CN113577238B - 巴西苏木素增效多黏菌素类抗生素对大肠杆菌的抑菌效果应用 - Google Patents
巴西苏木素增效多黏菌素类抗生素对大肠杆菌的抑菌效果应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及巴西苏木素增效多黏菌素类抗生素对鸡源大肠杆菌的抑菌效果的用途,本发明首次发现了巴西苏木素能够增效多黏菌素类抗生素对大肠杆菌的抑菌效果,使最低抑菌浓度明显降低。提供了新的联合用药的策略,同时巴西苏木素作为一种天然中药化合物,具有重要的药物研发和临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及巴西苏木素在增效多黏菌素类抗生素抗鸡源大肠杆菌中的组合用途,属于动物细菌病防治领域。
背景技术
鸡大肠杆菌病是由致病性大肠杆菌引起鸡的急性或慢性细菌性传染病。
鸡大肠杆菌的危害近几年来有逐渐扩大的趋势,不少鸡场由于大肠杆菌造成的死鸡数往往占死亡数的50%以上。我们要想提高鸡群的成活率和产蛋率,提高养殖水平,必须下大功夫把鸡大肠杆菌病控制好。其中包括大肠杆菌性腹膜炎、输卵管炎、脐炎、滑膜炎、气囊炎、肉芽肿、眼炎等多种疾病,对养鸡业危害较大。多黏菌素类抗生素(常简称为多黏菌素)是具有广谱抗阴性菌作用的阳离子多肽,主要通过分子中的聚阳离子环与细菌细胞外膜脂多糖lipopolysaccharides(LPS)上的类脂A作用,置换外膜中的钙、镁等阳离子,破坏阴性菌带负电荷的外膜而降低细胞膜稳定性,增加细胞外膜的通透性,使细胞内重要物质外流产生杀菌作用。根据其化学结构的不同,可将多黏菌素分为多黏菌素A、B、C、D、E、K、M和P共8种,其中仅多黏菌素B(Polymyxin B)和多黏菌素E(Polymyxin E,又名黏菌素Colistin)两种毒性较低,已广泛用于临床,其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。多黏菌素B及黏菌素在1960年代曾被用于治疗重症绿脓杆菌或其他革兰氏阴性杆菌感染,此后由于新的低毒、效好的抗生素陆续开发,此两药已逐渐被替代。随着抗生素在临床上的广泛应用和耐药性的不断严重,常用抗菌药物(抗生素和合成抗菌药)的疗效已大大降低。多黏菌素由于其耐药性低,被国内外誉为临床治疗多重耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及其他抗生素滥用情况的发生,导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降,出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。因此,在不增加多黏菌素用量甚至在减少用药量的情况下,利用增效剂有效治疗细菌感染特别是耐多黏菌素的细菌感染,具有重要的临床应用价值。
巴西苏木素是中药苏木心材提取的主要活性成分之一。
巴西苏木素具有抗多种菌的活性,例如具有抗金黄色葡萄球菌引起的乳腺炎症的作用。通过体外实验发现,苏木素与氨基糖苷类药物联用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的杀菌活性具有协同作用。研究发现苏木素还可以抑制金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长,其中的一些成分对链球菌也有抑制作用,其作用机制是通过抑制生物膜的形成来实现的。
多黏菌素使用剂量:硫酸多黏菌素口服液,建议推荐剂量为每次0.2mL/kg,每天2次,连用2d。[1]俸祥仁,潘堂峰,兰宗宝.增效硫酸多黏菌素口服液治疗仔猪黄白痢临床试验[J].广西农业科学,2009,40(02):210-212.
巴西苏木素使用剂量:苏木素每天按人等效剂量810mg/kg体重生药量,灌服溶于2ml蒸馏水中的苏木颗粒剂。[2]刘婷.苏木及巴西苏木素调控自噬对高糖诱导血管内皮细胞损伤的影响[D].锦州医科大学,2017.
发明内容
本发明所述的药物巴西苏木素具有良好的抑菌效果,但是对于鸡源耐药大肠杆菌的研究还比较少。
巴西苏木素和多黏菌素各自单独使用,治疗鸡源大肠杆菌,效果不佳。
本发明发现了巴西苏木素,在增效多黏菌素类抗生素抗鸡源大肠杆菌的新用途巴西苏木素联合多黏菌素使用时,可以显著增强多黏菌素的抗菌活性,逆转鸡源耐药大肠杆菌对多黏菌素的耐药性。其中巴西苏木素和多黏菌素的重量比例为32-64:1使效果显著。
为此,本发明提供一种巴西苏木素的应用,所述应用在于巴西苏木素在多黏菌素类抗生素抗鸡源大肠杆菌中具有协同增效作用。其中,其中巴西苏木素和多黏菌素的重量比例为32-64:1。
所述巴西苏木素的应用在于,巴西苏木素具有增加多黏菌素类抗生素抗鸡源大肠杆菌的作用。其中巴西苏木素和多黏菌素的重量比例为32-64:1时,两者具有协同作用。
本发明提供一种组合,其中包括巴西苏木素和多黏菌素。
本发明所述的组合中所述的多黏菌素为多黏菌素B和多黏菌素E。
本发明所述组合中,巴西苏木素和多黏菌素的重量比例为32-64:1。
所述组合,包括巴西苏木素和多黏菌素混合在一起制成药物组合物,使用时同时应用,或者巴西苏木素和多黏菌素分别制成药物组合物,使用时联合使用。
所述巴西苏木素和多黏菌素混合在一起制成的药物组合物中,还可以包括其他成份。
所述巴西苏木素和多黏菌素分别制成药物组合物,使用时联合使用,还可以包括联合使用其他成份。
所述药物组合物,为药物制剂形式,选自口服制剂和非口服制剂,其中非口服制剂包括注射剂。
本发明通过试验发现,将巴西苏木素和多黏菌素按照32-64:1的重量比例组成得到复方药物具有最佳的治疗效果,具有消除鸡源大肠杆菌耐药性的作用,并且该组合可以通过消除大肠杆菌的生物被膜从而有效抑制鸡源大肠杆菌的耐药性。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面通过具体实验数据进一步说明本发明的有益效果。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
标准菌株ATCC25922。
实验1:巴西苏木素和多黏菌素对鸡源大肠杆菌耐药性的作用效果观察
(1)实验物品
①实验菌株
本发明所用菌株为实验室分离的鸡源耐药大肠杆菌E.coliR-4和购自中国工业微生物菌种保藏中心。
②试验药物
巴西苏木素CAS 474-07-7成都瑞芬思生物科技有限公司生产,含量:>98%。
多黏菌素B 19000U/mg上海生工生物工程股份有限公司。
多黏菌素E 19000U/mg上海生工生物工程股份有限公司。
③药物配制
巴西苏木素用无菌水溶解配制成5mg/mL的母液,4℃冰箱储存。多黏菌素:以少量的无菌水(100μL)溶解药物,再用水稀释配制终浓度为5120μg/mL药物储备液,用0.22μm滤膜过滤后分装到无菌2mL离心管中,-80℃保存
④培养基
LB肉汤培养基:青岛海博生物技术有限公司,按照使用说明书配置。
MH肉汤培养基:青岛海博生物技术有限公司按照说明书配置。
⑤仪器
电动移液枪AUTOCLAVABLE:德国Eppendorf;
电子天平(ME203)梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司;
立式自动压力蒸汽灭菌器(GI80DS):致微(厦门)仪器有限公司;
便携式细菌浊度计:上海昕瑞仪器仪表有限公司;
双人单面垂直超净工作台:苏州净化设备有限公司
⑥菌液制备
在经划线的麦康凯琼脂培养基上挑去单菌落,接种至5ml的LB肉汤培养基上,于37℃180rpm摇床中震荡培养,将细菌处于生长期后期,取该菌液至MH肉汤培养基中,使得菌液浓度至105CFU/mL。在此菌悬液中加入一定剂量的多黏菌素,使其为所需浓度,备用。
(2)MIC的测定和判定
①参照CLSI规定的操作方法,使用二倍微量肉汤稀释法分别测定黏菌素和巴西苏木素对受试菌株的最小抑菌浓度(MICs)进行测定。取所需的使用96孔板、一次性培养皿、无菌培养基、无菌水等置于超净工作台中提前紫外杀菌30min,杀菌后进行多黏菌素B和多黏菌素E母液的配制(现用现配),用无菌水稀释多黏菌素的母液配制成(512μg/mL至0.06μg/mL浓度范围)。
②将无菌的MH液体培养基分装于96孔板的每个孔中,每孔50μL,将配置好的不同浓度抗生素每孔50μL加入,进行2倍稀释(从256~0.03μg/mL浓度范围),最终使每个孔中含有不同浓度的多黏菌素,体积为100μL,每孔再补充100μL配制好的菌液(菌液量终浓度相当于5×105CFU/mL),将加好的96孔板微震荡混匀后,置于恒温培养箱(37℃)中静止培养18-24小时。
③观察微量肉汤稀释法测试多黏菌素对所使用菌株的的最小抑菌浓度:以每一行的孔中,肉眼可见的浑浊对应多黏菌素的2倍浓度来确认对改菌的最小抑菌浓度,若出现跳孔现象,则说明操作不当或污染问题,结果无效,所有的试验重复3次。结果如表1和表2所示。
通过观察96孔板中培养物的透明度,根据表1可知,多黏菌素对E.coli R-4的MIC值都为8μg/mL,对标准菌株的MIC值为0.25μg/mL。巴西苏木素对E.coli R-4的MIC值为256μg/mL,对标准菌株的MIC为512μg/mL
表1 多黏菌素对受试菌株的最小抑菌浓度测试结果
表2 巴西苏木素对受试菌株的最小抑菌浓度测试结果
菌株名称 | 菌株来源 | 巴西苏木素MIC/μg/mL |
E.coli R-4 | 山东青岛禽类粪便 | 256 |
ATCC25922 | 中国工业微生物菌种保藏中心 | 512 |
实验2:棋盘法测定巴西苏木素联合多黏菌素FIC测定
(1)试验药物:多黏菌素E、巴西苏木素
(2)实验方法:
①从MH固体培养基上挑取单个菌落,置于含有2μg/mL的MH的液体培养基中,放入恒温培养箱,培养至对数生长期,用无菌的培养基对菌液进行稀释至菌液量(1×106/mLCFU/mL)作为备用菌液。
③取出无菌96孔板,第1列加入100μL A药,第2-10列加入50μL MH肉汤,11列加入100μL MH肉汤和100μL菌液,12列加入200μL肉汤,从1列取出50μL在2~10列从左往右倍比稀释,从左每一行中的中药单体进行2倍稀释,第10孔弃掉50μL,加入1-6排在外面离心管中浓度梯度递减的的B药,完成后每孔加入100μL不同的菌液,至每孔总体积为200μL。第7排为100μL A药单药组加100μL菌液。第8排为100μL B药单药组加100μL菌液。由于巴西苏木素易氧化,故避光迅速溶解用96孔板测定,并和正常测定组比较效果差别,每种药物的试验重复三遍。
③棋盘法结果判读标准
分级抑菌浓度指数FIC值可以用来作为各类联合用药敏感菌试验的结果评价和疗效判断依据基础,其计算公式简述如下:
FIC指数用来判断两种抗菌药物的协同效应标准(Fractional inhibitoryconcentrations index,FICI)。
其中FICI≤0.5为协同作用;0.5≤FICI≤1为相加作用;1<FICI≤2为无关作用;FICI>2为拮抗作用。
实验2结果:
如表3,选择对应的96孔板无细菌生长孔统计药物用量,根据FIC计算公式,重复试验后得到没食子酸烷基酯盐与链霉素联合作用的FIC均值,见表3可知,巴西苏木素和多黏菌素联合使用时,受试菌株E.coli R-4的FIC值为0.31,,FIC小于0.5,具有协同作用。标准菌株ATCC25922的FIC值为0.26,FIC小于0.5。
菌株E.coli R-4的FIC=64÷256+1÷8=0.375
标准菌株ATCC25922的FIC=4÷512+0.06÷0.25=0.248
表3巴西苏木素联合多黏菌素对不同分离菌株的最小抑菌浓度
实验3:时间杀菌曲线实验
①将过夜培养的E.coli R-4、ATCC25922的菌液调整至5×107 CFUs/mL,备用。取无菌试管3组(1组:阳性对照组、2组:单独抗生素组、3组:抗生素和药物联用组),每组标记为0、1、3、5、8h、12h所有试管内均加入1mL高压灭菌的LB液体培养基,每管内均加入10μL调整后的菌液,使每个试管内的菌液终浓度为5×105CFUs/mL。
②对不同组进行不同处理后立即混匀,取出10μL的将阳性对照组菌液进行涂板,并用生理盐水进行10倍稀释至合适的浓度,作为0h的菌落数。之后各个时间点分别取10μL的菌液于LB琼脂板上,用高压灭菌并干燥后的玻璃珠在平板上均匀摇动,直至风干后取出,将各个时间段涂布的平板置于37℃恒温培养箱中,培养22~24h后,计算所长出的细菌个数,每个组设置3个平行对照,并重复三次,得出结果后,绘制时间-杀菌曲线。
③结果判读:
同一稀释度下3个重复的允许差值:
④实验结果:
由杀菌曲线结果可知,菌株R-4在空白对照组在1~7h内呈现对数生长趋势,7~12h到达生长平稳期。与空白对照组相比,在单独添加巴西苏木素64μg/mL和多黏菌素1μg/mL作用后,细菌在1~7h内的生长趋势略低于空白对照组,但是在7h后的这段时间细菌出现了复增长现象,滴板计数得,在1~12h期间,添加巴西苏木素的菌落数与空白组相比略降低约0.3×log CFU/mL,而添加多黏菌素单药的组别菌落数在1~6h内菌株的生长受到短暂的抑制,6h后又开始重新生长,12h时与空白对照结果基本一致。
在药物联合组来看,64μg/mL的巴西苏木素+1μg/mL多黏菌素的联合用药后,细菌量的生长受到抑制,并有小幅度的降低现象,与空白对照组相比,12h时菌液量降低了5.3×logCFU/mL左右,虽然没有完全将细菌杀死,但是可以看到,联合组的细菌生长一直受到抑制。
实验4巴西苏木素联合多黏菌素对鸡源大肠杆菌生物被膜的影响
(1)实验菌株受试菌株E.coli R-4、标准菌株ATCC25922
(2)药品:巴西苏木素、多黏菌素
(3)实验方法:扫描电镜测定对大肠杆菌菌体结构的影响
①将受试菌株E.coli R-4、标准质控菌株ATCC25922在LB平板上挑取单克隆后,各置于5mL的LB液体基中恒温过夜培养,随后,根据药物分组,加入LB液体培养基各5mL,调节至药物终浓度为(1组:多黏菌素单用组1μg/mL、2组:巴西苏木素单用组64μg/mL、3组:联合用药组:64μg/mL巴西苏木素+1μg/mL多黏菌素4组:空白对照组),摇床震荡培养至细菌的的生长对数期。
②各取出1mL菌液用1×PBS缓冲液4600r/min,5min离心,用移液枪吸取PBS溶液缓慢反复漂洗三次,漂洗后,取10μL液体置于载玻片上,在超净台中自然风干后,加入5%的戊二醛进行固定,室温反应4h后,放入4℃冰箱静置12h待用;
③用不同梯度的无水乙醇进行脱水:30%乙醇脱水15min、50%乙醇脱水15min、90%乙醇脱水15min、100%乙醇脱水20min。用滤纸吸取多余水分,自然风干。
④将处理完的样品喷金用扫描电镜进行观察。
(4)实验结果:
由扫描电镜图片我们可以观察到,与空白对照组(图A)进行比较,受试菌株E.coliR-4在单独使用1μg/mL多黏菌素时(图B),药物对大肠杆菌的形态几乎没有任何改变和影响,在64μg/mL的巴西苏木素的存在下(图C),受试菌株菌体的外壁有轻微结构的变化与受损,当64μg/mL的巴西苏木素联合1μg/mL多黏菌素使用时(图D),细菌的细胞外壁开始崩解破裂,内容物外泄,形状不规则,说明单独使用药物对细菌的菌体结构影响不大,联合使用药物以后,两者通过改变细菌的菌体结构从而来抑制了细菌耐药性的产生。
附图说明
图1为菌株R-4的杀菌曲线图
图2为菌株E.coli R-4扫描电镜下的菌体形态结构图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
多黏菌素剂型处方及包装:
将多黏菌素0.1g以粉末形式包装
巴西苏木素药物:
将巴西苏木素3.2~6.4g以粉末形式包装
组合包装:
将多黏菌素和巴西苏木素分别包装成各自药品,然后将两种药品,再一同装入同一个大的包装盒中,使用时将两盒粉末进行冲服。
实施例2
多黏菌素药物及包装:
将多黏菌素片剂制成每片0.5g,多黏菌素每片有效剂量为0.45g
巴西苏木素药物及包装
巴西苏木素按照重量比1:32将巴西苏木素以粉末形式14.4g以粉末形式包装。组合包装:
将多黏菌素片剂和巴西苏木素粉末分别包装成各自药品,然后将两种药品,一同装入一个大的包装盒中,使用时多黏菌素片剂口服,巴西苏木素冲服。
实施例3
多黏菌素药物及包装:
将多黏菌素片剂制成每片0.5g,多黏菌素每片有效剂量为0.45g
巴西苏木素药物及包装
巴西苏木素按照重量比1:64将巴西苏木素以粉末形式28.8g以粉末形式包装。组合包装:
将多黏菌素片剂和巴西苏木素粉末分别包装成各自药品,然后将两种药品,一同装入一个大的包装盒中,使用时多黏菌素片剂口服,巴西苏木素冲服。
Claims (3)
1.巴西苏木素和多黏菌素在制备抑制大肠杆菌的药物中的应用,其特征在于,巴西苏木素和多黏菌素的重量比例为64:1。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:该药物为药物制剂形式,选自口服制剂和非口服制剂。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:非口服制剂包括注射剂。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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