JPS6341480A - 多環式エ−テル抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は酸性の多環式エーテル抗生物質群、すなわち細
胞膜を通過する陽イオン輸送に対する効果という生物学
的な特徴をもつ一群の化合物中の新物質に関する。この
穐の抗生物質には、モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎ　）
　、ナイジエリシン（ｎｉｇｅｌｒｉｃｉｎ）。

グリソリキシン（ｇｒｉｓＯｒｉＸｉｎ　）　、ディア
ネマイシｙ　（ｄｉａｎｅｍｙｃｉｎ　）、７’　）”
　ウ５　’？　’ｆ　シフ　（ｍｅｄｕｒａ−ｍｙＣｉ
ｎ　）、ナラ、７　：ｙ　（ｎａｒａｓｉｎ　）、サリ
ノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｓｉｎ　）　１）ラサロ
’／ツド（１ａｓａ−１ｏｃｉｄ　）　、　ムタＣＬ　
マイシフ　（ｍｕｔａｌｏｍｙｃｉｎ　）　。

イオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ　）およびロイセ
ラマイシン（ｌｅｕｓｅｒａｍｙｃｉｎ　）などのよ（
ＪＯらｔ’した薬剤が含まれる。この糧の抗生物質はウ
ェストレイ（’／７ｅｓｔｌｅｙ　）の６ポリエーテル
抗生物’Ｊ［４ｐｏｌｙｅ−ｔｈｅｒ　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　）″（Ａｄｖ、　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏ−
ｂｉＯｌ、、２２，１７７．１９７７　）に総説され℃
いる。

上記の多塩式エーテル抗生物質はグラム陽性細菌、カビ
類および原虫類に対して有効であム３％に、これらの抗
生物質は有効な抗コクシジウム活性を示す。そこでこれ
らは種々の動物の感染症の治療に使用され多様な程度で
成功を収めている。

よく知られた原虫類の疾病であるコク７ジウム症（Ｃ０
ＣＣｉｄｉＯ８ｉＳ）は引き続いて重大な問題であり、
その防除は獣医学、特に家禽産業にとり℃経済的に重要
である。コクシジウム症は１種またはそれ以上のアイメ
リア属（Ｅｉｍｅｒｉａ　）　　またはイソスポラ＠　
（ｌ５Ｏ８ｐＯｒａ　）の感染によって起こる［ルンド
および７７−　（Ｌｕｎｄ　ａｎｄ　Ｆａｒｒ　）　ノ
１）家禽の疾病（ＤｉｓｅｌａＳ８ｓ　ｏｆ　ＰＯｕｌ
ｔｒｙ）　”第５版、ビースターおよびシュワルテ（Ｂ
ｉθ５ｔｅｒａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｔｅ　）　ｍ、アイ
オワ州立大学出版、エイムズ（Ａ、ｍｅｓ　）、アイオ
ワ州、１９６５年、１０５６−１０９６頁を要約として
診照のこと〕。感染しやすい鶏に容易に識別可能な疾病
を引き起、：、す胞子虫は６種ある。アイメリア・テネ
ラ（Ｅｉｍｅｒｉａｔｅｎｅｌｌａ　）　、アイメリア
・ネカトリックス（Ｅ。

ｎｅｃａｔｒｉｘ　）　、アイメリ７−プルネッティ（
Ｅ。

ｂｒｕｎｅ　ｔｔ　ｉ　）、レイｌ　Ｕ　Ｔ　−７−４
＝ルブＩＪす（Ｅ。

ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ　）、アイメリア　−マキノ？　
（Ｅ。

ｍａＸｉｍａ　）およびアイメリアーミバーティ（Ｅ。

ｍ１Ｖａｊｉ　）は、直接的に消化管の上皮細胞の破壌
によっであるいは間接的に毒素の生成によって損傷を与
えろ。四項の他の３種の原虫類は比較的無害と見なされ
ているが、アイメリア・ミティス（Ｅｌｍｉｔｉｓ　）
、７　イｙ’　ＩＪ　Ｔ　・バカ＝　（Ｅ、ｈａｇａｎ
ｉ）およびアイメリア・プラエコックス（Ｅ、ｐｒａｅ
ｃｏｘ　）は体重増力Ｃを減少させ、飼料効率を低下さ
せかつ非生産に悪影響を与え得ろ。

コクシジウム症による経済的損失は太きいため、新しい
抗コクシジウム薬剤の研究はＮ、児けて行われている。

腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ　）は床台生産者に重大な経
済的損失を与えろ別の疾病である。護炎は豚、牛および
羊に起こり、主として嫌気性細菌特にクロストリジクム
・パー７リンゲンス（ＣＩＯ３ｔｒＣｌ０３ｔｒｉｄｉ
ｕ；ｎｇｅｎｓ　）、およびウィルス類によって起こる
。反茹動物におけろ腸性中毒症（ｅｎｔｅｒｏ　−ｔｏ
ｘｅｍｉａ　）％例として羊の１過食症（ｏｖｅｒｅａ
−ｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ　）″　はクロストリジクム
・パー７リンゲンスの感染によって起こる症状である。

豚赤痢（５ｗ１ｎｅ　ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ　）はアメリ
カ合衆国で診断される最も一般的な豚疾屑の１つである
。

さらにこの疾病は池の多くの国でも流行しており、毎年
世界中の養豚業者にかなりの家畜損失を与えている。が
、近、大きなスピロヘータがこの疾病の病因生物である
ことが発見されている。この生物トレボネーマ・ヒオデ
ィセンテリア（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｈｙｏｄｙｓｅｎｔ
ｅｒ　ｉａｅ　）４！現在テハ分離すｔｌ−テコノ疾病
を起こしうろことが示されている［ハリス（Ｈａｒｒｉ
ｓ、　Ｄ、Ｌ、　）ら、′豚赤痢−１）トレボネーマ・
ヒオディセンテリア（ｆｒ種）の豚接［オ！び疾病の再
生（５ｗ１ｎｅ　Ｄｙ５ｅｎｔｅｒｙ　−１、Ｉｎｏｃ
ｕ−１ａｔｉＯｎ　ｏｆ’　Ｐｉｇｓ　ｗｉ　ｔｈ　Ｔ
ｒｅｐｏｎｅｍａ　ｈｙｏｄｙ　−５ｅｎｔｅｒｉａｅ
　（Ｎｅｗ　５ｐｅｃｔｅｓ　）　ａｎｄ　Ｒｅｐｒｏ
　−ｄｕＣｔｉＯｎ　ｏｆ　ｔｈｆ３　Ｄｉｓｅａｓｅ
　）”、Ｖａｔ、　Ｍｅｄ／ＳＡＣ，６７，６１−６４
，１９７２］。下記に列挙した試験データはこの生物で
実施した試験に関する。

トレポネーマＯヒオディセンテリアが豚赤痢の単独の病
因生物であるかどうかは不明であることに留意しなけれ
ばならない。しかし、入手可能なデータから主要な感染
源であると結論されつる。

牛のような反茹動物および豚のような単胃動物において
増強を達成すること（成育速度の増加および／または飼
料利用の効率増加）は獣医学において経済的に望ましい
もう１つの目的である。飼料利用の効率をか増加させる
ことによって得られる改善達成が特に興味深い。反為動
物の飼料の栄養的に主要な部分の利用機構はよく知られ
ている。

動物の前胃の微生物が炭水化物を分解して単糖類を生産
し、そしてこれらの単糖類なピルビン酸化合物へ変化さ
せる。ピルビン酸は微生物学的過程により代謝されて、
揮発性脂肪酸としてまとめて知られている酢酸、酪酸ま
たはプロピオン酸が形成される。さらに詳細な議論には
レンゲ（Ｌｅｎｇ）の°反拠動物におけろ消化の生理学
と代謝（Ｐｈｙ−ｓ４ｏ１ｏｇｙ　Ｏｆ　Ｄｉｇｅｓｔ
ｉｏｎ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　１ｎｔｈｅ　
Ｒｕｍ１ｎａｎｔ　）　”　（フィリップ７７　（Ｐｈ
ｉｌｌｉ−ｐｓｏｎ　）ら編、オリエルブＬ／Ｘ　（０
ｒｉｅｌ　Ｐｒｅｓｓ　）、ニューカッスルアポ：ｙ　
タイン（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ−ｕｐｏｎ−Ｔｙｎｅ　）
　、英国、１９７０年、４０８−４１０頁〕を参照のこ
と。

揮発性脂肪酸利用の相対的な効率は、マツクロー（Ｍｃ
Ｃｕｌｌｏｕｇｈ　）　（７’）　”飼料（Ｆｅｅｄｓ
ｔｕｆｆｓ　）　”１９７１年６月１９日、１９頁４エ
スケランド（Ｅｓｋｅｌａｎｄ　）らのＪ、　Ａｎ、　
ｓｃｉ、、　３３　、２８２　。

１９７１；およびｆヤーチ（ｃｈｕｒｃｈ）らの１反契
動物の消化生理学と栄養（ＤｉｇｅＳｔｉＶｅ　Ｐｈｙ
ｓｉ　−ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｒｕｍ１ｎａｎｔｓ　）”第２巻、１９７１年、６
２２および６２５頁に論じられている。酢飯および酪酸
も利用されるが、プロピオン酸がより能率良く利用され
る。さらに、プロピオン酸の利用が少な過ぎる場合には
動物がケト−シスを起こしている可能性がある。従って
有益な化合物は、炭水化物からより高い割合でプロピオ
ン酸を産生じ、それによっ℃炭水化物の利用効率を増加
させかつケト−シスの発生率なも減少させる。

（発明が解決しようとする問題点および問題点を解決す
る手段） 本発明は新しい酸性多環式エーテル抗生物質に関する。

欧州特許出願公開第０１６９０１）号は以下の式： 賦中、ＲおよびＲ１は共に水素である）を有しＴＪＫ−
５８，８５２と名づけられた酸性多塩式エーテル抗生物
質を開示する。この抗生物質は、日本の土壌紙料から分
離した微生物アクチノマドク５　・Ｏ七；ｋ　ｋ　７７
　（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　ｒｏｓｅｏｒｕｒａＨ
ｕａｎｇ　ｓｐ、　ｎｏｖ、、　ＡＴＣＣ３９６９７）
を水性栄養培地中で沈水好気性繁殖させることによって
産生させる。本発明者らは、ＵＫ−５８，８５２を注意
深く制御された条件下で加水分解することによって付層
したグリコン環の１つを開裂させると、広範囲の抗コク
シジウム剤として十分に効力をもちかつその毒性の側面
が改善されたためにＵＫ−５８，８５２より優れている
新規化合物が産生されろことを見いだした。

従って本発ａＡによって抗生物質ＵＫ−（ｉ　１．ｂ　
８９と名づレナらオ］−た以下の式： の化合物オ６よひそσ）薬学的に許容さねる活、イオン
は塩が提供さね、る。こうした塩の例としてすｌ−ＩＩ
ウム場およＣカリクム塩が皐げられろ。

また本発明によれば、化合物ＵＫ−５８，８５２または
そグ）賜イオン性塩の制外した刀口水分屏よりなる、抗
生物’！＋’ＵＫ−６１，６８９またはその陽イオン性
塩の型造方１去が提供される。

ＵＫ−５８，８５２の加水分解はアセトニトリル／水浴
媒中でパラートルエンスルホン酸ヲ用いて実施すること
が好ましい。好適なアセトニトリル／水の鍬１戎（ては
５から０．５％の間・））水が言まれろ。

ＵＫ　−５８，８５２のナトリウム堵、１当計ｌ【対し
７てバラートルエンスルベスン蛤１．１モル当量のＬ□
ｊ合で使用１−ろことがｑ＋ましいっ　。

使用されうろ他グ）＠、丘系には純粋なアセトニトリル
筐たはｔ−フタノール／水ｆたはアセトン／水が含てれ
ろ。代わりの酸としては塩０のような繁酸、昨駿または
強耐″搾１脂か宮まｉろ。−履口には反３乙は室温で実
歴し、所望の産物σ）収肯が最適となるまで薄層クロマ
トクラフィーで監視する。

反応時間は、アセトニ）　ＩＩル／水中ｎバラ−トルエ
ンスルホン酸を用いる訓水分解糸では一般的に約１から
３時間であるが、使中イる酸および溶媒系によって異な
る。反応が実質的７Ｃ完了した栄、反応混合物は過剰の
重灸酸ナトＩＩウムで中相し、６縮してジエチルエーテ
ルまたはジクロロメタンで抽出してから俤準的な／リカ
ゲルクロマトダラフィー技術を用いて９農する。最終産
物はそれから遊Ｎ１酸または適当な陽イオン性塩として
再結晶されうろ。

抗生物質ＵＫ−６１，６８９は代わりにＵＫ−５８，８
５２を含む発酵粗抽出液から産生されうる。

メチルインブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出した発＃腹
を濃縮し、好ましくはアセトニトリル／水に溶解し、そ
してパラ−トルエンスルホン酸で処理でる。好適なアセ
トニトリル水の組成は水５％を含ミ、ｓｈ原油対パラ−
トルエンスルホン酸の割合は約９：１であるが、この割
合はおおよそであって発酵抽出液の組成によって異なる
であろう。

使用されうろ他の溶媒系にはメタノール／水が含まれる
が、加水分解は溶媒を添加せずにＭＩＢＫ粗抽出液をパ
ラートルエンスルホン酸℃処理てることにより実施して
もよい。代わりの酸には塩酸のような鉱酸が含まねる。

抗生物質ＵＫ−６１，６８９は多くのダラム陽性の微生
物の成育に対して阻害活性を示す。下記の表１に試験管
内試験の結果が要約されている。この試験のために、栄
養培地および種々の濃度の抗生物質ＵＫ−６１，６８９
を含む一連の試験管に各微生物を接種して、２４時間の
期間に微生物の成育を阻害↑ろ化合物の最低濃度（ＭＩ
Ｃ）をμｇ／ｍｌの単位で測定する。

表　１ 抗菌　７占性 タコストリジウム・バ　１ｏＡＯｏ６　　　２５−フリ
ングンス　　　　　１０ＡＯＯ９３，１２アクチノマイ
セスーパ　１４ＤＯＯ２０，３９イオゲネス　　　　　
　１４ＤＯＯ８０，３９１４ＤＯＬ　ｌ　　ゝ　０３９ トレボ不一マ・ヒオデ　９４ＡＯＣ１）６，２５イセン
テリア　　　　　　９４ＡＯＯ２６，２５９４ＡＯＯ７
３，１２ ９４ＡＯＯ８３，１２ 鶏におけるコクシジウム感染症に対才ろ抗生物質ＵＫ−
６１，６８９およびその塩の効能データは以下のよ５　
ｖｃ　シて得た。１０日令σ）病原菌なしの白色レグホ
ンの雄のヒナ３−５羽からなる群に羽−に分散した抗生
物質ＵＫ−６１，６８９またはそのナトリウムおよび／
またはカリウム塩な含むすりつぶし飼料を与えた。この
飼料を２４時間与えた後に、各ヒナに試験するアイメリ
ア属各種の嚢胞体を経口接種した。１０日令のヒナ３−
５羽からなる他の群には抗生物質ＵＫ−６１，６８９ま
たはその塩を含まない同様のすりつぶし飼料を与えた。

これらも２４時間後に感染させて感染対照群とした。

１０日令のヒナ３−５羽からなるまた別の群には抗生物
質ＵＫ−６１，６８９を含まない同じすりつぶし飼料を
与え℃、胞子虫に感染させなかった。これらは正常対照
群とした。アイメリア・アセルブリナの場合には５日後
に、その他の全感作では６日後に処理結果を評価した。

抗胞子虫活性を屓１」定するために使用する基準は、ア
イメリア書テネラについてはリンチ（Ｊ、Ｅ。

Ｌｙｎｃｈ　）の“抗コクシジウム活性の新しい基本的
な評価法（Ａ　Ｎｅｗ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ
　ＰｒｉｍａｒｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｎｔ
ｉｃｏｃｃｉｄｉａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ）”（Ａｍ、
　Ｊ、　ｖｅｔ、　Ｒｅｓ、、　２２　、３２４−３２
６．１９６１）に従ってＯから４までの病変スコアであ
り、他種についてはジョンソンおよびレイド（Ｊ、ＪＯ
ｈｎＳＯｎａｎｄＷ、Ｈ，Ｒｅ１ｄ　）の１抗コクシジ
クム薬。ヒナにおけるバッテリーおよびフロアペン実験
の病変ス＝＋７技術（Ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄｉａｌ　Ｄ
ｒｕｇｓ、Ｌｅｓｉｏｎｓｃｏｒｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅｓ　ｉｎ　Ｂａｔｔｅｒｙ　ａｎｄ　Ｆｌｏｏｒ
Ｐｅｎ　ｇｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｃｋｓ
　）″（Ｅｘｐ、　Ｐａ−ｒａｓｉｔ、、２８．３０−
３６．１９７０　）により考案されたスコア体系な修正
したものに基づく０から３までの病変スコアを用いた。

各処理群の病変スコアを感染対照群の病変スコアで割る
ことによって一定の割合が得られた。

抗生物質ＵＫ−６１，６８９およびその陽イオン性塩は
家禽のコクシジクム感染に対して優れた活性を示すこと
が見いだされた。１５から１２０　ｐｐｍの水準で鶏の
飼料に含有させた場合、これらの化合物はアイメリア・
テネラ、アイメリア・アセルフリナ、了イメリアーマキ
７７、アイメリア・プルネッティおよびアイメリア・ネ
カトリックスによる感染の防除ＫＷ効である。

動物餌料の有用性は一般的には動物に直接飼料を与える
ことによって測定する。英国特許第１．１９７，８２６
号明細各は、動物飼料を評価するにあたり微生物によっ
て引き起こされる飼料中に起こる変化をより簡便にそし
て非常に正確に測定する試験管内の前冑技術を詳述する
。この技術には、動物の消化過程を試験管内で実施しか
つ観察する装置の使用が含まｉる。動物飼料、前冑接種
物および神々の成育促進剤は注意深く制御された条件下
で実験室ユニットに導入されそしてそこから回収される
。微生物によって飼料が消費される間に起こる変化は、
精密にかつ続けて観察する。前胃へのプロピオン酸含１
の増加は、飼料組成物中の成育促進剤によって反動動物
の全体的な性状において望ましい反応が起きたことな示
す。グロピオン酢含量の変化は対照前胃液中のプロピオ
ン酸含量に対するパーセントで表される。長期にわたる
生本内の飼料試鹸が行われ、その結果前胃液中のグロピ
オンク増加と動物の性状改善との間に確かな相関のある
ことが示されている。

前胃液は市販の肥育用飼料と干し草で飼育した雌牛から
フイステルを使って収集する。＠胃液はただちにチーズ
クロスでｒ過して％　ｌｏｗ／を標準基質（コーンスタ
ーチ６８％士セルロース１７％＋抽出大豆ミール１５％
）４００〜、ｐＨ６，８の緩衝Ｑ、Ｉｏｎ／および試験
化合物を含む５０．１６の三角フラスコに力口える。フ
ラスコは約２分勺」酸素を含まない窒素を充満させて、
３９°Ｃで約１６１ｑ間掘と５水槽中で培養する。全試
駆は並行して三回実施する。

培養後、５ｍｌの試料を２５％のメタリン酸１　ｍｇと
混ぜる。１０分後にギ酸０．２５石を加え℃混合物を１
５００回転／分でｌ　Ｏ分遠心ｆ々１゜試料はソｔｌ’
ラケ’ッグ（Ｄ、Ｗ、ＫｅＬｌｏｇ　＞の方法（Ｊ。

ＤａｉｒｙＳＣｉ６ｎＣｅ、　２５　、１６９０　、　
ｌ　９６９　）　ＫＥッてガスクロマトグラフィーで分
析する。無処理の培養フラスコおよび処理した培養フラ
スコおよび処理した培養フラスコからの試料について５
ｂ感、プロピオン酸および酩厳のピークの高さを・貝Ｉ
Ｊ定τる。

この試験管内の方法で試験した場合、ｌミＩＪ　ＩＪッ
トル当たり２０マイクログラムの量の抗生物質ＵＫ−６
１，６８９では、抗生物質ＵＫ−６１，６８９を添加し
ない対照浴液で産生されたものより約８０％プロピオン
酸の産生が増加した。ＲＰＡ（前胃プロピオン酸）σ）
産生を促進する化合物は牛、羊などの反動動物による試
料の利用を改善することが知られており、かつ豚などの
単一動物にも同様の効果を与え得る。抗生物質ＵＫ−６
１，６８９は、遊離酸あるいはナト１）ウム塩またはカ
リウム塩またはその混合物のような塩として試料組成物
に混合することによって動物に投与し得ろ。それに代わ
って、抗生物質ＵＫ−６１，６８９を相形態であるいは
これを含む乾燥発酵プロスを所望の有効濃度で試料組成
物に混合できる。抗生物％’ＵＫ−６１，６８９は、薬
物の一定量を計量てるよう設計された適当な持続放出装
置を使用して所望の投与量を投与することもできる。

家禽のコクシジウム症の治療に使用するために、本発明
の化合物は適当な担体な用いて経口投与する。薬剤の治
僚柑量が毎日の飲料水または家禽飼料と共に摂取される
ように、飲料水または家禽飼料の中にのみ投薬を実施す
ることが便利である。

薬剤は好ましくは液体で水溶性の誤縮体（ｃｏｎ〜ｃｅ
ｎｔｒａｔｅ　）　（水溶性塩の水浴液など）の形で直
接飲料水に計り入ハることかできる。または、それ自体
であるいはプレミックスまたは誤縮体の形で飼料に直接
添加できる。担体中の治療剤のプレミックスまたは濃縮
体が薬剤を飼料に含有させるために通常使用される。適
当な担体は希望に応じて水、種々のミールのような液体
または固体である。例えば、大豆油ミール、アマニ油ミ
ール、コーン穂軸ミール、および鉱質混合物（家禽飼料
に連凧使用されるもの）である。特に有効な担体は家禽
飼料それ自身、すなわち家禽飼料の少量である。担体は
、プレミックスを混和する最終飼料中に均一に有効物質
が分布することを促進てる。本有効薬剤は非常に少量の
みが要求さ７″Ｌるので、このことは重要である。化合
物はプレミックスにそして続いて飼料に完全に混和され
ろことが重要である。この点に関しては、薬剤は大豆油
、コーン油、綿実油その他のような適当な油性の媒体あ
るいは揮発性σ）有機溶媒に分散または溶解させ、それ
から担体に混和させつる。最終飼料の薬剤の量は治療剤
の所望濃度を得るよう適当な割合のプレミックスを飼料
と混和させることによって調節できるので、−縮体中の
有効物質の割合を広く変化させることが可能なことは評
価されるだろう。

家禽が直接食べるのに適するような濃縮補充剤を生産て
るために、飼料製造業者は高活性の誤縮体を上記の大豆
油ミールおよびその他のミール類のような蛋白性の担体
と混和し得る。こうした場合には家禽に通常の食餌を与
えろことができる。

それに代わって、こうした濃縮補充剤を直接家禽飼料に
添加して、治療的に有効な一度で本発明の化合物を含む
栄養的に平衝のとれた最終飼料を生産できる。混合物は
均一にするためにツインシェルτ昆和機（ｔｗｉｎ　５
ｈｅｌｌ　ｂＬｅｎｄｅｒ　）を用いるような標準的な
方法で完全に混和する。

ここに記述した化合物の使用濃度は異なる状況下では変
わるであろうことは、当分野での知識を有する物にとり
てもちろん明らかであろう。発育期間中、すなわち鶏で
は最初の６から１２週間中の持続した低嬶度の投薬は効
果的な予防法である。

感染後の治療では、感染を克ｉ）Ｗ、　ｆろために高嬢
度が必要となり得る。飼料中の使用濃度は一般的に１５
から１２０　ｐｐｍの範囲である。飲料水に投与平均飲
料水消費量に対でる毎日の平均飼刺消Ｓ−量の重量比に
よっ″ＣＣ支度算定する。

本発明を下記の実施例によって更に説明する。

しかし、本発明はこｒら％定の実施例に限定されないこ
とを理解すべきである。

実施例１ 純粋な抗生物質ＵＫ−５８，８５２（欧州特許出頗公開
第０１６９０１）号に記載のように調製する）１５、ｃ
ｌ（０，０１４７モル）のアセトニトリル／水（９５：
５）　（４００ｍＡ）浴液に３．０７　Ｐ（０，０１６
１モル）のｐ−トルエンスルホン酸ヲ加えた。反応は、
所望の産物の収量が最適となるまで（約３時間）薄層ク
ロマトグラフィーで監視した。反応混合物は過剰の固体
または水溶液の重炭酸ナトリウムで処理し、減圧下で震
動乾固した。

得られた固体はジエチルエーテルに溶かし１重炭酸す）
　ＩＪウムの飽和水浴液で洗浄した。重炭酸氏浄液はジ
エチルエーテルで抽出し、全エーテル層を合わせて、順
に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。エーテル溶液は
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧上蒸発乾固した。

得られた不純な反応生成物はＵＫ−６１，６８９を主要
生成物として含んだが、種々の量の原料であるＵＫ−５
８，８５２および他の副産物を混入していた。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いてイソ
プロピルエーテルから８結晶を行い、ナトリウム塩とし
てＵＫ−６１，６８９４，２ＳＬ（３２％）を偉た。

この物質の融点は１７５−１７６℃；〔α）Ｄ２５　＝
＋１９．３°（０＝０．５．メタノール）；Ｃ−Ｃ−１
３Ｎ　（ＣＤＣｚ３）： １７９．１５ｐｐｍ、１０７．４５，１０３．１Ｂ、９
７．７４゜９６．９６．８６．９２　　、８４．６０　
．８４．２０．８２．２７　。

８２．０１　．８０．８Ｂ　、　Ｒｏ、２０．７９．８
６．７４．８０　。

７４．５５．７３．０７．７０．０６．６７．７１　．
６６．８９゜５９．１）．５６．８１　．４５．４０．
３９．８２．３８．９３　。

３６．４ｆｉ、３３．８１　．３３．７１　．３３．５
４，３３．４２゜３３、Ｌ　３　、３２．４４　、３２
．２６．３０．５６．２７．５Ｂ　。

２６．９０．２６．８４．２６．ｌｌ、２３．２３，１
８．４０゜１７．５３　．１６．９９．１２．１３．］
　　１．０４．ｌＯ，４２゜実施例２ 抗生物質ＵＫ−５８，８５２（計算量２５？）を含む発
酵粗抽出液（ＭＩＢＫ）（ｌ　ｔ）を減圧下で６８０１
に接縮した。帰厚な暗色油状物をアセトニトリル／水（
９５：５）（５，６１に加え、得られた乳白色の乳濁液
＋ｒｐ−）ルエンスルホン酸（７８，２？）でいちどき
に処理した。反応の進行にともない乳濁液は徐々［２つ
の）、なる層に分離するが、合計１．２５時間激しく攪
拌した。反応混合液を分液ロートに注ぎ、油状の下層を
取りて追加したアセトニトリル／水（９５：５）と混ぜ
合わせた。アセトニトリル／水の層を合わせ、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（４００！Ｉｔｌ）で処理した。

混合液は減圧上濃厚なシロップ状に濃縮し、ジエチルエ
ーテル／酢酸エテル（３：１）（２４）に溶解し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウム塩ム燥し、濃厚な褐色油状物（
４３２５Ｌ）に衾縮した。精製は向流抽出技術を用いて
最も効率よく達成された。抽出には、非極性相としてヘ
キサン／酢酸エチル（１：ｌ）を、極性水溶比相として
メタノール／水（３：２）を使用した。有機層を蒸発さ
せて半固体を得、それをイソプロピルエーテルで粉砕し
て融点１６９−１７０℃のＵＫ−６１，６８９のナトリ
ウム塩を１０２得た。本物質はＴＬＣおよびＮＭＦＩに
よる比較で、実施例１の方法によって生成された化合物
ＵＫ−６１，６８９と同一であった。

（外４名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の抗生物質あるいはその薬学的に許容される陽イオン性
   塩。
2. （２）ナトリウム塩の形である、特許請求の範囲第１項
   記載の抗生物質。
3. （３）牛または豚の成育を促進しおよび／または飼料の
   利用を改善するのに有効な量の特許請求の範囲第１項記
   載の抗生物質を含むことを特徴とする、牛または豚の栄
   養飼料組成物。
4. （４）牛または豚の成育を促進しおよび／または飼料の
   利用効率を上昇させる方法であって、成育を促進しおよ
   び／または飼料の利用効率を促進させる量の特許請求の
   範囲第１項記載の抗生物質を牛または豚に投与すること
   よりなる方法。
5. （５）牛または豚に摂取させる飼料に抗生物質を添加す
   ることによって牛または豚に抗生物質を投与する、特許
   請求の範囲第４項記載の方法。
6. （６）家禽のコクシジゥム感染症を防除するのに有効な
   量の特許請求の範囲第１項記載の抗生物質化合物を含む
   ことを特徴とする、家禽用の栄養飼料組成物。
7. （７）家禽のコクシジゥム感染症を防除する方法であっ
   て、コクシジゥム症防止に有効な量の特許請求の範囲第
   １項記載の抗生物質化合物を家禽に投与することよりな
   る方法。
8. （８）家禽に摂取させる飼料に抗生物質を添加すること
   によって家禽に抗生物質を投与する、特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。
9. （９）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその陽イオン性塩を制御して加水分解す
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の抗生
   物質の製造方法。
10. （１０）加水分解をアセトニトリル／水溶媒中のパラ−
    トルエンスルホン酸を用いて実施する、特許請求の範囲
    第９項記載の方法。