CN109498619B - 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途 - Google Patents

一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN109498619B
CN109498619B CN201910016636.8A CN201910016636A CN109498619B CN 109498619 B CN109498619 B CN 109498619B CN 201910016636 A CN201910016636 A CN 201910016636A CN 109498619 B CN109498619 B CN 109498619B
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
staphylococcus aureus
bacteria
staphylococcus
resistant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910016636.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109498619A (zh
Inventor
牛雪梅
白雪
黎胜红
张克勤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yunnan University YNU
Original Assignee
Yunnan University YNU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yunnan University YNU filed Critical Yunnan University YNU
Priority to CN201910016636.8A priority Critical patent/CN109498619B/zh
Publication of CN109498619A publication Critical patent/CN109498619A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109498619B publication Critical patent/CN109498619B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途。具体为如结构式I所示的化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防耐药性细菌性疾病药物中的用途；
Figure DDA0001939305080000011
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种。

Description

一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中 的用途
技术领域
本发明涉及一种化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防耐药性细菌性疾病的药物中的用途。
背景技术
世界卫生组织(WHO)的科学家公布了全球最有问题的抗药性致病微生物的名单，他们希望此举能鼓励开发新的产品和/或方法来对抗这些对人类威胁非常大的“优先病原体”。这份名单是确保研发对公共卫生紧迫需求所采取响应的一个新工具，因为微生物的抗生素耐药性正在急剧增长，这会大大减少我们可选治疗方案。世卫组织的名单中包括一些视为高优先级的疾病因素，其中包括耐甲氧西林和万古霉素中等和耐药的葡萄球菌(Staphylococcus)。
发明内容
本发明提供了如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途；
Figure BDA0001939305070000011
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述R2、R3、R4和R5独立地选自氢或烷基。
在一个具体实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述化合物为如结构式II、III和IV所示中的至少一种；
Figure BDA0001939305070000021
在一个具体实施方式中，所述细菌为药物敏感性细菌、药物中等性(又可称之为中间性或中介性)细菌或耐药性细菌。其中，药物敏感性细菌与药物中等性细菌或耐药性细菌是相对的，且药物敏感性、药物中等性或耐药性针对的是现有技术中使用频率较高的一种具体的药物来说的。例如，由于现有技术中惯常使用甲氧西林来治疗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)所引起的疾病，从而导致本来对该药物敏感的金黄色葡萄球菌在甲氧西林的长期使用过程中变得对该药敏感程度降低，抗性提高，此时对甲氧西林敏感程度降低的金黄色葡萄球菌菌株即为甲氧西林中等金黄色葡萄球菌菌株；在此甲氧西林中等金黄色葡萄球菌菌株的基础之上，继续使用原剂量或加大剂量的甲氧西林来治疗金黄色葡萄球菌所引起的疾病，会进一步导致甲氧西林中等金黄色葡萄球菌菌株升级为甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌菌株(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株)。也就是说，本领域的技术人员根据金黄色葡萄球菌不同菌株或者经甲氧西林用药后对甲氧西林的敏感程度，分为甲氧西林敏感菌株，甲氧西林中等菌株和耐甲氧西林的菌株。
在一个具体实施方式中，所述细菌为芽孢杆菌目(Bacillales)中的至少一种细菌。优选所述细菌为芽孢杆菌目(Bacillales)的药物敏感性细菌、芽孢杆菌目(bacillales)的药物中等性细菌和芽孢杆菌目(bacillales)的耐药性细菌中的至少一种。例如，所述细菌可以为芽孢杆菌目(Bacillales)中的至少一种药物敏感性的细菌，其也可以为芽孢杆菌目(bacillales)中的至少一种药物中等性的细菌，还可以为芽孢杆菌目(bacillales)中的至少一种耐药性的细菌。
在一个具体实施方式中，所述细菌为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)中的至少一种细菌。优选所述细菌为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的药物敏感性细菌、葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的药物中等性细菌和葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的耐药性细菌中的至少一种。例如，所述细菌可以为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)中的至少一种药物敏感性的细菌，其也可以为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)中的至少一种药物中等性的细菌，还可以为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)中的至少一种耐药性的细菌。
在一个具体实施方式中，所述细菌为葡萄球菌属(Staphylococcus)中至少一种细菌。优选所述细菌为葡萄球菌属(Staphylococcus)的药物敏感性细菌、葡萄球菌属(Staphylococcus)的药物中等性细菌和葡萄球菌属(Staphylococcus)的耐药性细菌中的至少一种。例如，所述细菌可以为葡萄球菌属(Staphylococcus)中的至少一种药物敏感性的细菌，其也可以为葡萄球菌属(Staphylococcus)中的至少一种药物中等性的细菌，还可以为萄球菌属(Staphylococcus)中的至少一种耐药性的细菌。
在一个具体实施方式中，所述细菌为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
在一个具体实施方式中，所述细菌为药物敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、药物中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的至少一种。例如，所述细菌可以为药物敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，其也可以为药物中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，还可以为耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
在一个具体实施方式中，所述细菌为药物中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
在一个具体实施方式中，所述细菌为甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的至少一种。
本领域的技术人员公知，在一种化合物对现有药物具有耐药性的细菌菌株或药物中等性细菌菌株有活性的情况下，对于与该耐药性细菌菌株为同一物种或同一属下的该药物敏感性细菌菌株也具有活性。反之亦然。
本领域的技术人员容易理解，只要本发明的化合物与现有技术中的药物的活性机理不同，那么在本发明的化合物对现有技术药物敏感的细菌菌株具有活性的基础之上，本发明的化合物也能够对这些现有技术药物耐受性或药物中等性的相应物种或同属下的物种的菌株也具有活性。
本发明的有益效果：
本发明首次发现如结构式I的化合物对细菌具有非常好的活性抑制作用，特别是对药物中等性或耐药性的细菌，例如耐药性的金黄色葡萄球菌。这为日益增加的耐药性细菌的治疗和/或预防提供了可选方案。
具体实施方式
以下为结合具体实例对本申请进行进一步描述，但本申请的保护范围并不仅限于此。
如无特别说明，以下实施例中使用到的材料均可市售或常规获得。
结构式为II、III和IV的化合物可以通过CN201810698933.0的方法制备得到。
Figure BDA0001939305070000041
如结构式II、III和IV所示的化合物的外观均为淡黄色固体，均可溶于氯仿、丙酮和二甲亚砜等有机化合物中，不溶于己烷和水。
在测试结构式II、III和IV所示的化合物的活性之前，先分别用DMSO配置成母液。
实施例1
化合物的敏感性细菌株的活性测试
金黄色葡萄球菌金黄亚种(Staphylococcus aureus subsp.aureus)ATCC29213购自中国普通微生物菌种保藏管理中心。
青霉素G钠购自Biosharp公司；DMSO购自Sigma公司；LB肉汤购自广东环凯微生物科技有限公司；琼脂粉购自Scientific Research Special公司。
金黄色葡萄球菌ATCC29213划线接种于LB固体培养基上，于37℃培养24小时，然后挑取单克隆再接种于LB液体培养基上，于37℃培养24小时，待用。
将待测化合物II、III和IV样品用LB液体培养基稀释成所需浓度(表1)后置于96孔培养板的各孔中，然后再于各孔中加入金黄色葡萄球菌ATCC29213的菌液，使其终浓度为5×105CFU/mL；于37℃培养24h，然后用酶标仪在625nm下测定OD值。实验同时设置培养基空白对照、与处理组相同菌浓度的金黄色葡萄球菌ATCC29213对照以及用青霉素G钠处理的相同菌浓度下的金黄色葡萄球菌ATCC29213的阳性对照。
抑制率(％)＝(1–样品OD值/实验对照孔OD值)×100％
MIC50(50％minimum inhibitory concentration)按Reed&Muench法计算。
实验结果表明化合物II和IV对金黄色葡萄球菌ATCC29213具有非常强的抑制活性，两者的MIC50值分别为3.159和0.773，其中化合物IV的活性甚至强于作为阳性对照的常见药物青霉素G钠。而化合物III对金黄色葡萄球菌ATCC29213也具有一定的抑制活性。
表1化合物II-IV对金黄色葡萄球菌ATCC29213的抑制作用MIC50(μM)
Figure BDA0001939305070000051
实施例2
化合物的抗耐药性细菌株的活性测试
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)ATCC43300购自ATCC(美国典型培养物保藏中心，弗吉尼亚，马纳萨斯)。
甲氧西林、万古霉素、DMSO购自Sigma公司，胰酪胨大豆肉汤培养基(TSB)购自广东环凯微生物科技有限公司，琼脂粉购自Scientific Research Special公司。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300的培养：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300划线接种于TSB固体培养基上，于37℃培养24小时，然后挑取单克隆再接种于TSB液体培养基上，于37℃培养24小时，待用。
将待测化合物II、III和IV用TSB液体培养基稀释成所需浓度(表2)后置于96孔培养板的各孔中；然后再于各孔加入金黄色葡萄球菌ATCC43300的菌液，使其终浓度为5×105CFU/mL；于37℃培养24h，然后用酶标仪在625nm下测定OD值。实验同时设置培养基空白对照、与处理组相同菌浓度的金黄色葡萄球菌ATCC43300对照以及用万古霉素处理的相同菌浓度下的金黄色葡萄球菌ATCC43300的阳性对照。
抑制率(％)＝(1–样品OD值/实验对照孔OD值)×100％
MIC50(50％minimum inhibitory concentration)按Reed&Muench法计算(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1991,1(11),611-614)。
表2.化合物II-IV对金黄色葡萄球菌ATCC43300的抑制作用MIC50(μM)
Figure BDA0001939305070000061
上述结果表明化合物II和IV显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300非常强的抑制活性，两者的MIC50值分别为1.679和1.94μM，其活性已经与现有非常优秀药物万古霉素相当。而化合物III对甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌ATCC43300也具有较好的抑制活性。

Claims (8)

1.如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途；
Figure FDA0002635162530000011
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种；所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种；
所述细菌为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)中的至少一种细菌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为如结构式II至IV所示中的至少一种；
Figure FDA0002635162530000012
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述细菌为葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的药物敏感性细菌、葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的药物中等性细菌和葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的耐药性细菌中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述细菌为葡萄球菌属(Staphylococcus)中至少一种细菌。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述细菌为葡萄球菌属(Staphylococcus)的药物敏感性细菌、葡萄球菌属(Staphylococcus)的药物中等性细菌和葡萄球菌属(Staphylococcus)的耐药性细菌中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述细菌为药物敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、药物中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述细菌为甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林中等性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的至少一种。
CN201910016636.8A 2019-01-08 2019-01-08 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途 Active CN109498619B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910016636.8A CN109498619B (zh) 2019-01-08 2019-01-08 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910016636.8A CN109498619B (zh) 2019-01-08 2019-01-08 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109498619A CN109498619A (zh) 2019-03-22
CN109498619B true CN109498619B (zh) 2021-02-09

Family

ID=65757380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910016636.8A Active CN109498619B (zh) 2019-01-08 2019-01-08 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109498619B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013036207A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Agency For Science, Technology And Research Derivatives of xanthone compounds
CN103012355A (zh) * 2012-11-18 2013-04-03 中北大学 一种活性口山酮化合物及其制备方法
CN106496177A (zh) * 2015-07-13 2017-03-15 四川农业大学 一种从卵叶蜘蛛抱蛋植物中提取分离的活性成分及其应用
CN108658949A (zh) * 2018-06-29 2018-10-16 云南大学 一种用作抗肿瘤药物的化合物及其生产方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013036207A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Agency For Science, Technology And Research Derivatives of xanthone compounds
CN103012355A (zh) * 2012-11-18 2013-04-03 中北大学 一种活性口山酮化合物及其制备方法
CN106496177A (zh) * 2015-07-13 2017-03-15 四川农业大学 一种从卵叶蜘蛛抱蛋植物中提取分离的活性成分及其应用
CN108658949A (zh) * 2018-06-29 2018-10-16 云南大学 一种用作抗肿瘤药物的化合物及其生产方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109498619A (zh) 2019-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ohikhena et al. Evaluation of the antibacterial and antifungal properties of Phragmanthera capitata (Sprengel) Balle (Loranthaceae), a mistletoe growing on rubber tree, using the dilution techniques
Alam et al. Antibacterial activity of different organic extracts of Achyranthes aspera and Cassia alata
Abu-Shanab et al. Antibacterial activities of some plant extracts utilized in popular medicine in Palestine
Randhawa et al. An active principle of Nigella sativa L., thymoquinone, showing significant antimicrobial activity against anaerobic bacteria
Seyyednejad et al. The antibacterial activity of Cassia fistula organic extracts
CN110123806B (zh) 表没食子儿茶素没食子酸酯在制备抗猪链球菌药物中的应用
CN110151752B (zh) 一种茶多酚类组合物及其在制备抗猪链球菌药物中的应用
EP3432891A1 (en) Methods for treating and preventingc. difficile
Raj et al. Antimicrobial activity of bergenin isolated from Peltophorum pterocarpum DC. flowers
Khaleghi et al. Down-regulation of biofilm-associated genes in mecA-positive methicillin-resistant S. aureus treated with M. communis extract and its antibacterial activity
CN104274454B (zh) 一种抗药耐药金黄色葡萄球菌组合药物及用途
Thileepan et al. Antimicrobial activity of seeds and leaves of Myristica fragrans against multi-resistant microorganisms
WO2012050826A1 (en) Methods for treating clostridium difficile infections
CN109498619B (zh) 一种化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的用途
Feng et al. Effect of matrine on reducing damage to bovine mammary epithelial cells induced by Staphylococcus aureus alpha-hemolysin
Jalil et al. Time-kill study and morphological changes of Proteus mirabilis cells exposed to ethyl acetate crude extract of Lasiodiplodia pseudotheobromae IBRL OS-64.
Maneesh et al. Evaluation of Antimicrobial of P. vesicularis, Streptococcus faecalis, Aeromonas hydrophilia, Salmonela typhae, Stphylococcus cohni, Serratia ficaria and E. coli. of crude and n-butanol fraction fruit latex of Carica papaya L.(Caricaceae)
US20220305070A1 (en) Flavonoid extract of cyclocarya paliurus leaves and antibacterial drugs and/or antibacterial agents containing thereof
CN104873510B (zh) 噁唑烷酮类化合物抗生物膜用途
David et al. Antibacterial properties of parasitic mistletoe-Scurrula ferruginea (Jack) Danser of Brunei Darussalam
CN109718227B (zh) 补骨脂查尔酮和异补骨脂查尔酮的用途
CN113730401A (zh) 水鬼蕉新碱a在制备抗菌的药物中的用途
Rostam et al. The antimicrobial activities of fig (Ficus carica L.) leaves extract against Staphylococcus aureus and Escherechia coli
Penduka et al. The antibacterial activities of some plant-derived triterpenes
Usamah et al. Antibacterial activity of Kunyit (Curcuma longa) leaves extract on Staphylococcus aureus examined using dilution method

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant