CN111658605A - 一种沙咪珠利溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种沙咪珠利溶液制剂及其制备方法，该溶液包括如下组分：0.5‑10wt％沙咪珠利；1‑15wt％助溶剂；0.2‑5wt％维生素C；0.01‑0.05wt％络合剂；其余为纯化水。本发明通过加入乙酸等有机酸可以和沙咪珠利反应成盐，增加了其水中溶解度，可以与水任意比稀释，扩大了沙咪珠利的临床应用范围。

Description

一种沙咪珠利溶液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用药物技术领域，尤其是涉及一种沙咪珠利溶液制剂及其制备方法。
背景技术
鸡球虫病是集约化养鸡场里一种特别常见的寄生虫病，每年给养殖业造成很大的经济损失。鸡球虫病的病原主要包括柔嫩艾美耳球虫、毒害艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫以及巨型艾美耳球虫四种。目前该病的治疗药物以三嗪类寄生虫药为主，其中又以妥曲珠利和帕托珠利最为常用，但目前临床上已显示出比较强的耐药性，因此鸡球虫病的治疗长期困扰兽医临床。
沙咪珠利是一种新三嗪类抗球虫药，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与妥曲珠利,地克珠利相比，其抗球虫效果更好。目前，有关沙咪珠利的专利申请主要有：申请号为201110230812.1的专利申请中提出“一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用”，该专利申请公开了一种沙咪珠利化合物及该合物在防治鸡球虫病中的应用。申请号为201310552795.2的专利申请中提出“一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物”，该专利申请公开了一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物及其制备方法和用途。由于沙咪珠利在水中不溶，其水溶性较差，无法直接与水溶液混合，故限制了沙咪珠利的应用。申请号为201910653373.1的专利申请中提出“一种具有抗球虫作用的口服药物溶液配方及制备”，该专利申请公开了一种沙咪珠利口服溶液的配制方法，该方法中先将其制备成高浓度的有机溶媒，再按比例与水进行混合，利用表面活性剂对沙咪珠利进行增溶，有机溶媒助溶，增加药物稳定性，其具体组合配方是将药物与有机溶媒中的一种或多种混合，再与多种稳定剂混合制成。该配制方法配制出的溶液虽然提高了沙咪珠利的稳定性但是使用有机溶媒，成本较高，另外，其成分复杂，副作用较大。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种沙咪珠利溶液制剂及其制备方法，以解决沙咪珠利水溶性差，使用有机溶媒成本高，副作用大的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
0.5-10wt％沙咪珠利；
1-15wt％助溶剂；
0.2-5wt％维生素C；
0.01-0.05wt％络合剂；
其余为纯化水。
优选地，所述助溶剂为有机酸中的一种或几种的混合物。
优选地，所述助溶剂为甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸或辛酸。
优选地，所述络合剂为EDTA-2Na、EDTA-Ca、CDTA(环己烷二胺四乙酸)或DTPA(二乙基三胺五乙酸)。
优选地，所述沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
1wt％沙咪珠利；
1wt％助溶剂；
0.5wt％维生素C；
0.02wt％络合剂；
其余为纯化水。
上述沙咪珠利溶液制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取纯化水加热至60℃，加入沙咪珠利和助溶剂超声5-10分钟至沙咪珠利完全溶解后得到混合溶液；
(2)在混合溶液中依次加入维生素C、络合剂，搅拌均匀；
(3)用纯化水补齐至全量，搅拌均匀，过滤，分装、即得。
相对于现有技术，本发明所述的沙咪珠利溶液制剂及其制备方法具有以下优势：
(1)由于沙咪珠利在水中不溶，本发明通过加入乙酸等有机酸可以和沙咪珠利反应成盐，增加了其水中溶解度，可以与水任意比稀释，扩大了沙咪珠利的临床应用范围；
(2)本发明在沙咪珠利溶液制剂中加入维生素C，不仅可以起到抗氧化的作用，令人意想不到的是维生素C和助溶剂形成弱酸缓冲体系，不仅提高了沙咪珠利在水溶液中的稳定性，而且临床治愈率也意外提高；
(3)本发明中的沙咪珠利溶液制剂的制备方法工艺简单，沙咪珠利通过和有机酸反应成盐，可以用水代替有机溶剂做溶媒，大大降低了生产成本，适于现代化的规模生产。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
1wt％沙咪珠利；
2wt％乙酸；
0.5wt％维生素C；
0.01wt％EDTA-2Na；
其余为纯化水。
其制备方法，包括以下步骤：
(1)取总量70％的纯化水加热至60℃，加入处方量的沙咪珠利和乙酸，超声5-10分钟至沙咪珠利完全溶解；
(2)在上述溶液中依次加入处方量的维生素C、EDTA-2Na，搅拌均匀；
(3)纯化水补齐至全量，搅拌均匀，过滤，分装、即得。
实施例2
一种沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
10wt％沙咪珠利；
5wt％乙酸；
10wt％甲酸；
5wt％维生素C；
0.05wt％EDTA-2Na；
其余为纯化水。
其制备方法，与实施例1相同。
实施例3
一种沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
2wt％沙咪珠利；
4wt％乙二酸；
1wt％维生素C；
0.03wt％CDTA；
其余为纯化水。
其制备方法，与实施例1相同。
实施例4
一种沙咪珠利溶液制剂，包括如下组分：
8wt％沙咪珠利；
10wt％丙酸；
4wt％维生素C；
0.04wt％EDTA-2Na；
其余为纯化水。
其制备方法，与实施例1相同。
对比例1
按照专利申请号为201910653373.1的专利申请中实施例1公开的配方和制备方法制备而得的沙咪珠利溶液制剂。
对比例2
与实施例1的组分和制备方法相同，区别在于用亚硫酸氢钠代替维生素C。
试验例1稳定性试验
(1)临床稳定性考察
该溶液主要为饮水给药，因此模拟临床使用环境，实施例1-4和对比例1-2分别用自来水稀释1000倍，敞口放置24h和48h，观察有无析出和沉淀，并检测稀释液中沙咪珠利有效含量，具体结果见表1。
表1稳定性实验结果
Figure BDA0002559941230000061
从上述试验结果可以看出，实施例1-4的稳定性明显优于对比例，说明以水为溶媒的沙咪珠利盐溶液的稳定性要比有机溶剂做溶媒的沙咪珠利溶液制剂高，同时维生素C的加入不仅起到抗氧化作用，其形成的弱酸缓冲体系提高溶液的稳定性这一点是令人意想不到的。
(2)实验室稳定性考察
依据《兽药稳定性试验指导原则》(同时遵照《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求)对实施例1分别进行了影响因素试验和加速试验，对产品的性状、pH值、有关物质、含量项目进行重点考查。各项试验结果见表2和表3。
表2影响因素-光照试验结果
时间(天) 性状 pH值 有关物质(％) 含量(％)
0 无色透明液体 4.3 0.05 100.2
5 无色透明液体 4.1 0.04 99.7
10 无色透明液体 4.5 0.07 99.8
表3加速试验结果
时间(月) 性状 pH值 有关物质(％) 含量(％)
0 无色透明液体 4.2 0.06 100.2
1 无色透明液体 4.4 0.03 99.7
2 无色透明液体 4.2 0.05 99.8
3 无色透明液体 4.8 0.08 99.6
6 无色透明液体 4.6 0.07 99.6
上述试验结果说明：该沙咪珠利溶液制剂在各种严苛的环境下，溶液的性状、pH值、有关物质、含量均没有发生显著变化，目前正在进行的长期稳定性考察已进行到了18个月，各检测项依然没有发生明显升高或降低，体现了溶液的良好稳定性。
试验例2临床疗效试验
选取40只20-30日龄患病鸡只，平均分为实施例1治疗组和对比例1治疗组，通过ACI值，治愈率，有效率对两组的疗效进行比较。
Figure BDA0002559941230000071
通过临床试验可以发现，采用实施例1与对比例1对鸡球虫治疗的有效率均为100％，同时ACI值也比较接近，但就治愈率来讲，实施例1的效果要明显优于对比例1，这是由于实施例1中的弱酸可以抑制动物消化道内有害菌的生长，并维持动物消化道内微生物区系的平衡，提高营养物质的消化率，降低动物特别是幼龄动物的腹泻，并改善动物机体的免疫力。而对比例1的溶媒为有机溶剂，不仅不会起到有益作用，而且不能摄入过多，以免形成一定的毒副作用，对于群体用药具有一定的限制。
试验例1-2的试验结果说明，本发明中的沙咪珠利溶液制剂，从溶液稳定性以及临床治疗效果均要优于对比例1，并且本发明以水为溶媒，工艺简单，成本大幅降低，更适于规模化生产和转化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种沙咪珠利溶液制剂，其特征在于：包括如下组分：
0.5-10wt％沙咪珠利；
1-15wt％助溶剂；
0.2-5wt％维生素C；
0.01-0.05wt％络合剂；
其余为纯化水。
2.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液制剂，其特征在于：所述助溶剂为有机酸中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液制剂，其特征在于：所述助溶剂为甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸或者辛酸。
4.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液制剂，其特征在于：所述络合剂为EDTA-2Na、EDTA-Ca、CDTA或DTPA。
5.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液制剂，其特征在于：包括如下组分：
1wt％沙咪珠利；
1wt％助溶剂；
0.5wt％维生素C；
0.02wt％络合剂；
其余为纯化水。
6.权利要求1-5任一所述的沙咪珠利溶液制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取纯化水加热至60℃，加入沙咪珠利和助溶剂超声5-10分钟至沙咪珠利完全溶解后得到混合溶液；
(2)在混合溶液中依次加入维生素C、络合剂，搅拌均匀；
(3)用纯化水补齐至全量，搅拌均匀，过滤，分装、即得。
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