CN105476984A - 冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途。本发明冬凌草甲素与抗生素联用，用于抑制耐药菌，二者可以发挥协同增效的作用，说明冬凌草甲素可以作为抗生素的增敏剂使用，提高抗生素的抗菌效果，临床应用前景良好。

Description

冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途
技术领域
本发明涉及冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途。
背景技术
耐药菌感染性疾病，指由耐药细菌感染引起的疾病。目前，临床上分离的常见耐药菌株中，革兰氏阴性菌占比例较大，主要包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属或者埃希氏菌属的细菌。分离的革兰氏阳性菌中，主要包括葡萄球菌属和肠球菌属的细菌。
目前，临床常用治疗耐药菌感染性疾病的药物大多为抗生素，治疗策略为联合用药。这些抗生素主要包括β-内酰胺类(如青霉素和头孢霉素)、氨基糖苷类(如链霉素和庆大霉素)、大环内酯类(红霉素和罗红霉素)、糖肽类(万古霉素和去甲万古霉素)、喹诺酮类(如环丙沙星和诺氟沙星)等。临床使用抗生素类药物治疗耐药菌感染面临的主要问题是：耐药菌群和正常菌群都会接触抗生素，药物对机体的毒副作用以及多重耐药菌株的出现。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌即为一种多重耐药菌株，从发现至今在全球爆发性流行，成为导致死亡率上升和医疗费用增加的全球性问题。当前，治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的唯一抗生素药物为万古霉素，但报道显示临床上已经分离到越来越多的耐万古霉素的金黄色葡萄球菌。此外，临床分离检测到耐一种或多种抗生素的粪肠球菌、屎肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌菌株等的报道也逐渐增多。因此，研究新的有效抗菌策略、寻找新的抗菌药物迫在眉睫，否则人类将面临无药可用的困难境地。
抗生素增敏剂是可以增加现有抗生素抗菌能力的药物。天然植物是抗生素增敏剂的巨大宝库，从中寻找抗生素成为目前的研究热点。
冬凌草甲素(Oridonin，C20H28O6)是从唇形科香茶菜属植物(如，碎米桠Rabdosiarubescens(Hemsl.)Hara)中提取出来的一种对映-贝壳杉烷型二萜类化合物。其SMILES线性编码为：
CC1(CCC(C23C1C(C(C45C2CCC(C4O)C(＝C)C5＝O)(OC3)O)O)O)C，结构式如下：
迄今，冬凌草甲素或其衍生物主要用于抗肿瘤治疗研究，未见其具有提高抗生素抗菌作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供冬凌草甲素或其衍生物的新用途，具体是用于制备抗生素增敏剂的新用途。
本发明提供了冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途。
其中，所述抗生素是青霉素类抗生素。
优选地，所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；进一步优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；进一步优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
本发明还提供了一种治疗耐药菌感染的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的冬凌草甲素和抗生素，以及药学上可接受的载体。
优选地，所述抗生素是青霉素类抗生素。
进一步优选地，所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；再进一步优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；再进一步优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
本发明还提供了冬凌草甲素和抗生素在制备抑制耐药菌的联合用药物中的用途。
优选地，所述抗生素是青霉素类抗生素。
进一步优选地，所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；再进一步优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；再进一步优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
优选地，所述耐药菌为耐药的革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌；优选地，所述革兰氏阴性菌为不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属、埃希氏菌属的细菌；优选地，所述革兰氏阳性菌为葡萄球菌属和肠球菌属的细菌。进一步优选地，所述不动杆菌属细菌是鲍曼不动杆菌；所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌；所述克雷伯菌属细菌是肺炎克雷伯菌；所述埃希氏菌属细菌是大肠埃希氏菌；所述葡萄球菌属细菌是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或者溶血葡萄球菌；所述肠球菌属细菌是粪肠球菌或者屎肠球菌。
本发明研究发现，冬凌草甲素与抗生素联用，用于抑制耐药菌，二者可以发挥协同增效的作用，说明冬凌草甲素可以作为抗生素的增敏剂使用，提高抗生素的抗菌效果，临床应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下用试验例的方式来进一步说明本发明的有益效果：
实施例1冬凌草甲素对耐药菌的抗生素增敏作用测定
1实验药物
冬凌草甲素(成都瑞芬思科技公司)。抗生素：注射用哌拉西林钠(华北制药股份有限公司，批号H20013034)；替卡西林钠(华北制药集团先泰药业有限公司，批号H20060059)。
2实验材料
试剂：Mueller-Hintonagar(0X0ID，批号:729683)，营养琼脂培养基(杭州微生物试剂有限公司，批号20100831-02)，氯化钠(天津市大茂化学试剂厂，批号20080328)，0.22μmMILLEX-GPFilterUnit，90mm一次性无菌培养皿(购自江苏康健生物有限公司)，McfarlandStandard(BioMerieuxInc.，批号821772701)。无菌DMSO，生理盐水。
菌株：
标准菌株：鲍曼不动杆菌ATCC19606(耐替卡西林和/或哌拉西林)；铜绿假单胞菌ATCC27853(耐替卡西林和/或哌拉西林)；金黄色葡萄球菌ATCC29213(耐替卡西林和/或哌拉西林)；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300(耐替卡西林和/或哌拉西林)；屎肠球菌ATCC33186(耐替卡西林和/或哌拉西林)；
分离菌株：
标本主要来源于血液、尿液、痰、咽等，每种细菌从临床标本中分离筛选耐药菌株。包括：鲍曼不动杆，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，屎肠球菌；
菌株鉴定采用法国生物梅里埃公司的VITEK2Compact全自动细菌分析系统鉴定。其中革兰氏阴性菌采用GN鉴定卡，质控菌株为ATCC700324(产酸克雷伯菌)；革兰氏阳性菌采用GP鉴定卡，质控菌株为ATCC29213(金黄色葡萄球菌)；
药敏试验采用法国生物梅里埃公司的VITEK2Compact全自动细菌分析系统进行药敏试验。革兰氏阴性菌使用AST-GN13药敏卡，质控菌株为ATCC25922(大肠埃希菌)和ATCC27853(铜绿假单胞菌)；革兰氏阳性菌使用AST-GP67药敏卡，质控菌株为ATCC29213(金黄色葡萄球菌)，按照美国临床实验室标准化协会(CLSI)2010年版判断结果。
3药液制备
无菌DMSO将冬凌草甲素、注射用哌拉西林钠和替卡西林钠配成配成5000μg/mL溶液作为原药溶液。
4菌液制备
用接种环把菌株接种在MH或营养琼脂培养基平板上，置于28℃-37℃恒温箱中培养18h-24h，再用接种环把菌株转移至试管中，用无菌生理盐水配成浓度为1×106CFU/mL控制菌悬液。
5测定药物抑制耐药菌株的最小抑菌浓度(MIC)
采用二倍稀释法，取无菌96孔板，于每横排1号孔加200μL培养基作空白对照，12号孔加培养基和菌液各100μL作阳性对照。每横排2-11号孔先各加入50μL培养基，取原药液50μL与2号孔混匀，继而吸取50μL加入3号孔中，依次类推稀释至第11号孔，弃去50μL，2-11号孔各都加100μL1×106CFU/mL的菌液，摇匀，置培养箱中于28℃-37℃培养24h，按本领域技术人员公知方法进行受试药物活性评价。
6冬凌草甲素与抗生素联合抑菌实验
6.1棋盘式微量稀释法检测
对两种药物于96孔板上以二维棋盘的纵(A至H)横(2-11)两方向分别进行二倍的倍比稀释，测定联合用药的MIC。FICI是评价药物体外联合用药的两药相互作用方式的主要参数。部分抑菌浓度指数FIC为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度MICc)与单独时MICa的比值，而FICI则等于两种药物FIC之和。计算公式：FICI＝FIC1+FIC2＝[MICla/MIClc+MIC2a/MIC2c]。FICI≤0.5为协同作用，0.5<FICI≤1为相加作用，1<FICI≤2为无关作用，FICI>2为拮抗作用。结果见表1～2。
表1冬凌草甲素与替卡西林联合抗鲍曼不动杆菌(革兰氏阴性菌)的抑菌效果
表2冬凌草甲素与哌拉西林联合抗铜绿假单胞菌(革兰氏阴性菌)的抑菌效果
表3冬凌草甲素与替卡西林联合抗金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)的抑菌效果
表4冬凌草甲素与哌拉西林联合抗屎肠球菌(革兰氏阳性菌)的抑菌效果
由上述表1～4可知，本发明将冬凌草甲素与抗生素联合使用抑制耐药的革兰氏阴性菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)和革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、屎肠球菌)的效果，显著优于单独使用替卡西林/帕拉西林和冬凌草甲素，说明二者联合使用发挥了协同增效的作用，还说明冬凌草甲素可以提高抗生素的抗菌效果，可以作为抗生素增敏剂使用。
综上，本发明冬凌草甲素与抗生素联用，用于抑制耐药菌，二者可以发挥协同增效的作用，说明冬凌草甲素可以作为抗生素的增敏剂使用，提高抗生素的抗菌效果，临床应用前景良好。

Claims (10)

1.冬凌草甲素或其衍生物在制备治疗抗生素增敏剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗生素是青霉素类抗生素。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
4.一种治疗耐药菌感染的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的冬凌草甲素和抗生素，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的联合用药物，其特征在于：所述抗生素是青霉素类抗生素。
6.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
7.冬凌草甲素和抗生素在制备抑制耐药菌的联合用药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗生素是青霉素类抗生素。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述青霉素类抗生素为抗假单胞菌青霉素和/或氧哌嗪青霉素；优选地，所述抗假单胞菌青霉素为替卡西林；优选地，所述氧哌嗪青霉素为哌拉西林。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述耐药菌为耐药的革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌；优选地，所述革兰氏阴性菌为不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属、埃希氏菌属的细菌；优选地，所述革兰氏阳性菌为葡萄球菌属和肠球菌属的细菌；进一步优选地，所述不动杆菌属细菌是鲍曼不动杆菌；所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌；所述克雷伯菌属细菌是肺炎克雷伯菌；所述埃希氏菌属细菌是大肠埃希氏菌；所述葡萄球菌属细菌是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或者溶血葡萄球菌；所述肠球菌属细菌是粪肠球菌或者屎肠球菌。
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