CN110882221B - 一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，包括如下步骤：在室温下，向配液罐中加入注射用水，再加入150~200重量份磺丁基‑β‑环糊精，搅拌至溶解；加入2.5~4重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充入氮气；在搅拌的条件下加入3~4重量份原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至2~8℃；缓慢加入NaOH溶液调节pH值，用注射用水定容至1000重量份；配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品。通过对工艺工序中对氧气、配液温度和工艺时限的控制，生产的产品内毒素低，杂质低，稳定性好。

Description

一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺。
背景技术
注射用卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂，美国FDA于2012年7月20日批准可用于某些多发性骨髓瘤患者的治疗。注射用卡非佐米药液对氧，光照，温度均较敏感，在配制药液工序中，受到光照过多、配液温度较高或者溶氧过高，会导致产品的有关物质水平较高；原料药还存在溶解速度缓慢，配液工艺时间较长的问题，同时药液本身抑菌性较差。
针对注射用卡非佐米药液稳定性差，对氧气敏感的情况，目前多采用加入抗氧化剂的方法，如发明专利CN107802606A。加入抗氧化剂后，处方与原研品不一致，无临床数据证明加入抗氧化剂是否影响临床疗效，是否会有副作用，增加临床用药风险。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供了一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，提高了药液稳定性，延长了药液存放时限。
为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：
一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，包括如下步骤：
A、在室温下，向配液罐中加入部分批需求量的注射用水，再加入150~200重量份磺丁基-β-环糊精，搅拌至溶解；
B、加入2.5~4重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充氮；
C、在搅拌的条件下加入3~4重量份卡非佐米原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至2~8℃；
D、缓慢加入NaOH溶液调节pH值，用注射用水定容至1000重量份；
E、配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；
F、除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品。
本发明工艺采用室温条件加超声的方式溶解原料药，节约配液工艺时间；采用降生物负荷过滤工艺，在除菌过滤前先将药液预过滤至一个缓冲罐中，降低药液中微生物基数，控制药液中微生物增长速度，以提高药液稳定性，延长了药液存放时限，进而使生产操作时间灵活，可提高生产批量，降低生产成本；并在冻干结束时采用氮气回填，提高冻干成品的稳定性。
本发明所述E步骤和F步骤的过滤均采用0.22μm孔径滤膜的除菌过滤器，过滤压力为不大于0.2Mpa。预过滤目的是降低微生物水平，需要能除菌。
本发明所述的B步骤，充入氮气至溶氧含量小于1ppm。降低药液溶氧含量，有效提高药液稳定性。
本发明所述的D步骤，用0.25 mol/L NaOH溶液调节pH至3.0~4.0。根据产品自身碱不耐受的属性，低浓度的氢氧化钠更不易引起产品属性的变化，该pH范围下药液稳定性最好，控制氢氧化钠浓度，避免氢氧化钠加入时药液局部过热影响药液质量，在加入pH调节剂时缓慢加入，同时搅拌。
本发明在配液工序和过滤罐装工序均采用避光操作。
本发明的冻干工艺为：上料至板层温度为5℃的冻干机；冷冻干燥室5℃下保持30min；100~120min内降温至-50℃，保持5~6h；80~90min升温至-10~-5℃，保持4~5h；80~90min内降温至-50℃，保持8~10h；150~180min内升温至5℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h；20~30min内升温至10℃，抽真空0.1mbar，保持1h；20~30min内升温至25℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用配液充氮工艺，在药液中鼓入氮气，控制药液溶氧含量，同时采用避光，控温的工艺，进而有效降低药液的有关物质水平；采用室温条件加超声的方式溶解原料药，节约配液工艺时间；采用降生物负荷过滤工艺，即除菌过滤前先将药液预过滤至一个缓冲罐中，降低药液中微生物基数，控制药液中微生物增长速度，以提高药液稳定性，延长了药液存放时限，进而使生产操作时间灵活，可提高生产批量，降低生产成本，同时冻干结束时采用氮气回填，提高冻干成品的稳定性。本工艺通过工艺工序中对氧气、配液温度和工艺时限的控制，生产的产品内毒素低，杂质低，处方与原研一致，保证临床的质量。
2、药液本身抑菌性差，配液结束后立即预过滤将药液的微生物含量控制在较低的水平，避免微生物迅速繁殖，造成除菌过滤器堵塞；过滤后的微生物含量为0，这样在后序的生产工序中细菌内毒素不会增加；如果没有预过滤，生产工序细菌可能增加，进而造成成品内毒素的增加。因此，本产品安全性更高。
3、在注射用卡非佐米药液微生物生长控制上，本发明采取室温条件下配原料药，虽然药液对温度敏感，但仅在溶解原料药时处于室温，还配合超声溶解时间约20min，加快了溶解速度，不仅节约工艺时间，提高生产效率，溶解后降温至2-8℃，防止杂质的生成；同时，配液结束后立即将药液进行预过滤，降低药液的微生物水平，控制药液微生物水平在放置工序中处于较低状态。
4、本发明生产工艺严格控制投料顺序，由于卡非佐米在水中溶解度极低，而磺丁基-β-环糊精为助溶剂，故磺丁基-β-环糊精在先投放，根据研究结果无水枸橼酸的投放可增快卡非佐米的溶解速度，故无水枸橼酸需在卡非佐米之前投放，又由于卡非佐米有一定的酸碱性，因此最后调节pH值，减少工艺步骤。由于投放两种辅料时容器并非密闭会引入空气，为了保证投料后溶液的含氧量，本工艺在投放API前充氮可尽量避免辅料投放时引入的不确定的氧含量。
5、本发明的冻干采用了退火的工艺，退火工艺能使水分干燥更充分，有利于缩短干燥时间，可进一步节约工艺时间，提高生产效率，并且降低成品的水分，提高产品的质量。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，包括如下步骤：
A、在室温下，向配液罐中加入注射用水，再加入150重量份磺丁基-β-环糊精，搅拌至溶解；
B、加入2.5重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充入氮气；
C、在搅拌的条件下加入3重量份卡非佐米原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至2℃；
D、缓慢加入NaOH溶液调节pH至3.0，用注射用水定容至1000重量份；
E、配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；
F、除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品。
在配液工序和过滤罐装工序均采用避光操作，针对卡非佐米对光照敏感的特性，采用黄光灯或者红光灯对产品避光保护。
实施例2
一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，包括如下步骤：
A、在室温下，向配液罐中加入注射用水，再加入200重量份磺丁基-β-环糊精，搅拌至溶解；
B、加入4重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充入氮气，充入氮气至溶氧含量小于1ppm。；
C、在搅拌的条件下加入4重量份卡非佐米原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至8℃；
D、缓慢加入NaOH溶液调节pH至4.0，用注射用水定容至1000重量份；
E、配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；
F、除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品。
所述E步骤和F步骤的过滤均采用0.22μm孔径滤膜的除菌过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa。
所述的D步骤，用0.25 mol/L NaOH溶液调节pH值。
在配液工序和过滤罐装工序均采用避光操作。
实施例3
一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，包括如下步骤：
A、在室温下，向配液罐中加入注射用水，再加入180重量份磺丁基-β-环糊精，搅拌至溶解；
B、加入3重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充入氮气，充入氮气至溶氧含量小于1ppm。；
C、在搅拌的条件下加入3.5重量份卡非佐米原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至3℃；
D、缓慢加入NaOH溶液调节pH至3.5，用注射用水定容至1000重量份；
E、配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；
F、除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品。
所述E步骤和F步骤的过滤均采用0.22μm孔径滤膜的除菌过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa。
所述的D步骤，用0.25 mol/L NaOH溶液调节pH值。
在配液工序和过滤罐装工序均采用避光操作。
本发明的冻干工艺为：上料至板层温度为5℃的冻干机；冷冻干燥室5℃下保持30min；100~120min内降温至-50℃，保持5~6h；80~90min升温至-10~-5℃，保持4~5h；80~90min内降温至-50℃，保持8~10h；150~180min内升温至5℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h；20~30min内升温至10℃，抽真空0.1mbar，保持1h；20~30min内升温至25℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h。
通过DSC测得药液的共熔点在-4.09℃~-2.48℃左右，选择共熔点以下的温度进行退火，保证样品仍然处于凝固状态，同时减少样品分子之间的摩擦力，使得部分分子可以参与晶体的重排，从而对冻干产品的粒径和晶型进行改善，进而改善产品的稳定性。
在相同条件下，对本发明工艺药液除菌过滤后药液的微生物负荷水平及成品含量、杂质水平和原研品进行了对比，见表1。
表1 本发明工艺药液的微生物负荷水平及杂质水平和原研品的对比
Figure 813380DEST_PATH_IMAGE001
LOQ：定量限，LOQ=0.05%；ND：未检出；
表1中原研药品的工艺工序中中间体药液无法获得，因此为未测试。本发明药液的微生物负荷为<1cfu/20mL（非成品），说明在检测周期内都没有检测到微生物，这已经是最低的标准了。而原研药品是成品，不检测微生物负荷，成品的微生物检测是没有意义的，因为成品都是无菌的，微生物都必须是零。检测得出本发明工艺的成品内毒素<0.1EU/mg，低于原研药品的内毒素含量，证明本发明工艺得到的产品安全性更高。
进一步地，将本发明工艺制得的成品放置3个月后，检测其微生物负荷水平及成品含量、杂质水平与原研品进行对比，见表2。
表2本发明工艺配液后成品含量、杂质水平的稳定性数据。
Figure 277859DEST_PATH_IMAGE002
以上数据说明：配液结束后立即将药液过滤能将药液的微生物负荷控制得很低；在配液工序充氮，能将产品杂质控制在较低水平，表1数据显示采用本发明工艺制得产品的杂质结果比原研药品更低，含量不受影响，说明药品质量优于原研药品。且根据本发明工艺生产出的样品进一步的稳定性数据可以看出，药品放置3个月后，增长的杂质含量仍然低于原研品，也说明采用本发明工艺生产出的样品质量稳定性非常好，稳定性优于原研品。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
A、在室温下，向配液罐中加入注射用水，再加入150~200重量份磺丁基-β-环糊精，搅拌至溶解；
B、加入2.5~4重量份无水枸橼酸，搅拌至溶解，对溶液充入氮气；
C、在搅拌的条件下加入3~4重量份卡非佐米原料药，搅拌并超声至溶解，降低药液温度至2~8℃；
D、缓慢加入NaOH溶液调节pH值，用注射用水定容至1000重量份；
E、配液完成后，立即将药液预过滤至一缓冲罐中，并顶空充氮保压；
F、除菌过滤，无菌灌装，冻干，氮气复压、卸料轧盖，制得成品；
所述的D步骤，用0.25 mol/L NaOH溶液调节pH至3.0~4.0；
在配液工序和过滤罐装工序均采用避光操作；
所述的冻干工艺为：上料至板层温度为5℃的冻干机；冷冻干燥室5℃下保持30min；100~120min内降温至-50℃，保持5~6h；80~90min升温至-10~-5℃，保持4~5h；80~90min内降温至-50℃，保持8~10h；150~180min内升温至5℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h；20~30min内升温至10℃，抽真空0.1mbar，保持1h；20~30min内升温至25℃，抽真空0.1mbar，保持18~20h。
2.根据权利要求1所述注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，其特征在于，所述E步骤和F步骤的过滤均采用0.22μm孔径滤膜的除菌过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa。
3.根据权利要求1所述注射用卡非佐米冻干制剂的生产工艺，其特征在于，所述的B步骤，充入氮气至溶氧含量小于1ppm。
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