科技有限公司，准确称取2.1g MHB肉汤培养基粉末，倒入装有100mL蒸馏水的锥形瓶中，振荡溶解，盖好封口膜后121℃高压灭菌20min后，在4℃保存备用。
MHA琼脂培养基：购自青岛海博生物科技有限公司，称取准确称取8.4gMHA琼脂培养基粉末，倒入装有100mL蒸馏水的锥形瓶中，振荡溶解，盖好封口膜后121℃高压灭菌20min后，在4℃保存备用。
BHI脑心浸液琼脂培养基：购自青岛海博生物科技有限公司，称取准确称取5.2gBHI脑心浸液琼脂培养基粉末，倒入装有100mL蒸馏水的锥形瓶中，振荡溶解，盖好封口膜后121℃高压灭菌20min后，在4℃保存备用。
4.仪器
双人单面垂直超净工作台(苏州净化设备有限公司)；自动立式压力蒸汽灭菌器(致微仪器有限公司)；电子分析天平(Sartorius)；恒温振荡培养箱、生化培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；便携式细菌浊度计(上海昕瑞仪器仪表有限公司)；电热恒温干燥箱(上海精宏实业设备有限公司)；-80℃超低温冰箱(赛默飞世尔科技有限责任公司)；微量可调加样器(Eeppendorf)。
二、试验方法
1.供试菌液的制备
将-80℃甘油保存的金黄色葡萄球菌标准株ATCC 29213、MRSA标准菌株ATCC33591和分离耐药菌株菌在室温下溶解，在超净台中按三区划线法将菌液复苏接种于BHI琼脂上，培养箱中37℃恒温倒置培养24h，挑取典型单菌落接种于MHB肉汤中，在摇床上(37℃，180r/min)培养6～8h，用生理盐水将菌液调至0.5麦氏浊度标准(浓度约108CFU/mL)，用MHB肉汤将菌液稀释100倍，使菌液浓度为106CFU/mL，作为试验菌液。
2.单药药敏MIC值的测定
以MRSA ATCC 33591为试验菌株，ATCC 29213作为质控菌株，采用CLSI规定的微量肉汤稀释法进行盐酸头孢噻呋、二氢杨梅素的MIC测定。
3.微量棋盘稀释法肉汤联合药敏
为了检测两种活性成分联合应用后对MRSA的抗菌效果采用微量棋盘稀释法进行，即二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋联用。以金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为质控菌株，MRSA菌株ATCC 33591为试验菌株，分离耐药菌株作为验证菌株。
以MIC结果为参考依据，微量棋盘稀释法采用96孔无菌微孔板，设计两药4倍、2倍、1倍、1/2倍、1/4倍、1/8倍、1/16倍、1/32倍MIC进行8×8的联合。两种药物分别进行倍比稀释，横列稀释中药单体，每孔50μL；纵列加的是抗生素药物，每孔50μL。试验菌液混匀后用八孔道移液器加入至96孔板的各孔中，每孔100μL。同时设置二氢杨梅素、盐酸头孢噻呋的单独MIC、阴性和阳性孔做对照。并置于37℃培养，观察结果并记录。
FICI指数(分级抑菌浓度指数FICI)计算及结果判断：
FICI指数判读标准：当FICI≤0.5时，为协同作用；当0.5<FICI≤1时，为相加作用；当1<FICI≤2时，为无关作用；FICI>2时，为拮抗作用。
三、试验结果
联合药敏MIC值的判定以肉眼观察到无细菌生长的最小浓度为该药的MIC，盐酸头孢噻呋对金葡质控菌ATCC 29213的MIC分别为1μg/mL，符合质控范围0.25～1μg/mL。
联合药敏试验结果见表1。
表1二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对ATCC 33591的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 64 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 128 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 16 | 0.625 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 32 | 0.5 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 64 | 0.625 | 相加作用 |
由表1可见盐酸头孢噻呋对ATCC 33591的MIC为128μg/mL，二氢杨梅素对ATCC33591的MIC为64μg/mL。加入1/2MIC(32μg/mL)、1/4MIC(16μg/mL)、1/8MIC(8μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为16、32、64μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降8、4、2倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表1中FIC同为0.5时，考虑到减少抗生素的使用量和降低细菌耐药的情况，选择低剂量的盐酸头孢噻呋，即：16μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/4MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对ATCC 33591的MIC由128μg/mL降至32μg/mL，FIC为0.5，具有协同抗菌作用。结果表明16μg/mL的二氢杨梅素逆转了ATCC 33591对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷64+16÷128]＝0.625；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷64+32÷128]＝0.5；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[8÷64+64÷128]＝0.625；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对猪源MRSA菌株1(健康猪鼻腔分离株2AY40-2)的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
联合药敏试验结果见表2。
表2二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对猪源MRSA菌株1的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 256 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 64 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.53125 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.28125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.15625 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/16MIC二氢杨梅素时 | 4 | 0.125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/32MIC二氢杨梅素时 | 8 | 0.1875 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/64MIC二氢杨梅素时 | 16 | 0.28125 | 协同作用 |
由表2可知盐酸头孢噻呋对MRSA菌株1的MIC为64μg/mL，二氢杨梅素对MRSA菌株1的MIC为256μg/mL。加入1/2MIC(128μg/mL)、1/4MIC(64μg/mL)、1/8MIC(32μg/mL)、1/16MIC(16μg/mL)、1/32MIC(8μg/mL)、1/64MIC(4μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为0.053125、0.28125、0.15625、0.125、0.1875、0.28125μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降32、32、32、16、8、4倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表2可得：16μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/16MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对MRSA菌株1的MIC由64μg/mL降至4μg/mL，FIC为0.125，具有明显的协同抗菌作用。结果表明16μg/mL(即1/16MIC浓度)的二氢杨梅素逆转了MRSA菌株1对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[128÷256+2÷64]＝0.53125；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[64÷256+2÷64]＝0.28125；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷256+2÷64]＝0.15625；
盐酸头孢噻呋和1/16MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷256+4÷64]＝0.125；
盐酸头孢噻呋和1/32MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[8÷256+8÷64]＝0.1875；
盐酸头孢噻呋和1/64MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷256+16÷64]＝0.2812；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对MRSA菌株2(健康猪鼻腔分离株2AY63)的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表3。
表3二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对MRSA菌株2的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 128 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 64 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.53125 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 4 | 0.3125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 8 | 0.25 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/16MIC二氢杨梅素时 | 16 | 0.3125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/32MIC二氢杨梅素时 | 32 | 0.53125 | 相加作用 |
由表3可知盐酸头孢噻呋对MRSA菌株2的MIC为64μg/mL，二氢杨梅素对MRSA菌株2的MIC为128μg/mL。加入1/2MIC(64μg/mL)、1/4MIC(32μg/mL)、1/8MIC(16μg/mL)、1/16MIC(8μg/mL)、1/32MIC(4μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为2、4、8、16、32μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降32、16、8、4、2倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表3可得：16μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/8MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对MRSA菌株2的MIC由64μg/mL降至8μg/mL，FIC为0.25，具有明显的协同抗菌作用。结果表明16μg/mL(即1/8MIC浓度)的二氢杨梅素逆转了MRSA菌株2对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[64÷128+2÷64]＝0.53125；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷128+4÷64]＝0.3125；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷128+8÷64]＝0.25；
盐酸头孢噻呋和1/16MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[8÷128+16÷64]＝0.3125；
盐酸头孢噻呋和1/32MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[4÷128+32÷64]＝0.53125；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对MRSA菌株3(健康猪鼻腔分离株2AY61)的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表4。
表4二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对MRSA菌株3的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 256 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 64 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.53125 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 4 | 0.3125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 8 | 0.25 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/16MIC二氢杨梅素时 | 16 | 0.3125 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/32MIC二氢杨梅素时 | 32 | 0.53125 | 相加作用 |
由表4可知盐酸头孢噻呋对MRSA菌株3的MIC为64μg/mL，二氢杨梅素对MRSA菌株3的MIC为256μg/mL。加入1/2MIC(128μg/mL)、1/4MIC(64μg/mL)、1/8MIC(32μg/mL)、1/16MIC(16μg/mL)、1/32MIC(8μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为2、4、8、16、32μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降32、16、8、4、2倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表3可得：32μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/8MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对MRSA菌株3的MIC由64μg/mL降至8μg/mL，FIC为0.25，具有明显的协同抗菌作用。结果表明32μg/mL(即1/8MIC浓度)的二氢杨梅素逆转了MRSA菌株3对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[128÷256+2÷64]＝0.53125；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[64÷256+4÷64]＝0.3125；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷256+8÷64]＝0.25；
盐酸头孢噻呋和1/16MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷256+16÷64]＝0.3125；
盐酸头孢噻呋和1/32MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[8÷256+32÷64]＝0.53125；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对MRSA菌株4(健康猪鼻腔分离株2AY47)的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表5。
表5二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对MRSA菌株4的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 128 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 16 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.625 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 4 | 0.5 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 8 | 0.625 | 相加作用 |
由表5可知盐酸头孢噻呋对MRSA菌株4的MIC为16μg/mL，二氢杨梅素对MRSA菌株4的MIC为128μg/mL。加入1/2MIC(64μg/mL)、1/4MIC(32μg/mL)、1/8MIC(16μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为2、4、8μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降8、4、2倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表3可得：32μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/4MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对MRSA菌株4的MIC由16μg/mL降至4μg/mL，FIC为0.5，具有明显的协同抗菌作用。结果表明32μg/mL(即1/8MIC浓度)的二氢杨梅素逆转了MRSA菌株4对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[64÷128+2÷16]＝0.625；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷128+4÷16]＝0.5；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷128+8÷16]＝0.625；
其中药物用量单位为μg/mL。
针对MRSA菌株5(健康猪鼻腔分离株2AY44)的联合应用实验，菌株由中国农业大学中兽医药研究中心提供。
试验结果见表6。
表6二氢杨梅素与盐酸头孢噻呋对MRSA菌株5的MIC测定结果
| 联合药物 | MIC(μg/mL) | FIC | 联合效果 |
| 二氢杨梅素 | 128 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋 | 32 | / | / |
| 盐酸头孢噻呋在加1/2MIC二氢杨梅素时 | 2 | 0.5625 | 相加作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/4MIC二氢杨梅素时 | 4 | 0.375 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/8MIC二氢杨梅素时 | 8 | 0.375 | 协同作用 |
| 盐酸头孢噻呋在加1/16MIC二氢杨梅素时 | 16 | 0.5625 | 相加作用 |
由表6可知盐酸头孢噻呋对MRSA菌株5的MIC为32μg/mL，二氢杨梅素对MRSA临床菌株5的MIC为128μg/mL。加入1/2MIC(64μg/mL)、1/4MIC(32μg/mL)、1/8MIC(16μg/mL)、1/16MIC(8μg/mL)二氢杨梅素时，盐酸头孢噻呋的MIC为2、4、8、16μg/mL，较单用盐酸头孢噻呋时的MIC值分别下降16、8、4、2倍。随着二氢杨梅素的浓度降低，盐酸头孢噻呋的MIC值降低倍数也下降。
在表3可得：32μg/mL的二氢杨梅素(即采用1/4MIC浓度)与盐酸头孢噻呋联用对MRSA临床菌株5的MIC由32μg/mL降至4μg/mL，FIC为0.375，具有明显的协同抗菌作用。结果表明32μg/mL(即1/4MIC浓度)的二氢杨梅素逆转了MRSA菌株5对盐酸头孢噻呋的耐药。
注：
盐酸头孢噻呋和1/2MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[64÷128+2÷32]＝0.5625；
盐酸头孢噻呋和1/4MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[32÷128+4÷32]＝0.375；
盐酸头孢噻呋和1/8MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[16÷128+8÷32]＝0.375；
盐酸头孢噻呋和1/16MIC二氢杨梅素联用时，FIC＝[8÷128+16÷32]＝0.5625；
其中药物用量单位为μg/mL。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
二氢杨梅素每个剂量大约是2g，盐酸头孢噻呋每个剂量大约是1g。
实施例1
盐酸头孢噻呋药物制剂的制备：
将盐酸头孢噻呋1g用100mL注射用聚乙二醇溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
二氢杨梅素药物制剂的制备：
将二氢杨梅素2g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将盐酸头孢噻呋注射剂和二氢杨梅素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前盐酸头孢噻呋注射，二氢杨梅素粉末冲服。
实施例2
盐酸头孢噻呋药物制剂的制备：
将盐酸头孢噻呋1g用100mL注射用聚乙二醇溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
二氢杨梅素药物制剂的制备：
将二氢杨梅素5g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将盐酸头孢噻呋注射剂和二氢杨梅素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前盐酸头孢噻呋注射，二氢杨梅素粉末冲服。
实施例3
盐酸头孢噻呋药物制剂的制备：
将盐酸头孢噻呋1g用100mL注射用聚乙二醇溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
二氢杨梅素药物制剂的制备：
将二氢杨梅素8g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将盐酸头孢噻呋注射剂和二氢杨梅素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前盐酸头孢噻呋注射，二氢杨梅素粉末冲服。
实施例4
盐酸头孢噻呋药物制剂的制备：
将盐酸头孢噻呋1g用200mL注射用聚乙二醇溶解后，经无菌处理后，作为注射剂。
二氢杨梅素药物制剂的制备：
将二氢杨梅素10g以粉末形式无菌处理包装。
组合包装：
将盐酸头孢噻呋注射剂和二氢杨梅素粉末分别包装成各自药品，然后将两种药品，再一同装入同一个大的包装盒中，使用前盐酸头孢噻呋注射，二氢杨梅素粉末冲服。
Claims (10)
1.一种抗MRSA耐药菌感染的药物组合，所述药物组合为二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋两种药物的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合，所述药物组合中，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的比例为1-10:1。
3.根据权利要求2所述的药物组合，其特征在于：所述药物组合中，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的重量比例为1-5:1。
4.根据权利要求3所述的药物组合，其特征在于：所述药物组合中，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的重量比例为1-2:1。
5.根据权利要求4所述的药物组合，其特征在于：所述药物组合中，二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的重量比例为2:1。
6.根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于：所述组合，包括二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋混合在一起制成的药物组合物，使用时同时应用，或者二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋分别制成药物组合物，使用时联合使用。
7.根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于：所述二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋混合在一起制成的药物组合物中，还可以包括其他药用载体或辅料成分，所述二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋分别制成药物组合物，分别包装，使用时联合使用。
8.根据权利要求7所述的药物组合，其特征在于：所述药物组合物，为药物制剂形式，选自口服制剂和非口服制剂，其中非口服制剂包括注射剂。
9.二氢杨梅素在制备增加头孢菌素类抗生素抗MRSA耐药菌的药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，其中头孢菌素类抗生素是盐酸头孢噻呋，当二氢杨梅素和盐酸头孢噻呋的重量比例为2:1时，两者具有协同作用。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| 郝红侠等: ""协同增效头孢噻呋钠的MRSA抑制剂的筛选"", 《动物医学进展》, vol. 43, no. 3, pages 63 - 67 * |
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