CN106474055A - 一种地克珠利溶液的新组方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地克珠利溶液剂的新组方及其制备方法。该溶液组方如下：地克珠利0.5～5％、抗氧化剂0.02～10％，助溶剂1％～10％，混合溶剂补齐至100％。本发明的地克珠利溶液在水中溶解性好，稀释无沉淀析出，且分散均匀，便于家禽定量给药，及时有效治疗家禽球虫感染；生物利用度高，避免了药物浪费及饮水设备堵塞；且该地克珠利溶液稳定性好，高温加速及常温长期放置后，性状、澄清度、含量及有关物质等各项指标均无明显变化，有效成分地克珠利含量仍可达到标示量的95％以上。

Description

一种地克珠利溶液的新组方及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，特别涉及一种家禽抗球虫药物地克珠利溶液剂的新组方及其制备方法。

背景技术

家禽球虫病是对养殖业危害极大的寄生虫疾病。球虫病常引起15-50日龄的雏鸡发病，死亡率高达80％，病愈的雏鸡，生长严重滞后，抵抗力降低，很容易患其他疾病。文献报道全球每年因家禽球虫病造成的损失达10多亿美元，抗球虫药物的年消费达到3.2亿美元。

地克珠利属三嗪苯乙晴类化合物，具有高效、低毒、广谱的抗球虫效力。其对球虫的作用主要在球虫繁殖高峰期，随球虫的种属不同而作用点不同，如对脆弱艾美尔球虫主要作用在第二代裂殖体球虫的有性周期；对巨型艾美尔球虫作用点在球虫的合子阶段；对布氏艾美尔球虫小配子体阶段有高效等。

目前市售地克珠利的剂型很多，主要有溶液剂、片剂、混悬剂、预混剂、泡腾片等。相较其他剂型而言，固体药物制成液体制剂后有利于提高其生物利用率，方便投料及定量给药。地克珠利具有强疏水性，制备溶液剂一般采用有机溶剂为稀释剂，并需要添加一定的助溶剂。有机溶剂及助溶剂的选择和使用，对最终制剂的溶解性、稳定性影响很大。

专利CN201110291861(公开日：2012-04-11)地克珠利溶液及其制备方法。组方：地克珠利2％，高分子聚合物(聚维酮K30或聚维酮K17)4％，聚乙二醇加至100ml。该组方配制过程中需要将地克珠利溶液加热到60℃才能使得地克珠利溶解完全，加热过程工艺复杂，由于有机溶剂加热可能会带来潜在危险，也可能会造成地克珠利的降解影响药物疗效。

专利CN201210011293(公开日：2012-09-19)一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗球虫药物组合物。组方：四氢呋喃1份+二甲基甲酰胺0.25～4.5份，配制成的溶解剂每1L溶解5～18g的地克珠利和50～200g的球虫酯。该组方在4℃以上的环境中稳定，在低温环境中有晶体物质析出，不利于药物储运。且四氢呋喃具有刺激和麻醉作用，可能造成动物角膜水肿和混浊，流涎、流涕和鼻出血。吸入后引起上呼吸道刺激、恶心、头晕、头痛和中枢神经系统抑制。能引起肝、肾损害。液体或高浓度蒸汽对眼有刺激性。

专利CN201210167498-(公开日：2012-09-19)一种新型地克珠利制剂及其制备方法。组方：每30～50ml二甲亚砜、0.5～1.0g地克珠利、2～3g增效稳定剂(复硝酚钠)、2～3g助溶剂(三乙胺或妥尔油)、无水乙醇定容至100ml。组方中三乙胺具有强烈氨臭，具有强刺激性，易挥发易燃易爆有毒，且三乙胺溶于水后显弱碱性，会加速地克珠利氧化脱腈，导致溶液颜色变黄，降低药效。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提出一种新的地克珠利溶液组方，在保证该溶液剂良好的水溶性条件下，解决地克珠利溶液在储运过程中发生降解导致颜色加深的问题。

为了实现上述目的，本发明提出的组方为：地克珠利0.5～5％(W/V)、抗氧化剂0.2～10％，助溶剂1～10％，溶解剂30～80％(V/V)，稀释剂定容至100％。

其中抗氧化剂为没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、柠檬酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或组合。

助溶剂为聚羟氧酯(如硬脂酸聚羟氧40酯、蓖麻油聚羟氧35酯等)、泊洛沙姆类(如泊洛沙姆124、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188等)、聚维酮(K17、K25、K30等)中的一种或组合。

溶解剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸馏水中的一种或组合，用于溶解地克珠利及其他辅料；稀释剂为丙二醇、无水乙醇中的一种或组合用于维持药物稳定和定容制剂体积。

所述地克珠利溶液的新组方的制备过程包括以下步骤：

(1)量取处方量的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸馏水中一种或几种配制成的溶解剂备用；

(2)称取0.2～10％的抗氧化剂，在搅拌状态下缓慢加入上述溶解剂中，充分溶解，得A液；

(3)精确称取经含量折算后的地克珠利粉末，在搅拌状态下加入A液中，搅拌均匀，得B液；

(4)在搅拌状态下向B液中加入1～10％的助溶剂，使其完全溶解。最后用丙二醇、无水乙醇等稀释剂补齐至100％，得C液，搅拌均匀，即得。

本发明的有益效果是：

1.本发明提供了一种地克珠利溶液剂的新组方及其制备方法。该组方使用多种溶剂复合配比，增加了地克珠利的溶解性及稳定性，避免配制过程中的加热步骤，减少了地克珠利的降解；

2.使用了聚羟氧酯及泊洛沙姆系列等助溶剂复合配比，同时使用了有机抗氧化剂与无机抗氧化剂复配，在提高地克珠利溶液水溶性的同时，显著降低了地克珠利在储运过程中的降解，解决了其溶液颜色易变深的难题。

具体实施方式

以下结合实例对本发明的具体实施方式做详细说明。

实施例1

每500ml地克珠利溶液由下列原料组成：

称取0.2g柠檬酸溶于50ml蒸馏水中；称取0.8g没食子酸丙酯溶于250mlN,N-二甲基乙酰胺与100ml的乳酸乙酯混合溶剂中；将上述两溶液混合均匀，加入2.5g地克珠利，搅拌溶解后，在搅拌状态加入5.0g助溶剂硬脂酸聚羟氧40酯，完全溶解后最后用无水乙醇定容至500ml。过滤、灌装，密封避光保存。

实施例2

每500ml地克珠利溶液由下列原料组成：

称取1.0g L-抗坏血酸溶于50ml蒸馏水中；称取5.0g特丁基对苯二酚溶于100ml N-甲基吡咯烷酮中；将上述两溶液混合均匀，加入2.5g地克珠利原料。在搅拌状态下加入7.0g蓖麻油聚羟氧35酯和3.0g助溶剂泊洛沙姆188，完全溶解后用无水乙醇定容至500ml。过滤、灌装，密封避光保存。

实施例3

每500ml地克珠利溶液由下列原料组成：

称取5.0g D-抗坏血酸钠溶于50ml蒸馏水中；称取5.0g没食子酸丙酯溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，将上述两溶液混合均匀，加入5.0g地克珠利原料。在搅拌状态下加入5.0g助溶剂泊洛沙姆124与10.0g聚维酮K30，完全溶解后，加入丙二醇100ml，后用无水乙醇定容至500ml。进行外观、性状检查，密封避光保存。

实施例4

每500ml地克珠利溶液由下列原料组成：

称取3.0g焦硫酸钠溶于50ml蒸馏水中；称取5.0g特丁基对苯二酚溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺与150ml乳酸乙酯组成的混合溶剂中，将上述两溶液混合均匀，加入5.0g地克珠利原料。在搅拌状态下加入20.0g助溶剂蓖麻油聚羟氧35酯与5.0g聚维酮K25，完全溶解后用无水乙醇定容至500ml。进行外观、性状检查，密封避光保存。

实施例5

每500ml地克珠利溶液由下列原料组成：

称取15.0g柠檬酸溶于50ml蒸馏水中；称取35.0g没食子酸丙酯溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺与50ml N-甲基吡咯烷酮组成的混合溶剂中，将上述两溶液混合均匀，加入25.0g地克珠利原料。在搅拌状态下加入40.0g助溶剂泊洛沙姆108和10.0g聚维酮K17，完全溶解，加入丙二醇100ml，后用无水乙醇定容至500ml。进行外观、性状检查，密封避光保存。

实施例6地克珠利溶液稳定性试验

一、地克珠利溶液的质量标准

地克珠利溶液的质量检验主要包括以下几个方面：地克珠利溶液的颜色、澄清度、含量及有关物质。

1、颜色：取本品，照溶液颜色检查法(2010版兽药典附录91页)与黄色5号标准比色液比较，不得更深。

2、澄清度的测定：取本品用水稀释至临床用量应完全溶解，即每1L水中含地克珠利0.5～1mg。按澄清度检查法(2010版兽药典附录95页)检查，溶液应澄清。

3、地克珠利含量及有关物质测定：

色谱条件及系统适用性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈与0.2％磷酸水溶液的混合液(57:43)为流动相，检测波长为280nm。理论板数按地克珠利峰计不应低于1500。

含量测定：精密称取待测样品，加流动相稀释至每1ml中约0.1mg的溶液，进样量为20μl，记录色谱图；另取地克珠利对照品，同法测定。供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。按外标法以峰面积计算，即得对应成分的百分含量。

有关物质：在含量测定项下记录的色谱图中，除供试品主峰和溶剂峰外，杂质峰面积不得超过主峰面积的1.0％。

二、地克珠利溶液的稳定性测试

取上述实施例1-5中配制的样品，分装为10ml棕色西林瓶中，(编号为实验1、实验2、实验3、实验4、实验5)进行加速试验。同时购买市售地克珠利溶液(0.5％)(编号为对照1)进行加速试验。

将上述样品置于温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于1、2、3、6个月取样，按照质量标准分别考察样品的颜色、澄清度、含量、有关物质等各项指标。稳定性测试结果见下表1：

表1加速稳定性测试结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)

根据表1表明，地克珠利溶液加速6个月，实施例1-5样品的各项指标均无明显变化，符合质量标准规定。而市售地克珠利溶液(0.5％)在加速第6个月时，地克珠利降解严重，有关物质超标，颜色变深。通过加速试验结果表明，本发明公布的地克珠利溶液组方优于市售产品，可以更好的解决地克珠利溶液易降解变色的问题。配制的地克珠利溶液在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的环境中放置6个月稳定。

取上述实施例1-5中配制的样品，分装为10ml/瓶(编号为实验1、实验2、实验3、实验4、实验5)进行长期稳定性试验。同时购买市售地克珠利溶液(0.5％)(编号为对照1)进行长期稳定性试验。

将上述样品置于温度为25℃±2℃，湿度为60％±10％的恒温恒湿箱中，分别于3、6、9、12、18、24个月取样，按照质量标准分别考察样品的颜色、澄清度、含量、有关物质等各项指标。长期稳定性测试结果见下表2：

表2长期稳定性测试结果(温度25±2℃，相对湿度60±10％)

通过加速试验结果表明，实施例1-5样品的各项指标均无明显变化，符合质量标准规定。然而市售地克珠利溶液(0.5％)在放置12个月后，颜色逐渐加深，在放置18个月后有关物质含量超标。通过长期稳定性试验结果表明，本发明公布的地克珠利溶液组方优于市售溶液，配制的地克珠利溶液在温度为25℃±2℃，湿度为60％±10％的环境中放置24个月各项指标均符合质量标准要求，组方工艺稳定。

Claims (7)

1.一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于由以下组方配比组成：

2.根据权利要求1所述的一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于，所述抗氧化剂为没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、柠檬酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或一种以上组合。

3.根据权利要求1中所述的一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于，助溶剂为聚羟氧酯类、泊洛沙姆类、聚维酮中的一种或一种以上组合。

4.根据权利要求3中所述的一种地克珠利溶液的新组方及其制备方法，其特征在于，助溶剂为硬脂酸聚羟氧40酯、蓖麻油聚羟氧35酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、聚维酮K17、K25、K30中的一种或一种以上组合。

5.根据权利要求1中所述的一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于，溶解剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸馏水组成的混合溶剂，用于溶解地克珠利、抗氧化剂、助溶剂。

6.根据权利要求1中所述的一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于，稀释剂为丙二醇、无水乙醇的一种或组合，用于维持药物稳定和定容制剂体积。

7.根据权利要求1中所述的一种地克珠利溶液的新组方，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：

(1)取处方量的混合溶剂，搅拌下混合均匀，作为溶解剂备用；

(2)称取抗氧化剂，在搅拌状态下加入混合溶剂中，充分溶解，得A液；

(3)精确称取经含量折算后的地克珠利粉末，在搅拌状态下加入A液中，搅拌均匀，得B液；

(4)在搅拌状态下向B液中加入助溶剂，使其完全溶解，最后用稀释剂补齐至100％，得C液，搅拌均匀，即得。