CN112245566A - 黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。经体外试验证明：黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂联合与多黏菌素类抗菌药合用，能不同程度地提高多黏菌素类抗生素对细菌的抗菌活性，并能逆转细菌对多肽类抗生素的耐药性，因此可用多黏菌素类抗生素的增效剂，并用于制备复方制剂。在临床多黏菌素类抗生素药物耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，本发明新用途可以使耐药细菌恢复对多黏菌素类抗生素的敏感性，可降低黏菌素等多黏菌素类抗生素的用药剂量，提高抗菌治疗效果，降低毒副作用，具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。
背景技术
多黏菌素类抗生素（常简称为多黏菌素）是具有广谱抗阴性菌作用的阳离子多肽，主要通过分子中的聚阳离子环与细菌细胞外膜脂多糖（lipopolysaccharides LPS）上的类脂A作用，置换外膜中的钙、镁等阳离子，破坏阴性菌带负电荷的外膜而降低细胞膜稳定性，增加细胞外膜的通透性，使细胞内重要物质外流产生杀菌作用。根据其化学结构的不同，可将多黏菌素分为多黏菌素A、B、C、D、E、K、M和P共8种，其中仅多黏菌素B（Polymycin B) 和多黏菌素E（Polymycin E，又名黏菌素Colistin，Col）两种毒性较低，已广泛用于临床，其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。多黏菌素B及黏菌素在1960年代曾被用于治疗重症绿脓杆菌或其他革兰氏阴性杆菌感染，此后由于新的低毒、效好的抗生素陆续开发，此两药已逐渐被替代。随着抗生素在临床上的广泛应用和耐药性的不断严重，常用抗菌药物（抗生素和合成抗菌药）的疗效已大大降低。多黏菌素由于其耐药性低，被国内外誉为临床治疗多重耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及其他抗生素滥用情况的发生，导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降，出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。因此，在不增加多黏菌素用量甚至在减少用药量的情况下，利用增效剂有效治疗细菌感染特别是耐多黏菌素的细菌感染，具有重要的临床应用价值。
黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，性苦、寒，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，用于湿温、暑温、胸闷呕恶、肺热咳嗽、高热烦渴等症。其主要有效成分为黄酮类化合物，其中含量较高并具有明显药理作用的是黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素和汉黄芩苷、白杨素、野黄芩苷、野黄芩素、木蝴蝶素等黄酮类成分（即黄芩黄酮类化合物）等。黄芩黄酮类化合物是天然药物中的一类重要的有效成分，有多方面的生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抑制肿瘤、抗感染、抗变态反应、免疫功能的调节、抗氧化和清除自由基等作用。例如，黄芩苷（Baicallin）是从黄芩中提取的主要的具有生物活性的黄酮类化合物，具有抑菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、神经保护作用等药理作用，主要用于治疗感染、肺炎、肝炎、高血压等疾病。有报道黄芩黄酮类化合物对细菌有抑制作用，但与抗生素或合成抗菌药相比，其抗菌活性较弱。黄芩苷的结构式如下所示：
金属离子络合剂包括EDTA-2Na（依地酸二钠）、EDTA Ca-Na2（依地酸钙钠）、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠等，是能与Mg2+、Ca2+、Mn2+、Fe2+等二价金属离子结合的螯合剂。螯合剂分子与金属离子的强结合作用，将金属离子包合到螯合剂内部，变成稳定的、分子量更大的化合物，从而阻止金属离子起作用。
发明内容
本发明的目的是黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。
所述的黄芩黄酮类化合物为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、白杨素、野黄芩苷、野黄芩素和木蝴蝶素中的至少一种。
所述的多黏菌素为黏菌素（即多黏菌素E）或多黏菌素B。
所述的金属离子络合剂为EDTA-2Na（依地酸二钠）、EDTACa-Na2（依地酸钙钠）、三聚磷酸钠和六偏磷酸钠中的至少一种。
所选黄芩黄酮类化合物的用量为625～1250 μg/mL，所选金属离子络合剂的用量为31.25～125 μg/mL。在制备组合物或复方制剂时，黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂联合用于增效多黏菌素类抗生素抗菌作用时，多黏菌素、黄芩黄酮类化合物、金属离子络合剂三者用量比为1：（1～5）：（2.5～10）。
经大量试验表明，当多黏菌素类抗生素与黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂联用时，能显著增强多黏菌素的抗菌活性，可有效逆转耐药菌对多黏菌素的耐药性。因而在临床上可大大降低抗菌药物的用药剂量，并能确保其对耐药菌的抗菌治疗效果。
本发明为多黏菌素与黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂联用开辟了一种新用途，作为多黏菌素类抗菌药物的增效剂，可降低多黏菌素类抗生素的用药剂量，从而减轻了药物的毒副作用。可使抗菌药物恢复对耐药细菌的抗菌作用，有效治疗细菌感染特别是耐药性细菌感染，具有重要的临床应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
实施例1：
多黏菌素类的黏菌素（多黏菌素E）和黄芩黄酮类化合物黄芩苷、金属离子络合剂EDTA-2Na联用对沙门菌临床分离株SH01的抗菌作用试验，所用材料及方法步骤如下：
1．试药：
黄芩苷：成都瑞芬思生物科技有限公司生产，含量：＞98 %。黏菌素：河北圣雪大成唐山制药有限责任公司生产，效价≥23000 u/mg。EDTA-2Na：国药集团化学试剂有限公司生产。
黄芩苷用去离子水配成5000 μg/mL的浓度，利用0.9 wt％的碳酸钠溶液加入助溶。EDTA-2Na用去离子水配成5000 μg/mL的浓度。黏菌素用去离子水配成5120 μg/mL的浓度。受试药物-20℃保存。试验前，将药物贮存液取出置室温融化，充分混匀，分别进行药效学试验。
2．菌株
临床分离沙门菌株：沙门菌SH01由河南农业大学药理实验室提供，均经过PCR与质谱（MALDI-TOF/MS）鉴定。沙门菌在SS培养基上划板活化，37℃培养16h，4℃保存备用。
3．培养液
LB肉汤培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，121℃高压灭菌15分钟后于4℃保存备用。SS琼脂培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，加热煮沸充分溶解灭菌，凉至60℃倾注灭菌平皿于4℃保存备用。MHB肉汤培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，121℃高压灭菌15分钟后4℃保存备用。
4．仪器
高压蒸汽灭菌锅（上海申安医疗器械厂）；AB204-N型电子分析天平（梅特勒-托利仪器上海有限公司）；HZQ-R空气浴振荡器（北京六一仪器厂）；DH-600电热恒温培养箱（北京科伟永兴仪器有限公司）；DHG-9140A型真空干燥箱（上海益恒实验仪器有限公司）；SW-CJ-JC超净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）。
5．微量肉汤稀释法单药药敏
从4℃保存的SS培养基上挑取沙门菌单菌落，接种至5mL LB肉汤培养基，于37℃以180rpm振荡培养活化，使细菌处于指数生长期后期。取该菌液至MHB肉汤培养基中，使原菌液浓度稀释到105 CFU/mL。采用微量肉汤稀释法分别进行黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的药敏试验。
6．单药药敏MIC值的判定
含菌的96孔板在37℃培养16 h后，读取MIC（最小抑菌浓度）结果。药物MIC值为96孔板中浑浊孔的前一个澄清透明孔的药物浓度。上述试验验均平行操作3次，当MIC值能准确重复时才被接受；当MIC值相差一个浓度以上时，则需要新试验，直到符合要求为止，结果见表1。
7．微量肉汤稀释法联合药敏
从4℃保存的SS培养基上挑取沙门菌单菌落，接种至5mL LB肉汤培养基，于37℃以180rpm振荡培养活化，使细菌处于指数生长期后期。取该菌液至MHB肉汤培养基中，使原菌液浓度稀释到105 CFU/mL。分别制备三种菌悬液：1．在菌悬液中加入黄芩苷，使菌悬液中黄芩苷的浓度分别为黄芩苷MIC的1/2、1/4；2．在菌悬液中加入EDTA-2Na，使EDTA-2Na在菌悬液中的最终浓度分别为EDTA-2Na MIC的1/2、1/4、1/8；3．在菌悬液中加入黄芩苷和EDTA-2Na，使菌悬液中黄芩苷和EDTA-2Na的最终浓度分别黄芩苷、EDTA-2Na MIC的：1/2和1/2、1/2和1/4、1/2和1/8、1/4和1/2、1/4和1/4、1/4和1/8。
8．联合药敏药敏板制备
使用步骤7中的菌悬液分别进行药物敏感性试验。取无菌96孔反应板，于第一排第1号孔加入新鲜配制的菌悬液126 μL和5120 μg/mL的黏菌素14 μL；
第一排2-12号孔和第二排1-11号孔加入新鲜配制的菌悬液70 μL，第二排12号孔加入MHB肉汤70 μL。对第一排1-12号孔和第二排1-10孔进行连续顺延倍比稀释，使第一排1-12号孔和第二排1-10号孔的最终黏菌素浓度分别为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.01563、0.00781、0.00391、0.00195、0.001、0.0005、0.00025 μg/mL；
第二排11号孔为不含黏菌素的MHB菌悬液，作为阳性对照；12号孔为MHB肉汤，作为阴性对照。药敏板于37℃培养16-20 h。
9．联合药敏MIC值的判定
同步骤6，结果见表1。
表1 黄芩苷、EDTA-2Na对黏菌素对分离沙门菌SH01 MIC值的影响
表1注：Col：黏菌素；1/2 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为1250 μg/mL；1/4 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为625 μg/mL；1/2 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为125 μg/mL；1/4 MICEDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为62.5 μg/mL；1/8 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为31.25 μg/mL。
由表1可见，黏菌素对菌株SH01的MIC值为32 μg/mL，黄芩苷对菌株SH01的MIC值为2500 μg/mL，EDTA-2Na对菌株SH01的MIC值为250 μg/mL。加入1/4 MIC浓度（625 μg/mL）的黄芩苷时，黏菌素的MIC无变化（32 μg/mL），加入1/2 MIC浓度（1250 μg/mL）的黄芩苷时，黏菌素的MIC为8 μg/mL，较黏菌素单用时的MIC值下降4倍；加入1/8 MIC浓度（31.25 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC亦无变化，而加入1/2 MIC、1/4 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为8、16μg/mL，分别下降4、2倍；
联用1/4 MIC浓度的黄芩苷（625 μg/mL）和1/2 、1/4 、1/8 MIC浓度的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为2、8、16μg/mL，分别下降16、4、2倍；联用1/8 MIC浓度（31.25 μg/mL）的EDTA-2Na和1/2 MIC浓度的黄芩苷时，黏菌素的MIC为8 μg/mL，下降4倍；而同时联用1/2MIC浓度的黄芩苷和1/2 MIC浓度的EDTA-2Na时，黏菌素对临床沙门菌SH01的MIC为1/8，降低了256倍，由黏菌素耐药逆转为对黏菌素敏感。随着黄芩苷和EDTA-2Na浓度的降低，黏菌素的MIC值降低倍数也随之降低。
由表1可以得出，黄芩苷的浓度在625～1250 μg/mL、EDTA-2Na的浓度在31.25～125 μg/mL时，同时联用黄芩苷、EDTA-2Na能够明显增强黏菌素对临床分离沙门菌SH01的抗菌活性。
实施例2：
多黏菌素类的黏菌素（多黏菌素E）和黄芩黄酮类化合物黄芩苷、金属离子络合剂EDTA-2Na联用对临床分离沙门菌SH02的抗菌作用试验，所用材料及方法步骤如下：
1．试药：
同实施例1。
2．菌株
临床分离沙门菌株：沙门菌SH02由河南农业大学药理实验室提供，均经过PCR与质谱（MALDI-TOF/MS）鉴定。沙门菌在SS培养基上划板活化，37℃培养16 h，4℃保存备用。
3．培养液
同实施例1。
4．仪器
同实施例1。
5．微量肉汤稀释法单药药敏
同实施例1。
6．单药药敏MIC值的判定
同实施例1。
7．微量肉汤稀释法联合药敏
同实施例1。
8．联合药敏药敏板制备
同实施例1。
9．联合药敏MIC值的判定
同实施例1。结果见表2。
表2 黄芩苷、EDTA-2Na对黏菌素对分离沙门菌SH02 MIC值的影响
表2注：Col：黏菌素；1/2 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为1250 μg/mL；1/4 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为625 μg/mL；1/2 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为125 μg//mL；1/4 MICEDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为62.5 μg//mL；1/8 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为31.25 μg//mL。
由表2可知，对于菌株SH02，加入1/2 MIC浓度（1250 μg/mL）的黄芩苷和1/2 、1/4、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL、）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为1/32、2、4 μg/mL，分别下降512、32、4倍；加入1/4 MIC浓度（625 μg/mL）的黄芩苷和1/2 、1/4、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL、）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为2、4、8 μg/mL，分别下降32、4、2倍；故黄芩苷的浓度在625～1250 μg/mL、EDTA-2Na的浓度在31.25～125 μg/mL时，同时联用黄芩苷、EDTA-2Na能够明显增强黏菌素对临床分离沙门菌SH02的抗菌活性。
实施例3：
多黏菌素类的黏菌素（多黏菌素E）和黄芩黄酮类化合物黄芩苷、金属离子络合剂EDTA-2Na联用对沙门菌临床分离株SH03的抗菌作用试验，所用材料及方法步骤如下：
1．试药：
同实施例1。
2．菌株
临床分离沙门菌株：沙门菌SH03由河南农业大学药理实验室提供，均经过PCR与质谱（MALDI-TOF/MS）鉴定。沙门菌在SS培养基上划板活化，37℃培养16h，4℃保存备用。
3．培养液
同实施例1。
4．仪器
同实施例1。
5．微量肉汤稀释法单药药敏
同实施例1。
6．单药药敏MIC值的判定
同实施例1。
7．微量肉汤稀释法联合药敏
同实施例1。
8．联合药敏药敏板制备
同实施例1。
9．联合药敏MIC值的判定
同实施例1。结果见表3。
表3 黄芩苷、EDTA-2Na对黏菌素对分离沙门菌SH03 MIC值的影响
表3注：Col：黏菌素；1/2 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为1250 μg/mL；1/4 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为625 μg/mL；1/2 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为125 μg//mL；1/4 MICEDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为62.5 μg//mL；1/8 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为31.25 μg//mL。
由表3可知，对于菌株SH03，加入1/2 MIC浓度（1250 μg/mL）的黄芩苷和1/2 、1/4、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为1/128、1/2、2 μg/mL，分别下降4096、64、16倍；加入1/4 MIC浓度（625 μg/mL）的黄芩苷和1/2、1/4 、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为4、8、16 μg/mL，分别下降8、4、2倍；故黄芩苷的浓度在625～1250 μg/mL、EDTA-2Na的浓度在31.25～125 μg/mL时，同时联用黄芩苷、EDTA-2Na能够明显增强黏菌素对临床分离沙门菌SH03的抗菌活性。
实施例4：
多黏菌素类的黏菌素（多黏菌素E）和黄芩黄酮类化合物黄芩苷、金属离子络合剂EDTA-2Na联用对一株临床分离大肠杆菌SP01的抗菌作用试验，所用材料及方法步骤如下：
1．试药：
同实施例1。
2．菌株
临床分离大肠杆菌：大肠杆菌SP01由河南农业大学药理实验室提供，均经过PCR与质谱（MALDI-TOF/MS）鉴定。大肠杆菌在麦康凯琼脂培养基上划线活化37℃培养16 h，4℃保存备用。
3．培养液
LB肉汤培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，121℃高压灭菌15分钟后于4℃保存备用。麦康凯琼脂培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，121℃高压灭菌15分钟，凉至60℃倾注灭菌平皿于4℃保存备用。MHB肉汤培养基：北京奥博星生物技术有限责任公司生产，按照本品说明书配制1000毫升，121℃高压灭菌15分钟后于4℃保存备用。
4．仪器
同实施例1。
5．微量肉汤稀释法单药药敏
从4℃保存的麦康凯培养基上挑取大肠杆菌单菌落，接种至5 mL LB肉汤培养基，于37℃以180 rpm振荡培养活化，使细菌处于指数生长期后期。取该菌液至MHB肉汤培养基中，使原菌液浓度稀释到105 CFU/mL制备菌悬液。采用微量肉汤稀释法分别进行黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的药敏试验。
6．单药药敏MIC值的判定
同实施例1。
7．微量肉汤稀释法联合药敏
同实施例1。
8．联合药敏药敏板制备
同实施例1。
9．联合药敏MIC值的判定
同实施例1。结果见表4。
表4 黄芩苷、EDTA-2Na对黏菌素对分离大肠杆菌SP01 MIC值的影响
表4注：Col：黏菌素；1/2 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为1250 μg/mL；1/4 MIC黄芩苷：黄芩苷加入量为625 μg/mL；1/2 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为125 μg//mL；1/4 MICEDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为62.5 μg//mL；1/8 MIC EDTA-2Na：EDTA-2Na加入量为31.25 μg//mL。
由表4可知，对于菌株SP01，加入1/2 MIC浓度（1250 μg/mL）的黄芩苷和1/2 、1/4、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为1/32、2、4 μg/mL，分别下降512、8、4倍；加入1/4 MIC浓度（625 μg/mL）的黄芩苷和1/2、1/4、1/8 MIC浓度（125 μg/mL、62.5 μg/mL、31.25 μg/mL）的EDTA-2Na时，黏菌素的MIC分别为2、4、8 μg/mL，分别下降8、4、2倍；故黄芩苷的浓度在625～1250 μg/mL、EDTA-2Na的浓度在31.25～125 μg/mL时，同时联用黄芩苷、EDTA-2Na能够明显增强黏菌素对临床分离大肠杆菌SP01的抗菌活性。
实施例5：
黏菌素和黄芩黄酮类化合物黄芩苷、金属离子络合剂EDTA-2Na不同比例的组合物对沙门菌临床分离株SH01的抗菌作用试验，所用材料及方法步骤如下：
1．试药：
黄芩苷：成都瑞芬思生物科技有限公司，含量：＞98%。黏菌素：河北圣雪大成唐山制药有限责任公司，效价≥23000单位。EDTA-2Na：国药集团化学试剂有限公司。
混合药物中黏菌素浓度为5120 μg/mL，根据黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na不同的含量比例进行三药混合液的制配。黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的比例见表5。
混合药物-4℃保存，试验前，将药物贮存液取出置室温融化，充分混匀，进行药效学试验。
表5 黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na、组合药物的不同比例
2．菌株
同实施例1。
3．培养液
同实施例1。
4．仪器
同实施例1。
5．菌液制备
同实施例1。
6．药敏板制备
使用步骤5中的菌悬液进行药物敏感性试验。取无菌96孔反应板，于第一排第1号孔加入新鲜配制的菌悬液126 μL和药物混合液14 μL；2-11号孔加入新鲜配制的菌悬液70 μL；12号孔加入MHB肉汤70 μL。对第一排1-10号孔进行顺延倍比稀释，使1-11号孔的最终黏菌素浓度分别为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5 μg/mL；11号孔为不含组合药物的菌悬液，作为阳性对照；12号孔为MHB肉汤，为阴性对照。药敏板于37℃培养16 h。
7．MIC值的判定
同实施例1。结果见表6。
表6不同比例的组合药物对分离沙门菌SH01黏菌素MIC值（μg/mL）
表6注：沙门菌SH01的黏菌素MIC为32 μg/mL；Col MIC为混合液做菌株SH01的药敏时黏菌素的MIC，例如，黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na比例为1：1：1时，黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的MIC都为32 μg/mL；黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na比例为1：1：2.5时，黏菌素、黄芩苷的MIC为16μg/mL，EDTA-2Na的MIC为40 μg/mL。
由表6可知，沙门菌SH01的黏菌素MIC值为32 μg/mL，在黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的比例为1：1：10、1：2.5：10、1：5：10时，黏菌素的MIC降为4 μg/mL，下降了8倍。在黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的比例为1：1：5、1：2.5：5、1：5：5时，黏菌素的MIC降为8 μg/mL，下降了4倍。在黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的比例为1：1：2.5、1：2.5：2.5、1：5：2.5时，黏菌素的MIC降为16μg/mL，下降了2倍。故在制备组合物或复方制剂时，黏菌素、黄芩苷、EDTA-2Na的比例在1：1～5：2.5～10之间，黄芩苷、EDTA-2Na联合能够发挥增强黏菌素抗菌效果的作用。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作出的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施仅限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干简单推演或替换，都应该视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的应用。
2.根据权利要求1中的应用，其特征在于：所述的黄芩黄酮类化合物为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、白杨素、野黄芩苷、野黄芩素和木蝴蝶素中的至少一种。
3.根据权利要求1中的应用，其特征在于：所述的多黏菌素为黏菌素或多黏菌素B。
4.根据权利要求1中的应用，其特征在于：所述的金属离子络合剂为EDTA-2Na、EDTACa-Na2、三聚磷酸钠和六偏磷酸钠中的至少一种。
5.一种多黏菌素类抗生素增效剂，其特征在于：包括黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂。
6.一种多黏菌素类抗生素复方制剂，其特征在于：包括多黏菌素类抗生素、黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂，三者之间的重量比为1：（1～5）：（2.5～10）。
7.根据权利要求6所述的多黏菌素类抗生素复方制剂，其特征在于：三者之间的重量比为1：（1～5）：（5～10）。
8.根据权利要求6所述的多黏菌素类抗生素复方制剂，其特征在于：三者之间的重量比为1：（1～5）：10。
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