CN107441085B - 苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 - Google Patents

苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请属于药物技术领域，具体涉及苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。本发明提供了如式(Ⅰ)所示的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，本发明的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物的作用靶点是细菌分裂蛋白FtsZ，对多种耐药菌具有显著的抑制作用，可明显抑制耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的生长繁殖，同时几乎不干扰宿主正常细胞的生长，毒副作用低，具有发展成为新型抗生素药物的前景；本发明苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法简单，原料来源广泛，价格低廉，具有很大的市场空间。

Description

苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
抗生素的广泛使用甚至滥用引起细菌对抗生素的耐药性不断增强，常规的抗菌药物对耐药性细菌几乎无效，细菌感染导致的死亡率正逐年增高。目前，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药金黄色葡萄球菌(MDRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等许多新型耐药菌(俗称“超级细菌”)相继出现，并有流行趋势，临床上迫切需要研发一种新型的抗耐药菌药物。
FtsZ--细丝温度敏感蛋白Z(filamentous temperature-sensitive protein Z)是介导耐药性致病菌(MRSA和VRE)、肺结核菌(TB)和其余敏感菌株等细菌分裂的关键蛋白，几乎存在于所有的细菌当中，形态上高度保守、不易变异；当其活性受到抑制时，细菌无法完成增殖分裂形成狭长丝状结构，进而导致细菌死亡，因此被认为是一个十分理想的抗菌药物新靶点。然而，目前仍然没有发现任何关于苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物具有抑制细菌分裂蛋白FtsZ的活性的文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有抑制FtsZ蛋白活性的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物，并应用于制备抗耐药菌药物。
本发明的具体技术方案如下：
如通式(Ⅰ)所示的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，
Figure BDA0001389595000000021
其中，n＝2～6；
R1选自氢原子、卤素、羟基、氧甲基、C1～6烷基、C1～6环烷基或胺基；
R2选自C1～6烷基；
R3、R4、R5各自独立的选自氢原子、卤素、羟基、氧甲基、-N(CH3)2或C1～6烷基。
优选的，所述卤素选自F、Cl或Br。
优选的，R1选自
Figure BDA0001389595000000022
或
Figure BDA0001389595000000023
优选的，R2选自C1～3烷基。
优选的，R3、R4、R5各自独立的选自氢原子。
优选的，n＝2～4。
更优选的，所述苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物选自以下任意一个化合物：
Figure BDA0001389595000000024
Figure BDA0001389595000000025
或其药学上可接受的盐，或其混合物。
优选的，所述抗耐药菌药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优选的，所述抗耐药菌药物为：抗耐万古霉素肠球菌药物、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物或抗耐药性大肠杆菌药物。
优选的，所述抗耐药菌药物包括所述苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物和药学上可接受的辅料。
综上所述，本发明提供了如式(Ⅰ)所示的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，本发明的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物对多种耐药菌具有显著的抑制作用，可明显抑制耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的生长繁殖。经过深入的结构与功能研究发现，本发明的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物的作用靶点是细菌分裂蛋白FtsZ，FtsZ与人类细胞分裂蛋白(微管蛋白Tubulin)蛋白序列差异明显，因此，本发明的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的正常生长，毒副作用低，具有发展成为新型抗生素药物的前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例2中在化合物1作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图2为实施例2中在化合物2作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图3为实施例2中在化合物3作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图4为实施例2中在化合物4作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图5为实施例2中在化合物5作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图6为实施例2中在化合物6作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图7为实施例2中空白对照组的枯草芽孢杆菌的生长形态；
图8为实施例2中阳性对照组的实验数据。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1抗菌活性筛选
采用微量肉汤稀释法测定苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物的最小抑菌浓度MIC(μg/mL)值。
1、受试化合物如表1所示，其制备方法已公开在下述文献中：
王郑亚,苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物作为G--四链体DNA荧光配体[D].广东工业大学。
表1
Figure BDA0001389595000000041
2、指示菌：金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 25923、ATCC 29213；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 43300、ATCC BAA-41；枯草芽孢杆菌(B.Subtilis)168；大肠杆菌(E.Coli)ATCC 8739；耐药性大肠杆菌(E.Coli)ATCC 2469；铜绿假单胞菌(P.Aerug)BAA-2108、肺炎克雷伯菌(K.Pneum)BAA-2470和鲍氏不动杆菌(A.Bauma)ATCC 19606。
3、配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却；用MH肉汤将菌液稀释至浓度相当于0.5麦氏比浊管(含菌量0.5×108个/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液，待用。将化合物1～6溶于DMSO配制成浓度为1.6mg/mL的储备液，过滤除菌备用。
4、在96孔板中的第2列孔中分别加入12μL步骤3中配制好的化合物1至化合物6的储备液；DMSO作为空白对照，万古霉素作为阳性对照；
然后，每孔加入菌液补齐至300μL，混匀；接着从第2列抽取150μL加入第3列，如此采用倍半稀释法进行加药使得第2列至第12列每孔的受试化合物或万古霉素的浓度依次为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。接着，将96孔板置于37℃恒温培养箱孵育24h。最后，采用酶标仪600nm检测菌悬液中的菌浓度，并以小孔内抑制90％细菌生长的最低药物浓度为MIC，空白对照孔(即不含抗生素)内细菌正常生长。
检测结果如表2所示，受试化合物1～6在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表2
Figure BDA0001389595000000051
Figure BDA0001389595000000061
实施例2
采用显微镜观察苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态：
1、受试化合物如表1所示，指示菌选择枯草芽孢杆菌B.Subtilis 168。
2、配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却；将MH肉汤稀释至浓度相当于0.5麦氏比浊管(含菌量0.5×108个/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液；然后，分别在96孔板中对应的加入实施例1中制备的化合物1～6的储备液，使得每个受试化合物的浓度分别为表2中MIC半值；空白对照组采用DMSO。
图1至图7为检测结果，与空白组对比，加药组的菌体明显延长，则判定化合物可作用于靶点FtsZ蛋白使细菌无法分裂繁殖而产生延长。
图8为选自以下文献中的一组实验数据，作为阳性对照。
A Thiazole Orange Derivative Targeting the Bacterial Protein FtsZShows Potent Antibacterial Activity Front Microbiol.2017May 11；8:855。

Claims (3)

1.如通式(Ⅰ)所示的苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，
Figure FDA0002552384710000011
其中，
所述苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物选自以下任意一个化合物：
Figure FDA0002552384710000012
Figure FDA0002552384710000013
或其药学上可接受的盐，或其混合物；所述抗耐药菌药物作用的细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、耐药性大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍氏不动杆菌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物包括所述苯并噻唑取代苯并呋喃喹啉衍生物和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗耐药菌药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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