CN113082008A - 氯胍在制备抗细菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯胍及氯胍联合抗菌药物在制备抗细菌药物中的应用。实验证实氯胍单独或者联合其他抗生素药物对浮游状态和生物被膜状态下的菌体细胞均具有较好的抗菌活性。氯胍能够与多种类型的抗生素药物产生协同活性，并降低细菌对抗生素药物的敏感性。本发明所述的氯胍的应用进一步拓展了氯胍抗疟原虫以外的新适应症，同时也为抗细菌感染的用药方案提供了一种新的途径，预示在预防和治疗耐药细菌感染中具有较好的临床应用前景。

Description

氯胍在制备抗细菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种氯胍作为抗细菌药物的用途，尤其涉及氯胍在制备抗细菌药物中的应用，属于抗细菌感染药物制备技术领域。
背景技术
抗生素在作为治疗细菌感染的首选后，拯救了无数人的生命，也因此延长了人类的平均寿命。但是，过度使用和滥用抗生素不可避免地导致了抗生素耐药性的产生，大量广谱抗生素的使用更是加速了病原菌的进化，其耐药性逐渐增强。多重耐药甚至是泛耐药细菌的出现意味着人类未来极有可能会重回感染性疾病无药可治的局面。目前，新型抗生素药物研发薄弱，针对关键的耐药菌很少有新产品能够大幅改进现有治疗现状。不仅如此，新型药物研发周期长，投入大，风险高，从体外细胞模型上获得具有活性的先导化合物到最终走向临床应用，需要经历活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等等多层面的艰难考验。因此仅靠研发新的治疗药物难以战胜耐药细菌感染所带来的威胁。已经在临床上应用的老药由于其物化、药代和安全性均有所保障，所以对老药进行试验以发现其新适应症以及老药的联合使用被认为是短期内解决病原菌耐药问题最为快捷和有效的策略之一。
胍类化合物具有强碱性、高稳定性和较好的生物活性，应用领域十分广泛，并且其衍生物被广泛地应用于医药、染料、炸药、农用化学品、塑料生产以及生物技术等方面。
氯胍(Proguanil)又名N1-(4-氯苯基)-N5-异丙基双胍；CHLORGUANIDE(PROGUANIL)，其分子式为C11H16ClN5，结构式如下式所示：
Figure BDA0003046580300000011
氯胍是一种双胍衍生物，因其能够抑制二氢叶酸还原酶而对寄生虫，尤其是对原发性红细胞外期的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和间日疟原虫(Plasmodiumvivax)具有较好的生物活性，是病因性预防的抗疟疾药。氯胍通常与阿托伐醌(Atovaquone)合用发挥协同作用，可阻止红细胞内疟原虫的发育，且对血裂殖体和早期的配子体也具有较好的活性。以往对氯胍的研究均集中于对疟疾的防治，而氯胍用于抗细菌感染和制备抗细菌药物中的应用目前还未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种氯胍在制备抗细菌药物中的应用。
本发明所述氯胍在制备抗细菌药物中的应用；其中，所述氯胍为各种形式的氯胍或其药学上可接受的盐，所述细菌为革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌、或其组合，所述药物的剂型是药学上任何可接受的剂型。
上述应用中：所述革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌优选是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC 19606、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1、大肠杆菌(Escherichia coli)K12、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC12600、变形链球菌(Streptococcus mutans)UA159；所述氯胍通过抑制细菌浮游细胞的生长和生物被膜的形成实现抗细菌感染，其中氯胍的最小抑制浓度为512～2048mg/L；或者/和氯胍通过杀伤细菌浮游细胞及其成熟生物被膜中的细胞实现抗细菌感染，其中氯胍的最小杀伤浓度为512～2048mg/L。
本发明公开了一种含氯胍的抗细菌药物，其特征在于：所述药物含有治疗有效量的氯胍和药学上可接受的载体。
本发明还公开了一种氯胍联合抗菌药物在制备抗细菌药物中的应用；其中，所述氯胍为各种形式的氯胍或其药学上可接受的盐，所述抗菌药物为利福霉素类、大环内酯类、氨基糖苷类、多肽类、头孢菌素类、四环素类、喹诺酮类抗生素药物中的一种或其任意组合，所述细菌为革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌、或其组合，所述药物的剂型是药学上任何可接受的剂型。
上述应用中：所述抗菌药物优选为利福平、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、庆大霉素、万古霉素、达托霉素、多粘菌素、头孢他啶、四环素、环丙沙星、磷霉素中的一种或其任意组合；所述氯胍联合抗菌药物制备的抗细菌药物具有药效协同作用或者相加作用，并且显著提升细菌对抗菌药物的敏感性。
本发明进一步公开了一种含氯胍的抗细菌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是治疗有效量的氯胍与治疗有效量的利福平、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、庆大霉素、万古霉素、达托霉素、多粘菌素、头孢他啶、四环素、环丙沙星、磷霉素中的一种或其任意组合制备的抗细菌药物组合物。
其中优选的实施方式是：所述药物组合物是氯胍与利福平按：氯胍64～256mg/L，利福平0.03125～1mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与红霉素按：氯胍64～128mg/L，红霉素1～2mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与克拉霉素按：氯胍64mg/L，克拉霉素1mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与罗红霉素按：氯胍64mg/L，罗红霉素4mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与乳糖酸红霉素按：氯胍32mg/L，乳糖酸红霉素8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与庆大霉素按：氯胍256mg/L，庆大霉素2mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与万古霉素按：氯胍128～256mg/L，万古霉素0.25～0.5mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与达托霉素按：氯胍64mg/L，达托霉素8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与多粘菌素按：氯胍128mg/L，多粘菌素0.5～128mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与头孢他啶按：氯胍128～512mg/L，头孢他啶0.25～8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与四环素按：氯胍64～256mg/L，四环素0.125～32mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与环丙沙星按：氯胍64～256mg/L，环丙沙星0.03125～32mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与磷霉素按：氯胍128～256mg/L，磷霉素8～64mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物。
本发明提供了一种氯胍在制备抗细菌药物中的应用，进一步拓展了氯胍抗疟原虫以外的新适应症，同时也为抗细菌感染的用药方案提供了一种新的途径。与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)本发明首次发现了抗疟疾药物氯胍具有抗细菌感染的作用，在有效剂量下不仅能够抑制细菌浮游细胞的生长和生物被膜的形成，而且对成熟生物被膜中的细胞同样具有杀伤活性；(2)本发明首次发现了抗疟疾药物氯胍能够与其他抗菌药物联合用于抗细菌的感染，不仅与多种类型的抗菌药物呈现出协同效果，而且大幅度提升了细菌对抗菌药物的敏感性。预示本发明的氯胍新应用及制得的抗细菌药物在预防和治疗耐药细菌感染中具有较好的临床应用前景。
附图说明
图1氯胍与利福平或者克拉霉素联用对A.baumannii ATCC 19606细胞的杀伤活性。
图2氯胍与利福平或者克拉霉素联用对A.baumannii ATCC 19606生物被膜的杀伤活性。
图3氯胍与利福平或者克拉霉素联用治疗被感染大蜡螟幼虫的生存率。
具体实施方式
下面结合具体附图和实施例对本发明内容进行详细说明。如下所述例子仅是本发明的较佳实施方式而已，应该说明的是，下述说明仅仅是为了解释本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。
下述实施例中，所使用的材料、试验菌株、试剂等，如无特殊说明，均从商业途径得到。
实施例1：氯胍对多种细菌的抑制和杀伤活性
从-80℃冰箱中取出冷冻保藏的鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC19606、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1、大肠杆菌(Escherichia coli)K12、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 12600、变形链球菌(Streptococcusmutans)UA159各20μL分别在TSB或者BHI琼脂平板进行三级划线，置于37℃培养待形成大小适宜的单菌落。挑取单菌落接于5mL的TSB或者BHI液体培养基中，200rpm、37℃过夜震荡培养。将菌悬液用MH肉汤稀释至5×105cfu/mL，在96孔板中每孔加入100μL的5×105cfu/mL菌悬液，第一个孔补充至200μL并且加入药物。之后进行二倍梯度稀释，后面每孔药物浓度均为前孔的一半，最后一孔药物浓度为零作为对照。在37℃培养箱中培养24小时后进行测定。抑制菌体生长的最低药物浓度为最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。将未见明显生长孔中的培养液移至MH琼脂培养基上，在同样条件下继续培养，以无生长菌的最小浓度为最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)。
结果如表1所示，氯胍对多种革兰氏阴性和阳性细菌具有抑制和杀伤活性。
氯胍对E.coli K12、P.aeruginosa PAO1和S.mutans UA159的活性相对较好，其MIC和MBC值均为512mg/L；对S.aureus ATCC 12600的活性相对较弱，其MIC和MBC值为2048mg/L。
表1氯胍对多种细菌的MIC和MBC
Figure BDA0003046580300000041
实施例2：氯胍与多种抗生素组合对A.baumannii ATCC 19606的应用
A.baumannii ATCC 19606菌液的准备同实施例1。
联合药敏实验采用方阵棋盘稀释法。
首先，制备浓度梯度的氯胍。第一个试管中用MH培养基将菌液和氯胍分别稀释为5×105cfu/mL和1024mg/L，其余试管用MH培养基将菌液稀释为5×105cfu/mL并且总体系为第一个试管的一半。将第一个试管混匀后取出一半体积加入到下一个试管中进行二倍稀释，如此依次进行梯度稀释。最后一个试管中氯胍浓度为0mg/L。在96孔板的每一行中依次加入不同浓度的上述氯胍溶液100μL，第一个孔补充至200μL。在第1列中加入待测抗生素(利福平、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素、头孢他啶、四环素)至终浓度为128mg/L，用8孔道移液器混匀后从第1列中取出100μL加入至第2列中进行混匀，如此依次进行梯度稀释，第12列为不加抗生素的对照组。将96孔板放置于37℃培养箱中培养，24小时后进行观测。
选用分级抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)作为药物之间相互作用效果的判定指标。FICI＝A药的FICI+B药的FICI＝A药联合用药MIC/A药单独用药MIC+B药联合用药MIC/B药单独用药MIC。当FICI小于0.5时，两种药物为协同作用；当FICI为0.5～1时，两种药物为相加作用；当FICI大于l且小于2时，两种药物为无关作用；当FICI大于2时，两种药物为拮抗作用。
结果如表2所示，氯胍与利福平、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素、头孢他啶、四环素等抗生素联合使用时均表现为协同作用(FICI<0.5)。氯胍的存在使得A.baumannii ATCC 19606对抗生素的敏感性明显下降。例如，当氯胍为64mg/L时，利福平和克拉霉素的MIC值均下降32倍。不仅如此，氯胍与利福平或者克拉霉素联用时，均表现出了杀菌活性(图1)。
表2氯胍与多种抗生素联用对A.baumannii ATCC 19606的药敏试验
Figure BDA0003046580300000051
实施例3：氯胍与多种抗生素组合对E.coli K12的应用
E.coli K12菌液的准备、实验流程以及判定指标同实施例2。
结果如表3所示，氯胍与红霉素、利福平、环丙沙星、四环素、磷霉素等抗生素联合使用时对E.coli K12均表现为协同作用(FICI<0.5)。氯胍与多粘菌素联合使用时对E.coliK12表现为相加作用(0.5≤FICI<1)。氯胍的存在使得E.coli K12对抗生素的敏感性明显下降。例如，当氯胍为64mg/L时，红霉素和利福平的MIC值分别下降了256和32倍。
表3氯胍与多种抗生素联用对E.coli K12的药敏试验
Figure BDA0003046580300000061
实施例4：氯胍与多种抗生素组合对P.aeruginosa PAO1的应用
P.aeruginosa PAO1菌液的准备、实验流程以及判定指标同实施例2。
结果如表4所示，氯胍与四环素、利福平、头孢他啶和环丙沙星等抗生素联合使用时对P.aeruginosa PAO1均表现为相加作用(0.5≤FICI<1)。氯胍的存在使得P.aeruginosaPAO1对抗生素的敏感性明显下降。例如，当氯胍为256mg/L时，利福平和头孢他啶的MIC值分别下降了64和16倍。
表4氯胍与多种抗生素联用对P.aeruginosa PAO1的药敏试验
Figure BDA0003046580300000062
实施例5：氯胍与多种抗生素组合对S.aureus ATCC 12600的应用
S.aureus ATCC 12600菌液的准备、实验流程以及判定指标同实施例2。
结果如表5所示，氯胍与利福平、庆大霉素、磷霉素、四环素、万古霉素、环丙沙星等抗生素联合使用时对S.aureus ATCC 12600均表现为协同作用(FICI<0.5)。氯胍与头孢他啶、多粘菌素联合使用时对S.aureus ATCC 12600表现为相加作用(0.5≤FICI<1)。氯胍的存在使得S.aureus ATCC 12600对抗生素的敏感性明显下降。例如，当氯胍为256mg/L时，利福平和庆大霉素的MIC值分别下降了2048和128倍。
表5氯胍与多种抗生素联用对S.aureus ATCC 12600的药敏试验
Figure BDA0003046580300000071
实施例6：氯胍与多种抗生素组合对S.mutans UA159的应用
S.mutans UA159菌液的准备、实验流程以及判定指标同实施例2。
结果如表6所示，氯胍与多粘菌素联合使用时对S.mutans UA159表现为协同作用(FICI<0.5)。氯胍与磷霉素、四环素、达托霉素、万古霉素、头孢他啶等抗生素联合使用时对S.mutans UA159均表现为相加作用(0.5≤FICI<1)。氯胍的存在使得S.mutans UA159对抗生素的敏感性明显下降。例如，当氯胍为128mg/L时，多粘菌素的MIC值下降了8倍。
表6氯胍与多种抗生素联用对S.mutans UA159的药敏试验
Figure BDA0003046580300000081
实施例7：氯胍与利福平或者克拉霉素联用对鲍曼不动杆菌ATCC 19606生物被膜的应用生物被膜在微孔组织培养板中进行培养。
将A.baumannii ATCC 19606的培养液按照1％的体积比例接种于微孔组织培养板中，在37℃条件下静置培养48h。用生理盐水(0.85％NaCl溶液)将游离及松散吸附的菌体细胞洗去。由于A.baumannii ATCC 19606为好氧细菌，因此其菌体细胞会吸附在培养孔中的气液交界处，形成生物被膜。加入新鲜的TSB培养基和相应浓度的药物组合物(氯胍分别与利福平或克拉霉素联用)，不加药物作为空白对照。在37℃继续培养至不同的时间点，弃去孔中培养液，加入200μL新鲜TSB培养基和终浓度为5mg/mL MTT染液，于37℃避光孵育1h，弃去孔中液体，加入200μL DMSO，用酶标仪测定其在490nm处的吸光值。
结果如图2所示，当不加药物时，随着培养时间的延长，A.baumannii ATCC 19606生物被膜中细胞的代谢活力逐渐增加；当64mg/L的氯胍分别与0.0625mg/L的利福平或1mg/L的克拉霉素联用处理时，A.baumannii ATCC 19606生物被膜中细胞的代谢活力被明显抑制，表明氯胍分别与利福平和克拉霉素联用时对A.baumannii ATCC 19606成熟生物被膜中的细胞也具有一定的杀伤活性。
实施例8：氯胍与利福平或者克拉霉素联用治疗鲍曼不动杆菌ATCC 19606侵染的大蜡螟幼虫
A.baumannii ATCC 19606菌液的准备同实施例1。
随机选取大蜡螟幼虫并将其分为4组(对照组、感染组、感染后氯胍和利福平联合治疗组、感染后氯胍和克拉霉素联合治疗组)，每组各20只，将其放在无菌培养皿中，培养皿底部垫有无菌滤纸。使用微量进样针在虫体的腹足处注射10μL A.baumannii ATCC 19606菌液,接种量为1×105CFUs。含有1％DMSO的PBS溶液作为对照。37℃培养2h让A.baumanniiATCC 19606充分侵染大蜡螟幼虫。再次通过虫体的另一腹足注射10μL含有1％DMSO的PBS溶液或药液(氯胍与利福平或者克拉霉素联用)。接种后,置于37℃黑暗环境中培养。在不同时间点对各组存活的幼虫进行计数，共持续观察4d。
结果如图3所示，大蜡螟幼虫被A.baumannii ATCC 19606侵染24h后其存活率仅有5％，侵染72h后其存活率降至0％。当用氯胍与利福平或者克拉霉素联用治疗后，被侵染的大蜡螟幼虫存活率显著上升，侵染24h和72h后其存活率分别上升至60％和40％，即使侵染96h后其存活率也依然维持在较高的水平。

Claims (7)

1.氯胍在制备抗细菌药物中的应用；其中，所述氯胍为各种形式的氯胍或其药学上可接受的盐，所述细菌为革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌、或其组合，所述药物的剂型是药学上任何可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC 19606、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)PAO1、大肠杆菌(Escherichia coli)K12、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC 12600、变形链球菌(Streptococcus mutans)UA159；所述氯胍通过抑制细菌浮游细胞的生长和生物被膜的形成实现抗细菌感染，其中氯胍的最小抑制浓度为512～2048mg/L；或者/和氯胍通过杀伤细菌浮游细胞及其成熟生物被膜中的细胞实现抗细菌感染，其中氯胍的最小杀伤浓度为512～2048mg/L。
3.一种含氯胍的抗细菌药物，其特征在于：所述药物含有治疗有效量的氯胍和药学上可接受的载体。
4.氯胍联合抗菌药物在制备抗细菌药物中的应用；其中，所述氯胍为各种形式的氯胍或其药学上可接受的盐，所述抗菌药物为利福霉素类、大环内酯类、氨基糖苷类、多肽类、头孢菌素类、四环素类、喹诺酮类抗生素药物中的一种或其任意组合，所述细菌为革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌、或其组合，所述药物的剂型是药学上任何可接受的剂型。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述抗菌药物为利福平、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、庆大霉素、万古霉素、达托霉素、多粘菌素、头孢他啶、四环素、环丙沙星、磷霉素中的一种或其任意组合；所述氯胍联合抗菌药物制备的抗细菌药物具有药效协同作用或者相加作用，并且显著提升细菌对抗菌药物的敏感性。
6.一种含氯胍的抗细菌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是治疗有效量的氯胍与治疗有效量的利福平、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、乳糖酸红霉素、庆大霉素、万古霉素、达托霉素、多粘菌素、头孢他啶、四环素、环丙沙星、磷霉素中的一种或其任意组合制备的抗细菌药物组合物。
7.根据权利要求6所述的含氯胍的抗细菌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是氯胍与利福平按：氯胍64～256mg/L，利福平0.03125～1mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与红霉素按：氯胍64～128mg/L，红霉素1～2mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与克拉霉素按：氯胍64mg/L，克拉霉素1mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与罗红霉素按：氯胍64mg/L，罗红霉素4mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与乳糖酸红霉素按：氯胍32mg/L，乳糖酸红霉素8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与庆大霉素按：氯胍256mg/L，庆大霉素2mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与万古霉素按：氯胍128～256mg/L，万古霉素0.25～0.5mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与达托霉素按：氯胍64mg/L，达托霉素8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与多粘菌素按：氯胍128mg/L，多粘菌素0.5～128mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与头孢他啶按：氯胍128～512mg/L，头孢他啶0.25～8mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与四环素按：氯胍64～256mg/L，四环素0.125～32mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与环丙沙星按：氯胍64～256mg/L，环丙沙星0.03125～32mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物；或是氯胍与磷霉素按：氯胍128～256mg/L，磷霉素8～64mg/L用量配比制备的抗细菌药物组合物。
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