CN110314144A - 复溶性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，包括以下组分：右旋奥拉西坦化合物、冻干保护剂羟乙基淀粉和海藻糖、pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠和注射用水。其中右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖重量比为：2～5：2～3：1。本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂产品复溶后可见异物或不溶性微粒符合标准，临床应用风险低，对患者用药安全性好。本发明方法重现性好，适合大规模生产。

Description

复溶性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及右旋奥拉西坦冻干粉针剂，具体涉及一种稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是1974年由意大利ISF S.P.A公司首先研发合成，1987年在意大利首次上市的促智药物，临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等症，疗效确切，安全性好。研究表明，奥拉西坦的手性异构体右旋奥拉西坦在抗癫痫方面具有较好的活性，尤其是作为治疗癫痫全身性发作、癫痫部分性发作和癫痫持续状态药物的作用明显，有望开发成新型低毒抗癫痫药物。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋奥拉西坦分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干制剂更便于贮存和运输。在右旋奥拉西坦冻干工艺的研究中发明人发现，制备的右旋奥拉西坦容易出现析晶现象，产品复溶后产生可见异物或不溶性微粒，临床应用风险高，对患者用药安全性造成很大的威胁。
发明内容
本发明的目的在于提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。
本发明的目的是这样实现的：
本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂，包括以下组分：右旋奥拉西坦化合物、冻干保护剂羟乙基淀粉和海藻糖、pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠和注射用水。其中右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖的重量比为2～5：2～3：1，优选右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖的重量比为4：2：1。
本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由包括右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖、和注射用水制成的水溶液由pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠调溶液pH为4.5～5.5后冷冻干燥而成。本发明所述的pH调节剂为枸橼酸/枸橼酸钠水溶液，浓度为0.1～0.2M；优选0.1M。
本发明右旋奥拉西坦化合物由市售右旋奥拉西坦原料药纯化制得，纯化工艺为：将右旋奥拉西坦原料药溶于混合溶剂中，其中右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比(g/mL)为1:2～1:10，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌18～24h，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为65-80％的条件下干燥4-6h，既得右旋奥拉西坦化合物；所述混合溶剂为二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合；所述二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:2～1:5。
本发明右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由以下步骤制得：取总量50～80％煮沸后的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值4.5～5.5，按配制量加0.1～0.2％针用活性炭，将药液加热至55-62℃，搅拌25～35min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，精滤液冷冻干燥制得。
所述的冷冻干燥工艺如下：预冻：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10～20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15-20小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时。
一种右旋奥拉西坦冻干制剂的制备方法，采用如下步骤：
(1)右旋奥拉西坦原料的纯化：将右旋奥拉西坦原料药溶于混合溶剂中，其中右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比(g/mL)为1:2～1:10，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌18～24h，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为65-80％的条件下干燥4-6h，既得右旋奥拉西坦化合物；所述混合溶剂为二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合；所述二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:2～1:5；
(2)溶液的制备：取总量50～80％煮沸后的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值5.0，按配制量加0.1～0.2％针用活性炭，将药液加热至55-62℃，搅拌25～35min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤；
(3)冻干工艺：预冻：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10～20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15-20小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时。
有益效果：
本发明提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，以右旋奥拉西坦化合物为活性成分，结合特定比例的羟乙基淀粉与海藻糖形成的冻干保护剂，在特定的冻干工艺条件下，右旋奥拉西坦与羟乙基淀粉、海藻糖形成良好的共晶化合物，使得制备的粉针剂产品外形呈白色块状物、表面细腻、疏松饱满、成型性好，并且具有很好的复溶性能，在临床配伍时与输液配伍稳定性优，复溶后不出现析晶现象，可见异物和不溶性微粒符合药典规定。本发明制备的右旋奥拉西坦冻干粉针剂产品的外观、酸碱度、澄清度、不溶性微粒、可见异物、溶解时间、有关物质、含量、残留溶剂ICH限度等质量属性检查均符合2015药典冻干粉针剂标准，方法重现性好，适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
将3g右旋奥拉西坦溶解在6mL的混合溶剂中(二甲基乙酰胺2mL，丙酮4mL)溶液中，60℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以150r/min的速度搅拌24h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在30±2℃，相对湿度为70％的条件下干燥4h，得到纯化后的右旋奥拉西坦化合物。
实施例2
将1g右旋奥拉西坦溶解在10mL的混合溶剂中(二甲基乙酰胺2.5mL，四氢呋喃7.5mL)溶液中，40℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以100r/min的速度搅拌18h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20℃，相对湿度为65％的条件下干燥5h，得到纯化后的右旋奥拉西坦化合物。
实施例3
将1g右旋奥拉西坦溶解在6mL的混合溶剂中(二甲基乙酰胺1mL，乙酸乙酯5mL)溶液中，30℃加热溶解，过滤，将滤液加盖密封，以120r/min的速度搅拌20h左右，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在35℃，相对湿度为80％的条件下干燥4h，得到纯化后的右旋奥拉西坦化合物。
实施例4
处方：参照实施例1方法制备的右旋奥拉西坦化合物400g、羟乙基淀粉200g、海藻糖100g，适量pH调节剂(0.1M枸橼酸/枸橼酸钠)，注射用水。
溶液的制备：取总量60％煮沸后放至室温的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值5.0，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至60℃，搅拌30min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装；冻干工艺：预冻：以1℃/min降温速率降至-45℃，保温1h，再以1.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h，再以1℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持18小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥5小时。
实施例5
处方：参照实施例2方法制备的右旋奥拉西坦化合物200g、羟乙基淀粉200g、海藻糖100g，适量pH调节剂(0.1M枸橼酸/枸橼酸钠)，注射用水。
溶液的制备：取总量50％煮沸后放至室温的的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值4.5，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至55℃，搅拌25min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装；
冻干工艺：预冻：以1℃/min降温速率降至-45℃，保温1h，再以1.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h，再以1℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥4小时。
实施例6
处方：参照实施例3方法制备的右旋奥拉西坦化合物500g、羟乙基淀粉300g、海藻糖100g，适量pH调节剂(0.2M枸橼酸/枸橼酸钠)，注射用水。
溶液的制备：取总量80％煮沸后放至室温的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值5.5，按配制量加0.2％针用活性炭，将药液加热至62℃，搅拌35min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装；冻干工艺：预冻：以1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温2h，再以2.5℃/min升温速率升至-25℃保温2h，再以1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持20小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥6小时。
实施例7
按照2015年版中国药典对于冻干制剂的规定，考察本发明实施例4-6制备的右旋奥拉西坦冻干制剂的外观、酸碱度、澄清度、不溶性微粒、可见异物、溶解时间、有关物质、含量、残留溶剂ICH限度要求等指标。具体检测结果见表1。
表1本发明实施例2制备的冻干制剂检测结果
本发明提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，以右旋奥拉西坦化合物为活性成分，结合特定比例的羟乙基淀粉与海藻糖形成的冻干保护剂，在特定的冻干工艺条件下，右旋奥拉西坦与羟乙基淀粉、海藻糖形成良好的共晶化合物，使得制备的粉针剂产品外形呈白色块状物、表面细腻、疏松饱满、成型性好，并且具有很好的复溶性能，在临床配伍时与输液配伍稳定性优，复溶后不出现析晶现象。本发明制备的右旋奥拉西坦冻干粉针剂产品的外观、酸碱度、澄清度、不溶性微粒、可见异物、溶解时间、有关物质、含量、残留溶剂ICH限度等质量属性检查均符合2015药典冻干粉针剂标准，方法重现性好，适合大规模生产。

Claims (9)

1.一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，包括以下组分：右旋奥拉西坦化合物、冻干保护剂羟乙基淀粉和海藻糖、pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠和注射用水，其中右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖重量比为：2～5：2～3：1。
2.如权利要求1所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：所述右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖的重量比为：4：2：1。
3.如权利要求1或2所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：由包括右旋奥拉西坦化合物、羟乙基淀粉、海藻糖、和注射用水制成的水溶液由pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠调溶液pH为4.5～5.5后冷冻干燥而成。
4.如权利要求1或2所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠水溶液浓度为0.1～0.2 M。
5.如权利要求4所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂枸橼酸/枸橼酸钠水溶液浓度为0.1M。
6.如权利要求1-5任一项所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：所述右旋奥拉西坦化合物由市售右旋奥拉西坦原料药纯化制得，纯化工艺为：将右旋奥拉西坦原料药溶于混合溶剂中，其中右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比（g/mL）为1:2～1:10，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌18～24h，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为65-80%的条件下干燥4-6h，既得右旋奥拉西坦化合物；所述混合溶剂为二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合；所述二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:2～1:5。
7.如权利要求1-6任一项所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由以下步骤制得：取总量50～80%煮沸后的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值4.5～5.5，按配制量加0.1～0.2%针用活性炭，将药液加热至55-62℃，搅拌25～35min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22μm微孔滤膜精滤，然后精滤液冷冻干燥制得。
8.如权利要求7所述的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，其特征在于：所述冷冻干燥工艺如下：预冻：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10～20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15-20小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时。
9.一种右旋奥拉西坦冻干制剂的制备方法，采用如下步骤：
（1）右旋奥拉西坦原料的纯化：将右旋奥拉西坦原料药溶于混合溶剂中，其中右旋奥拉西坦与混合溶剂的质量体积比（g/mL）为1:2～1:10，过滤，将滤液加盖密封，以100～150r/min的速度搅拌18～24h，再次过滤，过滤后滤液在干燥器中静置挥发溶剂形成结晶，收集结晶，将收集的结晶在20-35℃，相对湿度为65-80%的条件下干燥4-6h，既得右旋奥拉西坦化合物；所述混合溶剂为二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种混合；所述二甲基乙酰胺与四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种的体积比为1:2～1:5；
（2）溶液的制备：取总量50～80%煮沸后的注射用水，加入处方量的羟乙基淀粉、海藻糖和右旋奥拉西坦化合物搅拌溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调pH值5.0，按配制量加0.1～0.2%针用活性炭，将药液加热至55-62℃，搅拌25～35min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，再采用0. 22μm微孔滤膜精滤；
（3）冷冻干燥：预冻：以1-1.5℃/min降温速率降至-45℃，保温1-2h，再以1.5-2.5℃/min升温速率升至-25℃保温1h-2h，再以1-1.5℃/min的降温速率降温至-40℃，保温2h；升华干燥，开启真空装置，保持真空度为10～20Pa，1小时内匀速升温至0℃，在此温度保持15-20小时；解析干燥：2小时内匀速升温至40℃，干燥4-6小时。
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