CN108309977B - 吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 - Google Patents

吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请属于药物技术领域，具体涉及吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。本发明提供了如式(Ⅰ)所示的吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，本发明的吲哚乙烯取代喹啉衍生物对多种耐药菌具有显著的抑制作用，可明显抑制耐万古霉素肠球菌、耐药性大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长繁殖。经过深入的结构与功能研究发现，本发明的吲哚乙烯取代喹啉衍生物的作用靶点是细菌分裂蛋白FtsZ，由于FtsZ与人类微管蛋白序列的差异，可设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抗耐药菌药物，抑菌活性强，可以减少单剂药量的使用，从而减少毒副作用，减少耐药发生，具有发展成为新型抗生素药物的前景。

Description

吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用
技术领域
本发明属于抗生素药物制备领域，具体涉及吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药金黄色葡萄球菌(MDRSA)和多粘菌素耐药大肠杆菌(MCR-1)等新型耐药菌的出现，使细菌对抗生素产生了强的抵抗能力，严重降低了临床上常用抗菌药物的疗效。新型抗生素的研发相对滞后，细菌耐药性问题成为了当今所面临的新的挑战之一，因此研发新作用机制和新化学结构的抗菌药物，有效地杀死耐药细菌具有重要的意义。
FtsZ--细丝温度敏感蛋白Z(filamentous temperature-sensitive protein Z)存在于绝大多数细菌中，具有高度的保守性，是介导细菌细胞分裂的关键蛋白。当其生物活性受到抑制时，细菌无法完成增殖分裂形成狭长丝状结构，进而导致细菌的生长繁殖受到抑制，因此被认为是一个十分理想的抗耐药菌药物的新靶点。然而，目前仍然没有发现任何关于吲哚乙烯取代喹啉衍生物具有抑制细菌分裂蛋白FtsZ的活性的文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其具体技术方案如下：
如通式(Ⅰ)所示的吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，
Figure BDA0001661396150000011
其中，R1、R2各自独立的选自H、
Figure BDA0001661396150000021
Figure BDA0001661396150000022
R1和R2中至少一个为芳香乙烯基；
R3选自H、F、Cl、Br、OH、OCH3、N(CH3)2或C1～6烷基。
优选的，R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、OCH3、N(CH3)2、C1～6烷基或C3～6环烷基。
优选的，X、Y各自独立的为C或N。
优选的，所述吲哚乙烯取代喹啉衍生物选自以下任意一个化合物：
Figure BDA0001661396150000023
Figure BDA0001661396150000024
或其药学上可接受的盐，或其混合物。
优选的，所述抗耐药菌药物为：抗耐万古霉素肠球菌药物、抗耐药性大肠杆菌药物或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物。
更优选的，所述抗耐药菌药物包括所述吲哚乙烯取代喹啉衍生物和药学上可接受的辅料。
更优选的，所述抗耐药菌药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
综上所述，本发明提供了如式(Ⅰ)所示的吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，本发明的吲哚乙烯取代喹啉衍生物对多种耐药菌具有显著的抑制作用，可明显抑制耐万古霉素肠球菌、耐药性大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长繁殖。经过深入的结构与功能研究发现，本发明的吲哚乙烯取代喹啉衍生物的作用靶点是细菌分裂蛋白FtsZ，由于FtsZ与人类微管蛋白序列的差异，可设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抗耐药菌药物，抑菌活性强，可以减少单剂药量的使用，从而减少毒副作用，减少耐药发生，具有发展成为新型抗生素药物的前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例2中在化合物1作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图2为实施例2中在化合物2作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图3为实施例2中在化合物3作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图4为实施例2中在化合物4作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图5为实施例2中在化合物5作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图6为实施例2中在化合物6作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图7为实施例2中在化合物7作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图8为实施例2中在化合物8作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图9为实施例2中空白对照组的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图10为实施例2中阳性对照组的枯草芽孢杆菌的生长形态。
具体实施方式
本发明提供了如通式(Ⅰ)所示的吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，
Figure BDA0001661396150000041
其中，R1、R2各自独立的选自H、
Figure BDA0001661396150000042
Figure BDA0001661396150000043
R1和R2中至少一个为芳香乙烯基；
R3选自H、F、Cl、Br、OH、OCH3、N(CH3)2或C1～6烷基。
值得注意的是，当R1为H或
Figure BDA0001661396150000044
时，R2为
Figure BDA0001661396150000045
Figure BDA0001661396150000046
当R2为H或
Figure BDA0001661396150000047
时，R1为
Figure BDA0001661396150000048
Figure BDA0001661396150000049
当R1为
Figure BDA00016613961500000410
中的其中一个时，R2为H、
Figure BDA00016613961500000411
Figure BDA00016613961500000412
进一步的，X、Y各自独立的为C或N，当X为N时，Y为C；当X为C时，Y为C或N。
进一步的R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、OCH3、N(CH3)2、C1～6烷基或C3～6环烷基。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1抗菌活性筛选
采用临床和实验室标准协会(CLSI)指南中描述的肉汤微量稀释法测定各受试化合物的最小抑菌浓度MIC(μg/mL)值。
1、受试化合物如表1所示，其制备方法已公开在下述文献中：
郭晓路，吲哚乙烯取代喹啉衍生物G-四链体DNA荧光探针的设计与性能研究[D].广东工业大学。
表1
Figure BDA0001661396150000051
2、抗菌药物和培养基制备：将待测化合物溶于DMSO配制成1.6mg/mL的储备液，过滤除菌备用；配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却后待用。
3、种板：菌悬液酶标仪600nm测菌浓度，MH肉汤将菌液稀释至浓度相当于0.5麦氏比浊管(含菌量0.5×108个/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液，待用。
4、加药：96孔板中第1列与第12列不加药，为空白对照。向第2列孔中依次加入12μL步骤2中配制好的化合物1至化合物8抗菌药物储备液，再分别补充138μL菌液，充分混匀后从第2列中吸取150μL混合液至对应的第3列孔，再次充分混匀后吸取150μL混合液至第4列，重复至第11列时吸取150μL混合液弃掉，即采用对倍稀释法加药使第2列至第11列每孔药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。再以DMSO作为溶剂对照组，以青霉素、环丙沙星、万古霉素作为阳性对照组。
5、孵育：将96孔板置于37℃恒温培养箱中孵育24h。
6、结果判断：以小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC值(空白对照孔内细菌明显生长，实验才有意义)。
7、供试菌：微量肉汤稀释法中使用的细菌包括大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 8739、耐药性大肠杆菌ATCC BAA-2469、鲍氏不动杆菌ATCC19606、肺炎克雷伯菌ATCCBAA-2470、枯草芽孢杆菌168、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、ATCC BAA-41、ATCC 43300、ATCC25923、屎肠球菌ATCC700221、ATCC 49624、粪肠球菌ATCC 29212、铜绿假单胞菌ATCC BAA-2108。
8、检测结果如表2所示，受试化合物1～8在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表2各化合物的MIC值(μg/mL)
Figure BDA0001661396150000061
Figure BDA0001661396150000071
实施例2
采用显微镜观察吲哚乙烯取代喹啉衍生物作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态：
1、受试化合物如表1所示，指示菌选择枯草芽孢杆菌B.Subtilis 168。
2、配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却；将MH肉汤稀释至浓度相当于0.5麦氏比浊管(含菌量0.5×108个/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液；96孔板的第1列和第12列不加药，设为空白对照组；在96孔板中的第2～9列分别对应的加入实施例1中制备的化合物1～8的储备液，使得每个受试化合物的浓度分别为表2中MIC值的一半；在96孔板中的第10列加入DMSO溶剂作为溶剂对照组，在第11列中加入由DMSO溶解的万古霉素作为阳性对照。
图1至图10为检测结果，与空白对照组、溶剂对照组对比，加药组的菌体明显延长，则判定化合物可作用于靶点FtsZ蛋白使细菌无法分裂繁殖而产生延长。

Claims (4)

1.吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，所述抗耐药菌药物为抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物和抗耐万古霉素肠球菌药物；所述吲哚乙烯取代喹啉衍生物为：
Figure FDA0002504097300000011
2.吲哚乙烯取代喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，所述抗耐药菌药物为抗耐药性大肠杆菌药物；所述吲哚乙烯取代喹啉衍生物为：
Figure FDA0002504097300000021
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物包括所述吲哚乙烯取代喹啉衍生物和药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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