CN1304725A - 一种头孢抗菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢抗菌组合物,它公开了该组合物由头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂组成,头孢硫脒与β－内酰胺酶抑制剂的重量百分比为1至10∶10至1。本发明的头孢硫脒对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性,且与β－内酰胺酶抑制剂一起具有协同抗菌作用,扩大了抗菌谱,增强了头孢硫脒抗菌活性,有效地解决了细菌耐药性问题,扩大了临床应用范围,且改善头孢硫脒的稳定性。
Description
本发明涉及一种对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性的抗菌谱广，抗菌作用强，稳定性好，有效期长的头孢硫脒(Cefthiamidine)与β-内酰胺酶抑制剂制成的抗菌组合物。
目前，头孢类抗菌药物已广泛地在临床上使用，在疾病的治疗上取得了以往传统的抗菌素类药物难以达到的治疗效果，为人类的健康起到了积极作用。由于临床的长期的、广泛的使用，甚至人们对抗生素药物的滥用等原因造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。比如β-内酰胺类中的青霉素，在50在代临床上每次用20万单位就特别见效，而现在每次用80万单位也难见效。同属β-内酰胺类的头孢菌素类也出现了明显的细菌抗药性，为医生的诊断及药物的治疗造成愈来愈明显的困难，由此可见细菌对β-内酰胺类药物的耐药性已达到了何种程度。经实践证明，病原菌对β-内酰胺类抗生素发生耐药途径主要是有，其一是细胞膜通透性发生改变，阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内，其二是作用靶位结构的改变，包括靶位结构或亲和力改变，其三是细胞膜主动外排系统及细菌产生灭活酶，即β-内酰胺酶，此可水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素，这第三点是占耐药机制的80％的主要形式。由此可见，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制，致病菌不管由质粒介导或染色体介导，所产生的β-内酰胺酶仍是β-内酰胺类抗生素产生耐药的最主要机制，是难治性感染的主要原因。
为解决产酶耐药问题，近几年来通过研制耐酶的药物及β-内酰胺酶抑制剂等途径为β-内酰胺类抗生素来解决在临床上细菌的耐药性的重大难题。据已有资料报导，由于耐酶的药物研究周期较长，还不多见，现报导较多的偏于β-内酰胺酶抑制剂，这类抑制剂有舒巴坦(Sulbactan，青霉烷砜)，克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)，他唑巴坦(Tazobactam,TAZ)等。β-内酰胺酶抑制剂的抑酶作用特点可分为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，它是指抑制剂和β-内酰胺酶发生不可逆的反应后使酶失活，另一种是竞争性β-内酰胺酶抑制剂与底物竞争酶的催化部位，而通过与酶的某些点结合，使酶失去功能。β-内酰胺酶抑制剂。早已在1969年开始研究，通过维生物筛选和酶抑制剂的结构改造，现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂。国际上现已有将头孢类一些具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制组合成复方制剂的多项实例，如阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)，头孢哌酮/舒巴坦钠(Supleragon)，哌拉西林/他唑巴坦(Tazocillin)。中国发明专利上也有，例如申请号为98113282.0“抗菌组合物”，它是将头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合后组成复方制剂，解决了头孢他啶长期临床应用后细菌产生耐药性问题。头孢类抗菌药物中每一个具体的药物虽然可以说是抗菌谱广，抗菌作用强，但实际上是只能对某一种，或某几种细菌具有高度活性，而对其他细菌只具一般的抗菌作用。比如头孢他啶对绿脓杆菌具有高度活性，而对其他细菌只有一般的抗菌作用。这样，就对不同的细菌具有最高活性，且抗菌谱广，抗菌作用强的头孢类其他具体的抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组合成不同的复方制剂就成为必要的研究课题。从理论上讲，可以说由头孢类各具体抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂是可行的，但具体从事头孢类某一药物的组合时，在配方的组成及比例上，毒理，药理，协同作用，疗效，稳定性等上均要进行大量极为复杂、细致的创造性研究及实验工作。
本发明的目的是提供一种头孢抗菌组合物，其头孢硫脒对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β-内酰胺酶抑制剂一起具有协同抗菌作用，扩大抗菌谱，增强头孢硫脒抗菌活性，有效地解决细菌耐药性问题，扩大临床应用范围，且改善头孢硫脒的稳定性。
本发明的技术解决方案是这样的，本发明的头孢抗菌组合物由头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂组成，头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比是1至10∶10至1。
以上所述头孢硫脒为内盐，或者是头孢硫脒的碱金属盐，以及头孢硫脒的水合物。
本发明所述的头孢硫脒内盐是7(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸，头孢硫脒的碱金属盐是7-(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸钠或钾。
以上本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦(Sulbactan)及其衍生物，或者是克拉维酸(Clavulanic acid)及其衍生物，以及他唑巴坦(Tazobactan)及其衍生物。
本发明所述舒巴坦衍生物包括有舒巴坦钠等的舒巴坦的碱金属盐，克拉维酸衍生物包括有克拉维酸钾等的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍物包括有他唑巴坦钠等他唑巴坦的碱金属盐。
头孢硫脒经口服后不吸收，在体内几乎不代谢，主要从尿排出。肌注和静滴给药后的血清半衰期分别为1.2小时和29分钟。血清蛋白结合率为23％，肌注0.5g后血药峰浓度1小时到达，26.2μg/m1，同时口服丙磺舒1g可使血液浓度提高50％，静滴0.5g后，血液浓度为38μg/ml。两者血液浓度维持6小时左右。肌注和静滴后12小时尿排出给药量的90％以上，加服丙磺舒1g后，12小时尿排出量减少为65.7％。
本头孢硫脒给药后，体内分布广，胆汁、肝脏、肾脏、肺等组织含量最高，其次为脾和肠胃等。亦可透过血脑屏障，正常脑脊液中含量很低，但在脑膜有炎症变化时，穿透血脑屏障的量增多。肾功能减退的病人，连续每日肌注本品1g，注射3次后半小时血药浓度为68.1μg/ml,24小时尚有19.0μg/ml。其血清半衰期为13.2小时，24小时尿液排出给药量的3.2％。血透析可排出给药量的20-30％。胆石病人肌注本品1g100分钟后，十二指肠引流胆汁浓度为1.5至5.4μg/ml，为血药浓度的6至23％。
本发明β-内酰胺酶抑制剂的舒巴坦为半合成β-内酰胺酶抑制剂。1000mg/l和100g/l浓度的舒巴坦在37℃贮存于各种缓冲液(PH2.6～8.0)、人血清和尿中极为稳定、半衰期多超过100h。本品对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1～3.2mg/l和0.1～0.2mg/l，对其他细菌的作用甚差；对金葡菌、表皮葡萄菌、流感杆菌、志贺菌属、伤寒杆菌等的MIC为25～400mg/l，对其他肠杆菌科细菌的MIC多超过50mg/l。肠球菌属和绿脓杆菌对本品普遍耐药。
舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的抑制作用。2mg/L浓度对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用极强，但对Ⅰ型β-内酰胺酶无作用，后者系肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普罗菲凳菌属等产生的染色体介导的β-内酰胺酶。其抑酶谱比克拉维酸广。
舒巴坦在人体内的药动学与头孢硫脒相似。肌肉注射0.25g和0.5g后的血药峰浓度分别为7mg/L和13mg/L，血清半衰期为1.1～1.3h。静脉滴注0.5g和1g后，血药峰浓度分别为30mg/L和68mg/L，血清半衰期为1h。70～80％的给药量经尿排泄。组织间液和腹膜分泌液中的舒巴坦浓度与血中的浓度相当。本品可渗透有炎症的脑膜，静脉滴注1g后，脑脊液中浓度为0.1～10mg/L。给小鼠静脉注射本品后，药物迅速分布到各组织，血液浓度最高，肾脏次之，在脾、肺、肝、心等脏器中皆有较高浓度，脑组织中则未测出药物。药物在胃肠道中吸收差。
本发明的β-内酰胺酶抑制剂的克拉维酸(Clavulanic acid，棒酸)系自霉菌(Streptomyces clavuligerus ATCC27064)的培养液中分离得到，并于1977年完成了全合成。本品钠盐不其甚稳定，在血清中于室温和37℃时每小时活性分别降低4.2％和11.2％。
克拉维酸抗菌活性甚差，对多数肠杆菌科细菌的MIC为32～64mg/L，对金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌等革兰阳性球菌的MIC为12～15mg/L，对淋球菌和卡他布拉汉菌的MIC为5mg/L，对脆弱类杆菌的MIC为13.1mg/L。绿脓杆菌和肠球菌属对本品完全耐药。克拉维酸与大肠杆菌的PBP-2的亲和力最强，使细菌变为球形。因此克拉维酸除通过酶的抑制作用外，同时也作用于PBP靶位，与低浓度的β-内酰胺抗菌生素共同影响细菌生长，是广谱酶抑制剂，不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶，保护抗生素，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长。
克拉维酸对各种β-内酰胺酶的抑制作用有很大差异。本品对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布拉汉菌的质粒介导的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑制作用；对摩根杆菌、雷极杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属和绿脓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑酶活性则甚差。
通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，可使头孢硫脒的抗菌谱增广，抗菌素菌作用显著加强，从而对多种产β-内酰胺酶的细菌产生明显协同作用。
正常人空腹口服克拉维酸125mg后，血药峰浓度于1h到达，为3.4mg/L。血清半衰期为0.76～1.4h，尿排出量为30～40％。本品在成人的吸收不受进食、牛奶或氢氧化铝抗酸剂的影响。静脉滴注本品后，迅速分布至各组织体液中，200mg的静脉剂量可获得血药峰深度11mg/L。给儿童静脉注射5mg/kg的剂量后，血药峰浓度为19mg/L。空腹口服克拉维酸的血峰浓度为3.1mg/L，血清半衰期为62.7min，8h尿中排出量为46.0％。
克拉维酸难以透过正常血脑屏障，在脑膜炎病人大量给药后，脑脊液中浓度可达1mg/L。静脉注射克拉维酸200mg后，肺组织中浓度为2.3mg/kg。口服胸水中浓度可为血药峰浓度的46％～91％，腹水中浓度为血药浓度的66％。在胆汁、中耳积液和扁桃体中可获得有交治疗浓度。静脉注射后，骨皮层和海棉层的克拉维酸相当浓度分别为2.3mg/kg和1.6mg/kg。克拉维酸可透过肥盘，脐带血和水中皆可测得本品。
克拉维酸与头孢硫脒联合应用并无新的或重在不良反应出现。皮肤反应与单独用头孢硫脒者相仿。每日应用3次250mg的克拉维酸可发生腹泻，恶心也可出现。
本发明的β-内酰胺酶的抑制剂的新酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam,TAZ)是舒巴坦衍生物。已有他唑巴坦与哌拉西林(PIP)(8∶1)合剂，商品名Zosyn。
TAZ为不可逆竞争性β-内酰胺酶的抑制剂，对临床上重要的β-内酰胺酶如金葡菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产生的TEM,OXA,SHV,HMS和PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和变形杆菌、类杆菌属、克雷伯菌属等细菌所产染色体介导的酶均具较强抑制作用。其抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦，且对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用。
TAZ对PIP耐药杆菌、奇异变形杆菌，不动杆菌等有良好抗菌作用，但对绿脓杆菌等假单胞菌及沙雷菌作用甚微。TAZ能恢复因产β-内酰胺酶而耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不杆菌和脆弱类杆菌对PIP的敏感性，仅有微弱抗菌活性。
TAZ静脉给药时，TAZ的血药峰浓度(Cmax)与剂量成正比，分布容积(Vss)和消除半减期也随剂量的增大而增高。TAZ每6h多剂量给药后药物动力学参数无明显改变。TAZ的血浆蛋白结合率分别为20％～30％。TAZ(0.25g)肌注后生物利用度分别为84％，峰浓度(Cmax)分别为7.3mg/L。TAZ在胃肠道、胆囊、胆汁、皮肤、前列腺液中均能达到较高的浓度。自脑膜炎患者中测定，TAZ可达到32.5％。且TAZ穿透率随剂量增大而提高(23.4％～43.8％)。-TAZ有50％～60％以原形经肾小管分泌及肾小球滤过排出，其余经肾外途径消除。约29.8％的患者TAZ在体内水解无活性代谢产物排出。当患者肾功能下降时，TAZ的半减期均显著上升，因此当内生肌酐消除率＜0.33ml/s时，给药间期应延长2h，而＜20ml/min时，给药间期应再延长2h。肝功能损害对该品代谢影响较小，可不作剂量调整。
不良反应较少发生。约3.3％的患者有腹泻，0.3％有恶心，2.2％出现皮肤瘙痒或皮疹，尚有2％～3％的其他不良反应。血清转氨酶，BUN，肌酐，碱性磷酸酶和凝血酶原时间等实验室异常者为0.5％～4.4％，尚有6.3％的患者直接Coombs试验阳性。由于该制品在粪便中浓度甚低，故其对肠道菌群影响较小。
对青霉素和(或)头孢菌素或β-内酰胺酶的抑制剂有过敏史者禁用。
本发明的头孢抗菌组合药物的急性毒性试验：
小鼠LD50测定，选择体重19～21克小鼠，分别用不同剂量头孢硫脒和β-内酰胺酶抑制剂，由静脉注射给药，按简化机率法计算LD50分别为1.02g/kg、1.1g/kg和4g/kg。
本发明的粉针剂可用于治疗敏感的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所引起的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染和内心膜炎、败血症等。
本发明的组合药物通常为注射给药，可肌肉注射、静脉推注或静脉滴注。表一：各种病原菌对头孢硫脒、舒巴坦及头孢硫脒/舒巴坦的敏感性对比
| 病原菌 | MIC(ug/ml)范围 | ||
| 头孢硫脒/舒巴坦 | 头孢硫脒 | 舒巴坦 | |
| 耐甲氧西林金葡菌 | 2～25 | ＞256 | - |
| 金黄色葡萄球菌 | 0.1～2 | 0.5～25 | 32～64 |
| 大肠杆菌 | 0.1～6.25 | 12.5～＞25 | 32～64 |
| 伤寒沙门氏菌 | 0.5～2 | 12.5～＞25 | 32 |
| 枸橼酸杆菌 | 1.8～12.5 | 12.5～＞25 | 64 |
| 沙雷氏菌属 | 0.1～12.5 | ＞25 | 32～64 |
表二：各种病原菌对头孢硫脒、克拉维酸及头孢硫脒/克拉维酸敏感性对比
表三：各种病原菌对头孢硫脒与头孢硫脒/他唑巴坦敏感性对比
| 病原菌 | MIC(ug/ml)范围 | ||
| 头孢硫脒/克拉维酸 | 头孢硫脒 | 克拉维酸 | |
| 耐甲氧西林金葡菌 | 2～12.5 | ＞256 | - |
| 金黄色葡萄球菌 | 0.2～2.5 | 0.5～25 | 8～32 |
| 肠球菌 | 0.5～2.5 | 0.8～12.5 | ＞256 |
| 流感杆菌 | 1～25 | 3.125～6.25 | 64 |
| 大肠杆菌 | 0.1～12.5 | 12.5～＞25 | 8～32 |
| 伤寒沙门氏菌 | 0.5～12.5 | 12.5～＞25 | 16～32 |
| 雷氏变形杆菌 | 1～12.5 | ＞25 | 32～128 |
| 克雷伯氏菌属 | 0.5～12.5 | ＞25 | 16～32 |
| 病原菌 | MIC(ug/ml) | |
| 头孢硫脒/他唑巴坦 | 头孢硫脒 | |
| 金黄色葡萄球菌 | 0.25～4 | 0.5～25 |
| 肠球菌 | 0.1～2 | 0.8～12.5 |
| 大肠杆菌 | 0.1～4 | 12.5～＞25 |
| 沙门氏菌 | 0.2～8 | 6.25～＞25 |
| 宋氏志贺菌 | 0.1～1 | 0.2～4 |
| 枸橼酸杆菌 | 1.8～12.5 | 12.5～＞25 |
表四：注射用头孢硫脒他唑巴坦质量标准
| 项目名称 | 质量标准 |
| 性状 | 白色或乳黄色结晶性粉末 |
| 鉴别 | 呈正反应 |
| 酸度 | 4.0～6.0 |
| 水份，％ ≤ | 1.5 |
| 溶液澄清度 ≤ | 1号浊度标准液 |
| 溶液颜色 ≤ | 黄色或黄绿色7号标准比色液 |
| 澄明度 | 应符合规定 |
| 异常毒性 | 应符合规定 |
| 热原 | 应符合规定 |
| 无菌 | 应符合规定 |
| 含量，％(以标示量计) | |
| 头孢硫脒 | 90.0～110.0 |
| 他唑巴坦 | 90.0～110.0 |
头孢硫脒舒巴坦钠质量标准
规格：无菌粉
| 项目名称 | 质量标准 |
| 性状 | 白色或乳黄色结晶性粉末 |
| 鉴别 | 呈正反应 |
| 酸度 | 4.0～6.0 |
| 水份，％ ≤ | 1.5 |
| 溶液澄清度 ≤ | 1号浊度标准液 |
| 溶液颜色 ≤ | 黄色或黄绿色7号标准比色液 |
| 澄明度 | 应符合规定 |
| 异常毒性 | 应符合规定 |
| 热原 | 应符合规定 |
| 无菌 | 应符合规定 |
| 含量，％(以干品量计) | |
| 头孢硫脒 | 90.0～110.0 |
| 舒巴坦 | 90.0～110.0 |
注射用头孢硫脒/克拉维酸钾质量标准
| 项目名称 | 质量标准 |
| 性状 | 白色或乳黄色结晶性粉末 |
| 鉴别 | 呈正反应 |
| 酸度 | 4.0～7.0 |
| 水份，％ ≤ | 1.5 |
| 溶液澄清度 ≤ | 1号浊度标准液 |
| 溶液颜色 ≤ | 黄色或黄绿色7号标准比色液 |
| 澄明度 | 应符合规定 |
| 异常毒性 | 应符合规定 |
| 热原 | 应符合规定 |
| 无菌 | 应符合规定 |
| 含量，％(以标示量计) | |
| 头孢硫脒 | 90.0～110.0 |
| 克拉维酸 | 90.0～110.0 |
本发明的优点是其头孢硫脒对革兰氏阳性球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β-内酰胺酶的抑制剂一起具有协同抗菌作用，扩大了抗菌谱，增强了头孢硫脒抗菌活性，有效地解决了细菌耐药性问题，扩大了临床应用范围，且改善头孢硫脒的稳定性，延长有效期。
下面对本发明实施例进行描述：
实施例1：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与舒巴坦钠1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例2：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与舒巴坦钠0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例3：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例4：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与舒巴坦钠0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例5：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例6：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.125克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例7：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.1875克与舒巴坦钠0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例8：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与舒巴坦钠1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例9：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠1.0克与舒巴坦钠1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例10：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与舒巴坦钠0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例11：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠1.0克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例12：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与舒巴坦钠0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例13：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.25克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例14：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.125克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例15：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.1875克与舒巴坦钠0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例16：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.75克与舒巴坦钠0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例17：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与舒巴坦钠1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例18：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与舒巴坦钠0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例19：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例20：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与舒巴坦钠0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例21：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.25克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例22：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.125克与舒巴坦钠0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例23：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.1875克与舒巴坦钠0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例24：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.25克与舒巴坦钠1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例25：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例26：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例27：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例28：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例29：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾0.1克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例30：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.75克与克拉维酸钾0.15克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例31：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾0.083克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例32：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾0.0625克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例33：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与克拉维酸钾0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例34：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例35：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例36：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.125克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例37：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例38：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.1克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例39：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.15克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例40：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例41：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与克拉维酸钾0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例42：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与克拉维酸钾0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例43：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.75克与克拉维酸钾0.1875克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例44：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠1.0克与克拉维酸钾0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例45：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.25克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例46：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.125克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例47：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.1875克与克拉维酸钾0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例48：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.25克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例49：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.1克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例50：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.15克与克拉维酸钾1.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例51：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例52：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与克拉维酸钾0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例53：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与克拉维酸钾0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例54：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.75克与克拉维酸钾0.1875克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例55：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与克拉维酸钾0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例56：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.25克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例57：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.125克与克拉维酸钾0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例58：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.1875克与克拉维酸钾0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例59：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.25克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例60：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.1克与克拉维酸钾1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例61：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例62：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与他唑巴坦0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例63：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与他唑巴坦0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例64：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.75克与他唑巴坦0.1875克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例65：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与他唑巴坦0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例66：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.75克与他唑巴坦0.15克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例67：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与他唑巴坦0.17克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例68：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.5克与他唑巴坦0.0625克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例69：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒1.0克与他唑巴坦0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例70：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与他唑巴坦0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例71：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.125克与他唑巴坦0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例72：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.1875克与他唑巴坦0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例73：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.25克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例74：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.1克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例75：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒0.15克与他唑巴坦1.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例76：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠1.0克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例77：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与他唑巴坦0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例78：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.5克与他唑巴坦0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例79：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.75克与他唑巴坦0.185克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例80：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.25克与他唑巴坦0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例81：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.125克与他唑巴坦0.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例82：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.1875克与他唑巴坦0.75克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例83：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.25克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例84：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.1克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例85：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钠0.15克与他唑巴坦1.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例86：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例87：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与他唑巴坦0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例88：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与他唑巴坦0.125克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例89：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.75克与他唑巴坦0.1875克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例90：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾1.0克与他唑巴坦0.25克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例91：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.5克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例92：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.25克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例93：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.1克与他唑巴坦1.0克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
实施例94：头孢硫脒组合药物由头孢硫脒钾0.15克与他唑巴坦1.5克按粉针生产工艺程序进行混合而成。
Claims (5)
1、一种头孢抗菌组合物，其特征在于它由头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂组成，头孢硫脒与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比为1至10∶10至1。
2、根据权利要求1所述的一种头孢抗菌组合物，其特征是头孢硫脒为内盐，或者是头孢硫脒的碱金属盐，以及头孢硫脒的水合物。
3、根据权利要求1所述的一种头孢抗菌组合物，其特征是头孢硫脒内盐是7(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸，头孢硫脒的碱金属盐是7-(N,N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸钠或钾。
4、根据权利要求1所述的一种头孢抗菌组合物，其特征是β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦(Sulbactan)及其衍生物，或者是克拉维酸(Clavulanic acid)及其衍生物，以及他唑巴坦(Tazobactan)及其衍生物。
5、根据权利要求4所述的一种头孢抗菌组合物，其特征是本发明所述舒巴坦衍生物包括有舒巴坦钠等的舒巴坦的碱金属盐，克拉维酸衍生物包括有克拉维酸钾等的克拉维酸的碱金属盐，他唑巴坦衍生物包括有他唑巴坦钠等他唑巴坦的碱金属盐。
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