KR890004135B1

KR890004135B1 - 폴리사이클릭 에테르 항생물질

Info

Publication number: KR890004135B1
Application number: KR1019870008467A
Authority: KR
Inventors: 크로산 가우디 알렉산더; 디렉 아더 왈쉬 니젤
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 알렌 제이.스피겔
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-08-01
Publication date: 1989-10-21
Also published as: PL150863B1; PT85463B; US4912130A; YU144387A; FI873326A; EP0255335A2; YU45093B; NO165678C; US4992466A; CS572487A2; SK278214B6; DK171134B1; IN168460B; JPH0576959B2; NO873034L; MX7556A; IE60669B1; DD280105A5; GR3001582T3; ATE60784T1

Abstract

내용 없음.

Description

폴리사이클릭 에테르 항생물질

본 발명은 항생물질의 산성 폴리사이클릭 에테르 그룹의 신종으로 세포막을 통해 양이온 수송에 영향을 주는 생물학적 특성이 있는 화합물의 종류에 관한 것이다. 이런 종류의 항생물질은 모넨신, 니게리신(nigericin), 그리소릭신(grisorixin), 디아네마이신, 메두라마이신, 나라신, 살리노마이신, 라살로시드(lasalocid), 무탈로마이신(mutalomycin), 이오노마이신 및 루세라마이신(leuseramycin)과 같이 공지된 제제를 포함한다. 그 내용이 문헌[Westley,"Polyether Antibiotics", Adv. Appl. Micrbiol., 22, 177, 1977]에 기술되어 있다.

상기에 수록된 폴리사이클릭 항생물질은 그람-음성균, 진균 및 원생동물에 대하여 활성적이다. 특히 이들 항생 물질은 강력한 항-콕시듐(anti-coccidial)활성을 나타낸다. 따라서 그들은 여러가지 동물 감염의 치료시 다양한 성공율로 사용되어 왔다.

잘 알려진 원생동물 질환인 콕시듐증(coccidiosis)은 심각한 문제가 되어 왔으며, 그의 퇴치가 수의학, 특히 가금산업에 경제적으로 중요하다. 콕시듐증은 에이메리아(Eimeria)또는 아이소스포라(Isospora)의 하나 또는 그 이상의 종류에 감염되어 발생한다.[참조 : Lund and Farr in "Disease of Poultry", 5th ed., Biester and Schwatte , Eds., Iowa State University Press, Ames, Ia., 1965, pp. 1056-1096]. 감염이 예상되는 닭에서 쉽게 인식할만한 병적 상태를 보이는 콕시디아(coccidia)에는 6종이 있다. 에이메리아 테넬라(Eimeria tenella), 이. 네카트릭스(E.necatrix), 이.브루네티(E.brunetti),에는 6종이 있다.에이메리아 테넬라(E.acervulina),이.맥시마(E.maxima) 및 이.미바티(E. mivati)가 소화관의 상피세포를 직접 파과하거나 독소 생산을 통해 간접적으로 손상을 준다. 동일한 속에 속하는 원생동물의 기타 3종은 비교적 해가 없는 것으로 사료되나 : 이. 미티스(E. mitis), 이. 하가니(E. hagani) 및 이. 프라에콕스(E. praecox)는 체중 증가를 억제시키고, 사료의 효율을 하락시키며, 알의 생산에 불리하게 영향을 줄 수 있다.

콕시듐증으로 인한 막대한 경제적 손실면에서 새롱운 항콕시듐 제제에 대한 연구가 계속되고 있다.

장염은 축산업자에게 심각한 경제적 손실을 입힐 수 있는 또다른 질환이다. 장염은, 닭, 돼지, 소 및 양에서 일어나며, 주로 혐기성 세균, 특히 클로스트리디엄 퍼프린진스(Clostridium perfringens), 및 바이러스에 기인한다. 반추동물에서의 장성(腸性)중독증, 예를들면 양에서의 "구토질환"은 씨. 퍼프린진스(C. perfringens)에 의해 유발된 상태이다.

돼지 이질은 미합중국에서 발견되는 가장 빈번한 돼지 질환중의 하나이다. 또한 이 질환은 많은 다른 나라에서도 만연되어 세계적으로 양돈업자들에게 해마다 커다란 가축 손실을 입히고 있다. 많은 스피로헤타 균이 이 질환의 원인균임이 최근 밝혀졌다. 이 유기체 트레포네마 하이오디센테리에(Treponema hyodysenteriae)가 현재 단리되었고 질환을 일으킬 수 있는 것으로 나타났다.[Harris, D. L. et al. "Swine Dysentery-1, Inoculation of Pigs with Treponema hyodysenteriae(New Species)and Reproduction of the Disease," Vet. Med/SAC, 67, 61-64, 1972]. 이후 기술되는 시험 자료는 이 유기체로 수행한 시험에 관한 것이다. 티. 하이오디센테리에(T. hyodysenteriae)가 돼지 이질의 유일한 원인균인지는 공지되어 있지 않음을 주목해야 할 것이다. 그러나 수득 가능한 자료로부터 이 균이 감염의 1차적 원인인 것으로 결론내릴 수 있다.

소와 같은 반추동물 및 돼지와 같은 단위(單胃)동물에서는의 효율 증대(증가된 성장율 및/또 사료 활용의 증가된 효율)가 수의학의 경제적으로 바람직한 또다른 목적이다. 사료-활용의 효율을 증가시켜 증진된 효율을 달성하는 것이 특히 주목된다. 반추동물 사료의 주요 영양분의 활용 기작이 공지되어 있다. 동물의 전위(rumen)에 있는 미생물이 탄수화물을 분해하여 단당류를 생산한 다음 이 단당류를 피루베이트 화합물로 전환시킨다. 피루베이트는 미생물학적 공정에 의해 대사되어 모두 휘발성 지방산으로 알려져 있는 아세테이트, 부티레이트 또는 프로피오네이트를 형성한다. 더욱 상세한 내용에 대해서는 문헌[Leng in "Physiology of Digestion and Metabolism in the Ruminant, "Phillipson et al., Eds., Oriel Press, Newcastle-upon-Tyne, England, 1970, pp. 408-410]을 참조하라.

휘발성 지방산 활용의 상대 효율은 문헌[McCullough in " Feedstuffs", June 19, 1971, page 19 ; Eskeland et al. in J. An.Sci., 33, 282, 1971 ; 및 Church et al. in "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants", Vol. 2, 1971, pp. 626 및 625]에 기술되어 있다. 비록 아세테이트와 부티레이트를 사용하기는 하나 프로피오네이트가 보다 큰 효율이 있다. 또한 지나치게 적은 프로피오네이트를 사용할 경우 동물이 케토시스(ketosis)에 걸릴 수 있다. 그러므로 유익한 화합물은 동물을 자극하여 탄수화물로부터 프로피오네이트를 높은 비율로 생산토록 하고, 그에 의해 탄수화물 활용 효율을 증가시키며 또한 케토시스의 위험을 감소시킨다.

본 발명은 신규한 산성 폴리사이클릭 에테르 항생 물질에 관한 것이다. 유럽 특허원 제 0169011호는 UK-58, 852로 표시되는 하기 일반식이 산성 폴리 사이클릭 에테르 항생물질을 기술하고 있다.

상기식에서, R 및 R¹은 둘다 H이다.

이 화합물은 일본의 토양 샘플에서 단리한 미생물 액티노마두라 로세오루파(Actino madura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697)를 수성 영양 배지에서 수중 호기성 증식에 의해 생산된 다. UK-58, 852를 조심스럽게 통제된 조건하에서 가수분해하면 부착된 글리톤(glycone)환중 하나가 절단되어 새로운 회합물을 제공하게 되는데, 이는 광범위한 스펙트럼의 항-콕시듐제로서 아주 효과적이며, 그이 개선된 독성으로 인해 UK-58, 852화합물보다 유리하게 된다.

따라서 본 발명에 의하면 하기 구조식의 항생물질 UK-61, 689로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 양이온 염이 제공된다. 그와 같은 염의 실례는 나트륨 및 칼륨 염이다:

본 발명에 따르면 UK-58, 852 또는 그의 양이온 염을 조절 가수분해하여 항생 물질 UK-61, 689 또는 그이 양이온 염을 제조하는 방법이 제공된다.

UK-58, 852 이 가수분해는 바람직하게는 아세토니트릴/물 용매중에서 파라-톨루엔 설폰산을 사용하여 수행한다. 바람직한 아세토니트릴/물 조성물은 5 내지 0.5%의 물을 함유한다. 바람직하게는 UK-58, 852 의 나트륨염 1당량에 대해 파라-톨루엔 설폰산의 1.1몰 당량 비율을 사용한다.

사용할 수 있는 기타 용매 시스템으로는 순수 아세토니트릴 또는 t-부탄올/물 또는 아세톤/물 등이 있다.

기타의 산으로는 염산고 같은 광산, 아세트산 또는 강산 수지가 있다. 통상 반응은 실온에서 수행하며 목적생성물의 수율이 최적으로 나타날때까지 박층 크로마토그래피로 추적한다. 반응시간은 통상 아세토니트릴/물중 파라-톨루엔 설폰산 가수분해 시스템의 경우 약 1 내지 3시간이나, 사용한 산 및 용매 시스탬에 따라 다양하다. 반응이 제법 완료된 후 반응 혼합물을 과량의 중탄산나트륨으로 중화시키고, 농축시키며, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄으로 추출한 다음 표준 실리카겔 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제한다. 최종 생성물을 유리산 또는 적절한 양이온의 염으로 재결정화 할 수 있다.

또한 항생물질 UK-61, 689는 UK-58, 852 를 함유하는 조발효 추출물로부터 생성시킬 수 있다. 따라서 메틸 이소부틸케톤(MIBK)발효 추출물을 농축시키고, 바람직하게는 아세토니트릴/물에 용해하며, 파라-톨루엔 설폰산으로 처리한다. 바람직한 아세토니트릴/물 조성물은 5% 물을 함유하고, 조발효 오일대 파라-톨루엔 설폰산의 비율이 약 9 : 1이다. 이 비율은 대략적인 것으며 발효 추출물의 조상에 따라 다양하다. 사용할 수 있는 그 밖의 용매 시스템이 메탄올/물이나, 가수분해는 조 MIBK 추출물을 첨가 용매없이 파라-톨루엔 설폰산으로 처리하여 수행할 수도 있다. 기타의 산으로는 염산과 같은 광산이 있다.

항생물질 UK-61, 689는 많은 그림-양성균의 증식에 대해 억제 작용을 나타낸다. 하기 표 1에는 시험관내 시험의 결과가 정리되어 있다. 이 시험에서는 각 세균을 영양 배지를 함유하고 항생물질 UK-61, 689의 농도가 다양한 일련의 시험관에 접종하여 약 24시간에 걸쳐 세균의 증식을 억제하는 화합물의 최소 농도(MIC)를 ㎍/ml로 측정하였다.

[표Ⅰ]

항균력

닭에서 콕시듐 감염에 대한 항생물질 UK-61, 689 및 그의 염의 효능 자료는 하기 방식으로 수득하였다. 10일된 병이 없는 흰 레그호온(leghorn) 수평아리 3-5마리의 그룹을 항생물질 UK-61, 689 또는 그의 나트륨및 /또는 칼륨염을 균일하게 분산하여 함유하는 사료로 사육한다. 이 정량을 24시간 공급한 후 각 병아리를 시험할 에이메리아 특정 종의 오오시스터(oocysts)를 경구 접종한다. 10일된 병아리 3-5마리이 다른 군을 항생물질 UK-61, 689 또는 그의 염이 없는 유사한 사료로 사육한다. 이들을 24시간 후 또한 감염시키고 감염 대조용으로 사용한다. 10일된 병아리 3-5마리의 또다른 그룹을 항생물질 UK-61, 689가 없는 동일한 사료로 사육하고 콕시듐은 감염시키지 않는다. 이를 정상 대조군으로 사용한다. 치료 결과는 이. 아세르불리나(E. aceryulina)이 경우 5일후에 평가하고 모든 다른 것들에 대해서는 6일후에 평가한다.

항콕시듐. 황성을 측정하기 위한 기준은 이. 테넬라(E. tenella)에 대해서는 문헌[J. E. Lynch, "A New Method for the Primary Evaluation of Anticoccidial Activity", Am. J. Vet. Res., 22, 342-326, 1961]에 따라 0 내지 4 ; 및 다른 종에 대해서는 문헌[J. Johnson and W. H. Reid, "Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Bettery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit. 28, 30-36, 1970]에 기술된 채점 시스템의 변형을 기본으로 하여 0 내지 3의 손상 점수로 이루어져 있다. 감염된 대조군의 손상 점수에 의해 각 처리된 그룹의 손상 점수를 나눔으로써 일정한 비율이 확립된다.

항생물질 UK-61, 689및 그의 양이온 염이 가금에 있어서 콕시듐 감염에 대해 탁월한 활성을 나타냄이 발견되었다. 병아리의 사료에 15 내지 120ppm의 양으로 함유될 경우 이들 화합물은 에이메리아 테닐라, 이. 아세르불리나, 이. 맥시마, 이. 브루네티 및 이. 네카트릭스에 의한 감염을 퇴치하는데 효과적이다.

동물 사료의 가치는 일반적으로 동물을 사육하여 직접 측정한다. 영국 특허 명세서 제 1, 197, 826호는 시험관내 전위(rumen) 기술을 기술하고 있는데, 이를 따르면 동물 사료 평가시 미생물에 의해 사료에서 발생한 변화가 좀더 용이하고 더욱 정확하게 측정된다. 이 기술은 동물의 소화 공정이 시험관내 수행되고 연구되는 장치를 사용하고 있다. 동물 사료, 전위접종 및 여러가지 성장 촉진제가 주의깊게 통제된 조건하에 실험실 단위로 유입 및 제거되며, 발생하는 변화를 미생물에 이해 사료가 소모되는 동안 결정적으로 그리고 진행적으로 연구된다. 전위 유체중 프로피온산 함랭의 증가는 전체 반추 수행에서 목적하는 반응이 사료 조성물 중의 성장 촉진제에 의해 발생하였음을 가리킨다. 프로피온산 함량의 변화는 대조용 전위 유체에서 발견되는 프로피온산의 %로서 표시한다. 오랜동안 생체내 공급 연구가 전위 유체중 프로피온산 증가 및 증진된 동물 효율사이의 가능성 있는 상호 관계를 나타내는데 사용된다.

전위 유체를 시판되는 살찌게 하는 사료 더하기 건초로 사육한, 누관이 삽입된(fistulated)소로부터 수거한다. 전위 유체를 무명을 통해 즉시 여과하고 이는 100ml를 표준기질(68%옥수수 전분+17%셀룰로오즈+15%추출된 대두 가루)400mg, pH 6.8완충액 10ml및 시험 화합물을 함유하는 50ml 원추형 플라스크에 가하다.플라스크를 약 2분동안 산소 부재의 질소로 채우고 39℃로 진탕 수욕에서 약 16시간 동안 배양한다. 모든 시험은 삼중으로 수행한다.

배양후 샘플 5ml를 25% 메타포스포르산 1ml와 혼합한다. 10분후 포름산 0.25ml를 가하고 혼합물을 1500rpm에서 10분동안 원심분리한다. 샘플을 [D. W/ Kellog. J. Dairy Science, 52 1690, 1969]의 방법에 따라 개스-액체 크로마토그래피로 분석한다. 아세트산, 프로피온산 및 부티르산에 대한 피크 높이를 비처리 및 처리된 배양 플라스크로부터의 샘플에 대해 측정한다.

이 시험관내 방법으로 시험할 경우 항생물질 UK-61, 689ml는 ml당 20㎍의 수준에서 항생물질 UK-61, 689의 첨가 없이 대조용 용액에서 생산된 것보다 프로피온산 생산이 약 80% 증가되었다.

RPA(전위 프로피온산)의 생산을 촉진하는 화합물이 소 및 양과 같은 반추동물에 의한 사료 활용도를 증진시키는 것으로 알려져 있으며, 돼지와 같은 단위동물에서도 유사한 효과를 가질수 있다. 항생물질 UK-61, 689는 유리산 또는 염, 예를들면 나트륨 또는 칼륨염, 또는 그의 혼합물로서 사료 조성물에 혼합시켜 동물에게 투여할 수 있다. 또한 항생물질 UK-61, 689를 함유하는 조형태 또는 건조된 발효 브로뜨를 목적하는 효력의 농도로 사료 조성물에 혼합시킬 수 있다. 항생물질 UK-61, 689는 약제의 일정한 양을 계량 방출시키도록 고안된 적절한 서방형 장치를 사용하여 목적 용량을 투여할 수도 있다.

가금에서 콕시듐증을 치료할 용도로는 본 발명의 화합물을 적당한 담체중에서 경구로 투여한다. 통상약물 치료는 식수 또는 가금의 사료로 간단히 수행하여 제제의 치료 용량이 식수 또는 가금의 사료와 함께 소화되게 한다. 제제는 식수에, 바람직하게는 액체인 수용성 농축물(수용성 염의 수용액과 같이)의 형태로 계량하여 직접 넣거나, 또는 예비혼합물 또는 농축물의 형태로 사료에 직접 첨가할 수 있다. 담체중 체료제의 예비혼합물 또는 농축물이 통상 사료중 제제의 함유를 위해 사용된다. 적절한 담체는 액체 또는 고체로 예를들면 물, 여러가지 곡분[대두가루(soybean oil meal), 아마인 가루(linseed oil meal),옥수수 속대가루] 및 통상 가금 사료에 사용되는 광물 혼합물이다. 측히 효율적인 담체는 가금 사료 자체 : 즉 소량의 가금 사료이다. 담체는 예비혼합물이 혼합된 완성된 사료에서 활성성분을 균일하게 분배한다. 이것은 본 발명의 강력한 제제가 단지 소량 요구되기 때문에 중요하다. 화합물이 예비혼합물에 골고루 혼합되어 사료에서도 잘 혼합되어야 함은 중요하다. 이런 면에서 본 제제는 대두 기름, 옥수수 기름, 목화씨 기름 등과 같이 적절한 오일상 매개체 또는 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해하여 담체와 혼합할 수 있다. 농축물 중에 활성 물질의 비율은 예비 혼합물의 적절한 양을 사료와 혼합하여 목적하는 수준의 치료제를 수득함으로써 완성 사료중 제제의 양을 조정할 수 있으므로 광범위하게 조절할 수 있음을 알 수 있다.

강력 농출물을 사료 제조자가 상술한 바와 같이 대두 기름 가루 및 기타 곡분과 같은 단백질 생성 담체와 혼합하여 가금을 사육하기 적당한 농축사료를 생산할 수 있다. 그와같은 경우 가금은 통상 사료로 사육할 수 있다. 또한 그런 농축 공급물은 가금 사료에 직접 가해서 이 발명의 화합물을 치료 유효량으로 함유하는 영양상 균형잡힌 완성 사료를 생산할 수도 있다. 혼합물은 이중 쉘 혼합물(twin shell blender)와 같이 표준 방법에 의해 완전히 혼합하여 균질하게 한다.

물론 본원에 기술되는 화합물의 사용량이 상이한 환경에 따라 다양해짐은 당분야 전문가에게 명확할 것이다. 성장 기간동안, 즉 닭의 경우 처음 6 내지 12주 동안의 계속적인 저용량 의약 처리는 효과적인 예방법이다. 확실한 감염의 치료에서는 고용량의 감염의 극복을 위해 필요하다. 사료중의 사용량은 통상 10 내지 120ppm 범위이다. 식수로 투여할 경우 동일한 의약 처리량, 즉 15 내지 120ppm을 제공하게 될 양을 물의 평균 일일 소비량에 대한 사료의 평균 일일 소비량의 중량비로 조절한다.

본 발명은 하기 실시에에 의해 설명되고 있다. 그러나 본 발명이 이들 실시예중 특정 사항에 한정되지 않음을 이해해야 할 것이다.

[실시예 1]

아세토니트릴/물(95:5)(400ml)중 순수한 항생물질 UK-58, 852의 15.0g(0.0147몰) 용액에 p-톨루엔 설폰산 3.07g(0.0161몰)을 가한다. 반응을 목적하는 생성물의 수율이 최적으로 나타날때까지(약 3시간)박층 크로마토그래피로 추적한다. 반응 혼합물을 과량의 고체 또는 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 진공하에 건조 농축한다. 생선된 고체를 디에틸 에테르에 용해하고 중탄산나트륨의 포화된 수성 용액으로 세척하며, 중탄산염세척액을 디에틸에테르로 추출하고 모든 에테르 층을 합하여 물 및 포화된 염화나트륨으로 연속 세척한다. 에테르 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 증발 건조시키다. 생성된 조반응 생성물은 우세한 생성물로서 UK-61, 689을 함유하나 다양한 양의 출발 UK-58,852및 기타 부산물로 오염되어 있다. 조 생성물을 실리키겔 크로마토그래프로 정제한 다음 이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점 175-176℃인 나트륨 염으로 UK-61, 689의 4.2g(32%)을 수득한다.

_D ²⁵=+19.3(C=0.5, MeOH) : C-13 NMR

(CDC1₃):

179.15 ppm, 107.45, 103. 18, 97. 74, 96. 96, 86. 92, 84. 60, 84. 20, 82. 27, 82. 01, 80. 88, 80. 20, 79. 86, 74. 80, 74. 55, 73. 07, 70. 06, 67. 71, 66. 89, 59. 11, 56. 81, 45. 40, 39. 82, 38. 93, 36. 46, 33. 81, 33. 71, 33. 54, 33. 42, 33. 13, 32. 44, 32. 26, 30. 56, 27. 58, 26. 90, 26. 84, 26. 11, 23. 23, 18. 40, 17. 53, 16.99, 12. 13, 11. 04, 10. 42.

[실시예 2]

항생물질 UK-58, 582(대략 25g)를 함유하는 조발효 추출물(MIBK(11)을 진공하에 농축시켜 680g으로 한다. 이 농후한 검은색 오일을 아세토니트릴/물(95 : 5)(5.6l)에 가하고 생성된 우유상 유탁액을 p-톨루엔 설포산(78.2g)으로 한번에 처리한다. 반응이 진행됨에 따라 유탁액은 점점 2개의 확연한 층으로 분리되며 이를 총 1.25시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 오일상의 바닥층을 수거하여 가외의 아세토니트릴/물(95 : 5)로 슬러리화한다. 아세토니트릴/물 층을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨(400ml)으로 처리한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 농후한 시럽으로하고, 디에틸 에테르/에테르 아세테이트(3 :1)(21)에 용해하며, 포화 수성 중탄산나르륨으로 세척한다. 유기층을 황상나트륨으로 건조하고 농축시켜 농후한 브라운색 오일(432g)로 한다. 정제는 가장 편리하게 역류 추출 기술을 사용하여 수행한다. 추출은 비극성 상으로 헥산 : 에틸 아세테이트(1 :1)및 극성 수성 상으로서 메탄올 : 물(3 : 2)을 사용한다. 유기 추출물을 증발시켜 반고체를 수득하고 이를 이소프로필 에테르로 연마하여 나트륨염으로서 융점 169-170℃인 UK-61, 689를 10g 수득한다. 이 물질은 TLC 및 NMR 비교에 의하면 실시예1의 방법으로 제조된 화합물 UK-61, 689와 동일하였다.

Claims

구조식(Ⅱ)의 화합물을 조절 가수분해하고, 경우에 따라 유리산 형태를 그의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 항생물질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 양이온성염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 가수분해를 아세토니트릴/물 용매중의 파라-톨루엔 설폰산을 사용하여 수행하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 이세토니트릴/물 조성물이 5 내지 0.5%의 물을 함유하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 구조식(Ⅱ)화합물의 나트륨염 1당량에 대해서 팔-톨루엔 설폰산 1.1몰 당량을 사용하는 방법.
제3항에 있어서, 구조식(Ⅱ)화합물의 나트륨염 1당량에 대해서 파라-톨루엔 설폰산 1.1몰 당량을 사용하는 방법
제1 또는 2항에 있어서, 수득된 항생물질을 동물의 영양 사료와 혼합하는 방법.
제3항에 있어서, 수득된 항생물질을 동물의 영양 사료와 혼합하는 방법.
제4항에 있어서, 수득된 항생물질을 동물의 영양 사료와 혼합하는 방법.
제5항에 있어서, 수득된 항생물질을 동물의 영양 사료와혼합하는 방법.
소 또는 돼지의 성장을 촉진하고/허거나 사료의 활용도를 증진시키는데 효과적인 양의 제1항에 따른 항생물질을 함유함을 특징으로 하는 소 또는 돼지용 영양 사료 조성물.
돼지 또는 소에게 제1항에 따른 항생물질의 성장 촉진량 또는 사료-활용 효율 증진량을 투여함으로써 돼지 또는 소에 있어서 성장을 촉진 시키고/시키거나 사료 활용의 효율을 증진시키는 방법.
제11항에 있어서, 상기 항생물질을 돼지 또는 소가 먹을 사료에 첨가함으로써 상기 항생 물질을 상기 돼지 또는 소에게 투여하는 방법.
가금에게 있어 콕시듐(coccidium)감염증을 치료하는데 효과적인 양의 제1항에 따른 항생물질 화합물을 함유함을 특징으로 하는 가금용 영야 사료 조성물.
제1항에 따른 항생물질 화합물의 항-콕시듐 유효량을 가금에게 투여함으로써 가금에 있어 콕시듐 감염증을 치료하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 항생물질을 가금이 먹을 사료에 첨가함으로써 상기 항생물질을 상기 가금에게 투여하는 방법.
구조식(Ⅰ)의 항생물질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염.