CN103432117B - 麻醉椒苦素的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了麻醉椒苦素在体外作为组氨酸激酶VicK抑制剂或者在制备组氨酸激酶VicK抑制剂中的应用,对体内对肺炎链球菌及临床耐青霉素肺炎链球菌均有一定的抗菌作用,此外,该药物与青霉素联合作用对肺炎链球菌有很好的抗菌作用,并对金黄色葡萄球菌有明显的抑菌作用。
Description
技术领域
本研究涉及医药技术领域,具体涉及中药单体麻醉椒苦素作为组氨酸激酶VicK抑制剂的应用。
背景技术
双组份系统(two-componentsystem,TCS)是存在细菌内的主要信号传导系统,不仅参与了细菌的基本生命活动,更重要的是与很多病原菌的致病与耐药密切相关。细菌的TCS系统具有以下两个特点:不同种类细菌中组氨酸激酶和反应调节子具有明显的同源性,尤其是活性中心的氨基酸残基,因此这种系统调控的方式在细菌中具有普遍性。TCS调控系统是细菌(主要是革兰阳性菌和少数革兰阴性菌)所特有的,哺乳动物中不具有这种信号转导机制。因此,组氨酸激酶成为近年关注的新的作用靶点。
肺炎链球菌共有13对TCS,其中组氨酸激酶VicK/R作为必需的TCS,不仅影响毒力、感受态的形成,同时也与细菌生物被膜形成有关,VicK/R为细菌生存所必须,如果抑制其活性可导致细菌死亡。同时,在芯片分析中发现,VicK/R的表达减少后,有10个簇的49个基因的表达受到影响,这些基因涉及转运、热休克、细胞表面等等重要的功能。所以,VicK/R是肺炎链球菌的重要靶标,针对它设计的特异性阻断剂很有可能成为研究和治疗肺炎链球菌的潜在药物。
目前已报道的以组氨酸激酶VicK为靶点的抑制剂包括针对金黄色葡萄球菌的(TakafumiWatanabe,etal,AntimicrobAgentsChemother.2012July;56(7):3657-3663.);针对枯草芽孢杆菌的(KaneyoshiY,etal,BiosciBiotechnolBiochem,2001,65(10):2306-2310)等。这说明VicK抑制剂应用于临床治疗肺炎链球菌相关的细菌感染应该有广阔的应用前景。
麻醉椒苦素Methysticin,购自上海同田生物技术有限公司(http://tautochem.labscn.com/),到目前为止对于该药物的报导为其可以抑制人类肝微粒体细胞色素P450(MathewsJM,etal,DrugMetabDispos.2005Oct;33(10):1555-63.)但未见任何关于该药物作为VicK抑制剂的报道。
发明内容
本发明的目的是提供中药单体麻醉椒苦素的新用途,所述的用途是在体外作为组氨酸激酶VicK抑制剂或者在制备组氨酸激酶VicK抑制剂中的应用。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的组氨酸激酶VicK抑制剂用于金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和/或肺炎链球菌抗菌剂,优选的,作为肺炎链球菌抗菌剂。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的肺炎链球菌抗菌剂为耐青霉素肺炎链球菌抗菌剂。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的抗菌剂仅包含中药单体麻醉椒苦素或者仅包括中药单体麻醉椒苦素和青霉素作为药物活性成分。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的抗菌剂包括药学上可接受的载体,优选的,所述的抗菌剂为选自口服液、片剂、胶囊剂的口服剂型。
本发明提供了中药单体麻醉椒苦素作为肺炎链球菌组氨酸激酶抑制剂的新用途。
中药单体麻醉椒苦素的化学结构式如下表所示:
表1:具有抗菌活性的药物结构式
CAS:495-85-2购自上海同田生物技术有限公司(http://tautochem.labscn.com/)该中药单体经过体外激酶活性实验,能够明显的抑制VicK的激酶活性(见表2);同时,体外抑菌实验显示,该中药单体具有抑菌作用且有明显的浓度及时间的依赖性,本研究的中药单体可以用作肺炎链球菌组氨酸激酶VicK抑制剂。
附图说明
图1:时间浓度依赖曲线;
图2:肺炎链球菌感染小鼠体内治疗试验结果,其中:NC:阴性对照(菌+PBS);PNC(青霉素):阳性对照(菌+青霉素);麻醉椒苦素**:药物(未加菌);麻醉椒苦素:实验组(药物+菌)。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明进行详细描述。
实施例1:中药单体体外激酶活性实验
体外激酶活性实验应用promega公司提供的PlusLuminescentKinaseAssay试剂盒,实验步骤严格按照试剂盒附带的说明书操作。步骤如下:
1、主要试剂和仪器:
ATP购自Sigma公司;
PlusLuminescentKinaseAssay购自Promega公司Cat#V3772;
酶反应缓冲液:40mMTris-HCl[pH7.5],20mMMgCl2,0.1mg/mlBSA;
酶标仪为TecanGENios;酶标板为costarRsolidwhite,flat-bottom96-wellplates;电热恒温水浴箱:北京长安科学仪器厂HH-W21CY600型。
2、实验步骤:
检测中药单体浓度为200μM对VicK激酶的抑制作用:
以100%二甲亚砜(DMSO)为溶剂分别将中药单体配成300mM母液,临用前用酶反应缓冲液稀释成200μM(含1%DMSO)。
1)96孔微孔板中加入等量6μg的激酶VicK;
2)加入10μL中药单体(终浓度为200μM);
3)用反应缓冲液补充至终体积为45μl;
4)37℃反应10min;
5)加入5μlATP(终浓度5μM);
6)37℃反应10min;
7)加入50μl的Kinase-GloRPlusReagent,混匀,37℃反应10min;
8)用酶标仪测相对荧光单位(relativeluminescentunit,RLU);
9)计算药物对VicK磷酸化的抑制率,用如下公式:
10)抑制率(%)=1-(药物对照组荧光值②-药物组荧光值④)/(本底组荧光值①-蛋白组荧光值③)×100%
3、实验结果:
得到的结果如下表2:
样品 | 化合物终浓度 | 荧光值 | 抑制率 |
ATP① | 46024 | ||
药物+ATP② | 200μM | 47945 | |
DMSO+ATP | 45433 | ||
VicK+DMSO+ATP③ | 32158 | ||
药物+VicK+DMSO+ATP④ | 200μM | 47653 | 98% |
实施例2最小抑菌浓度(MIC,minimalinhibitoryconcentration)及最小杀菌浓度(MBC,minimalbactericidalconcentration)的测定
1.MIC采用微量肉汤稀释法
1)无菌操作,将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中,第1至第11孔加药液,每孔10μl,第12孔不加药作为生长对照,同时做DMSO对照。
2)将用生长法或直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液,经肉汤1∶1000稀释后,向每孔中加200μl,密封后置37℃普通空气孵箱中,孵育16-20h判断结果。
3)结果判断以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当阳性对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长试验才有意义。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳孔时,应记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多处跳孔,则不应报告结果,需重复试验。
2.MBC的测定
药物最低浓度管无细菌生长者,即为受试菌的MIC,将未长细菌的管依次铺板,其平板菌落生长数少于5个为受试菌的MBC。
结果见表3。
表3:麻醉椒苦素对VicK和肺炎链球菌D39的抑制效应
实施例3:麻醉椒苦素增强细菌对青霉素的敏感性
步骤:1.将200μL临床肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(来源于儿童医院)加入5MLC+Y培养基中生长至OD600为0.5,稀释10倍至菌液浓度为107CFU/ML
2.将96孔板中每孔加入25μLC+Y培养基,第一孔加入每种细菌的MIC下个浓度的PNC(青霉素),依次倍比稀释,然后加入25μL组合药物。同时做不加药物做阳性对照及加入5%DMSO做对照,每次试验做一个平行样。
3.每孔加入150μL菌液,37度培养过夜,以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC
4.将每组药物中未见细菌生长的孔依次铺板,平板菌落生长数低于5个为该菌的MBC
结果显示(如表4和表5),加入麻醉椒苦素后,PNC(青霉素)对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的MIC、MBC显著下调,提示麻醉椒苦素能提高这些细菌对PNC(青霉素)的敏感性,增强PNC(青霉素)对其的抑制和杀灭作用。
表4:PNC(青霉素)单独使用及与麻醉椒苦素合用对肺炎链球菌的
MIC/MBC(μM)
12092624、736007、8364981、652336均来源于重庆市儿童医院检验科,经Optochin试验、胆汁溶菌试验鉴定为肺炎链球菌。
表5:PNC(青霉素)单独使用及与麻醉椒苦素合用对金黄色葡萄球菌的
MIC/MBC(mM)
ATCC29213、8506305、8569082、854899均来源于重庆市儿童医院检验科,经BD公司的PHOENIX-100全自动微生物鉴定仪鉴定为金黄色葡萄球菌。
实施例4:不同浓度及时间中药单体体外抑菌作用的特点
1.主要试剂和仪器:肺炎链球菌D39标准株购自美国菌种保存中心(ATCC),其余同上。
2.实验步骤:
将本发明药物设置3个不同的终浓度(高、中、低),对中药单体在不同浓度及时间下对肺炎链球菌抑菌作用的实验步骤如下:
1)将肺炎链球菌D39培养到对数生长后期(OD620=0.6),菌密度达1.5×108CFU/ml;
2)经培养基C+Y1∶1000稀释后,在每个无菌试管中加入等量的菌液其浓度达到1.5×105CFU/ml;
3)在试管中加入浓度为高、中、低的药物,同时设立必要的阴性对照,每个做三个平行样;
4)每小时用celldensitymeter检测一次OD值,以时间为横坐标,细菌数的OD值为纵坐标绘制曲线。
3.实验结果:得到的时间浓度依赖曲线如图1所示。
实施例5:小鼠体内实验
1.主要试剂和材料:
2.实验步骤
1)细菌的准备将肺炎链球菌(D39)培养到对数生长后期(OD600=0.6),收集菌液,4℃,2500rpm离心10min,PBS洗3次。用PBS稀释至3×103CFU/ml、5×103CFU/ml,1.5×104CFU/ml
2)感染菌量的确定:按照药理试验常规方法求出1-2d内引起小鼠100%死亡的最小致死菌量(MLD),作为体内感染试验的感染菌量。
3)动物感染治疗模型的建立:
将实验鼠随机分2组(每组6只),雌性6-8w;均腹腔感染试验菌液(MLD);一组立即给予青霉素200μl(终浓度为:2.5μg/ml),3次/d,连续给药3d;另一组不做任何处理;观察记录感染后1-8d的小鼠存活数,实验重复3次。
4)体内抗菌活性试验
按体重随机分组,每组10只,雌性6-8w;分别于腹腔感染试验菌液(MLD),每只0.1ml;感染后即刻分别给于腹腔注射药物(iv为0.1ml,终浓度为200μM),3次/d,连续给药3d;给药后观察并记录小鼠死亡数,连续观察14d。
3.实验结果:如图2所示,200μM麻醉椒苦素对动物无毒性作用,并能明显延长感染肺炎链球菌的动物的生存时间,提示其有体内抗肺炎链球菌的活性。
本发明经实验表明,该药物对组氨酸激酶VicK有明显的抑制作用,体内对肺炎链球菌有一定的抗菌作用,所以该药物可以用作VicK抑制剂发挥抗菌作用。继而提示其可以作为制备治疗肺炎链球菌的药物或消毒剂的应用研究,本发明具有良好的药物应用前景。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何不经过创造性劳动想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (6)
1.中药单体麻醉椒苦素的用途,所述的用途是在制备组氨酸激酶VicK抑制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途,所述的组氨酸激酶VicK抑制剂用于金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和/或肺炎链球菌抗菌剂。
3.根据权利要求2所述的用途,所述的肺炎链球菌抗菌剂为耐青霉素肺炎链球菌抗菌剂。
4.根据权利要求2或3所述的用途,所述的抗菌剂仅包含中药单体麻醉椒苦素或者仅包括中药单体麻醉椒苦素和青霉素作为药物活性成分。
5.根据权利要求4所述的用途,所述的抗菌剂包括药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的用途,所述的抗菌剂为选自口服液、片剂、胶囊剂的口服剂型。
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