JPH0613520B2 - 抗生物質ＬＬ―Ｄ４２０６７αおよびＬＬ―Ｄ４２０６７β - Google Patents

抗生物質ＬＬ―Ｄ４２０６７αおよびＬＬ―Ｄ４２０６７β

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JPH0613520B2
JPH0613520B2 JP60052573A JP5257385A JPH0613520B2 JP H0613520 B2 JPH0613520 B2 JP H0613520B2 JP 60052573 A JP60052573 A JP 60052573A JP 5257385 A JP5257385 A JP 5257385A JP H0613520 B2 JPH0613520 B2 JP H0613520B2
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ウイリアム・マイケル・メイエス
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シドニイ・カンター
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、温血動物に有効量の抗生物質ＬＬ−Ｄ42067
αまたはＬＬ−Ｄ42067βを投与することにより、温血
動物における原生動物の感染(protozoal infection)を
防止、処置または抑制する方法、化合物および組成物に
関する。
コクシジウム症(coccidiosis)は、肉生産産業を悩ます
原生動物の寄生虫による病気の最も重要性をもつ１つで
ある。それはいかなる他の原生動物の病気よりも家禽産
業に対して有意に大きい損害の原因であり、そして同様
に広範な種類の飼育場、コンパニオン(companion)およ
びゲーム(game)の動物における実質的な経済的損失の原
因である。
この病気は原生動物の寄生虫により引き起こされる。こ
れらの寄生虫は宿主動物に感染して、宿主動物の体重を
減少させ、飼育効率を減少し、そして、多くの場合、宿
主動物を死亡させる。家禽において、これらの原生動物
の寄生虫は一般にエイメリア(Eimeria)属である；その
６種は家禽における病気の主な原因であることが示され
た。これらの６種は次の通りである：エイメリア・テネ
ラ(Eimeria tenella)、エイメリア・ネカトリクス(Eime
ria necatrix)、エイメリア・ミバチ(Eimeria mivat
i)、エイメリア・マクシマ(Eimeria maxima)、エイメリ
ア・ブルネッティ(Eimeria brunetti)、およびエイメリ
ア・アセルブリナ(Eimeria acervulina)。
コクシジウム症は、多年の間、肉生産産業が直面する最
も重要な病気の１つとして認識されてきているが、それ
にもかかわらず、従来この病気を抑制する完全に満足す
べき方法は提供されてきていない。
発明の要約 したがって、本発明の目的は、温血動物、とくに肉を生
産する動物、例えば、家禽、豚、畜牛、ウサギおよびヒ
ツジにおける原生動物感染を抑制する新規な方法を提供
することである。
また、本発明の目的は、肉生産動物における原生動物感
染の抑制に有効な新規な組成物を提供することである。
本発明は、飼育場、コンパニオン、およびゲームの動
物、とくに肉生産動物、例えば、家禽、畜牛、ヒツジ、
豚、およびウサギ、およびコンパニオンの動物、例え
ば、ウサギ、イヌおよびネコにおける原生動物感染を抑
制し、処置し、最小とし、防止し、軽減し、あるいは治
療するために有効な新規な方法および化合物および組成
物に関する。
本発明の方法および組成物において有用な抗生物質はＬ
Ｌ−Ｄ42067αおよびＬＬ−Ｄ42067β、NRRL１５７３４
である。
ＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７３４と表示される抗生物
質は、次の構造式を有する： ＬＬ−Ｄ42067β、NRRL１５３４と表示される抗生物質
は、次の構造式を有する： 発明の詳細な説明 前述の抗生物質は肉を生産する動物、とくに家禽、例え
ば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガン・ガチョ
ウ、ウズラおよびキジにおいて、および畜牛、ヒツジ、
豚およびウサギにおいてエイメリア(Eimeria)種により
引き起こされるコクシジウム症(coccidiosis)を抑制す
るためにことに有効であることが発見された。
本発明の抗生組成物は、マラリア、メキソプラズマ病お
よび肉胞子虫症の抑制に有効であることが明らかにされ
ることがまた予測される。なぜなら、このような病気の
原因は原生動物感染であり、そして生物学的にエイメリ
ア(Eimeria)に関係するからである。
実際には、本発明は、温血動物に、予防的に、製薬学的
に、あるいは治療学的に有効量のＬＬ−Ｄ42067αまた
はＬＬ−Ｄ42067β、NRRL１５７３４と表示される抗生
化合物またはそれらの製薬学的及び薬理学的に許容され
うる塩類を投与することにより、温血動物における原生
動物感染、例えばコクシジウ症を防止し、抑制し、ある
いは処置する方法を包含する。
コクシジウム症のための化合物の投与は一般に飼料と一
緒にあるいは飼料または飲料水中に含有させることが最
も実際的であるが、前記化合物またはそれらの製薬学的
及び薬理学的に供給されうる塩類はまた個々の宿主に錠
剤、水薬、ゲル、カプセルなどの形態で、あるいはペー
スト、ゲル、ペレットまたは溶液の形態の注入により投
与することもできる。後者の投与法は、もちろん、大き
い群の動物の処置においてそれほど実際的ではないが、
小規模または個々の基準の使用に非常に実際的である。
抗生物質ＬＬ−Ｄ42067αまたはＬＬ−Ｄ42067βを家禽
におけるコクシジウム症の予防的または治療的処置に使
用するとき、家禽の常用飼料または飲料水の中に投与さ
れる一般に薬0.1ppm〜10.0ppm、好ましくは0.5ppm〜3.0
ppmの抗生物質ＬＬ−Ｄ42067αまたはＬＬ−Ｄ42067β
は前記動物におけるコクシジウム症の予防、抑制または
阻止に有効である。
上に示したように、抗生物質ＬＬ−Ｄ42067αまたはＬ
Ｌ−Ｄ42067β、またはそれらの製薬学的及び薬理学的
に許容されうる塩類は他の温血動物、例えば、畜牛、ヒ
ツジおよび豚における原生動物感染の抑制、予防、また
は阻止に使用することもできる。一般に、約1.0ppm〜10
0ppm、好ましくは５ｐｐｍ〜500ppmの抗生物質はこれら
の大型動物における原生動物感染、例えばコクシジウム
症の抑制に有効である。
本発明の方法において有用な薬物添加した家禽飼料は、
約0.0001重量％〜約0.0005重量％の抗生物質ＬＬ−Ｄ42
067αまたはＬＬ−Ｄ42067βを栄養的にバランスされた
家禽飼料、例えば、後述の実施例に記載するヒヨコの飼
料とよく混合することにより通常調製される。
畜牛、ヒツジ、または豚の薬物添加した飼料は、家禽の
飼料について前述したのと同一の方法で調製することが
できるが、ただし0.0001重量％〜0.01重量％の抗生物質
を畜牛、ヒツジ、または豚の飼料と混合する。
本発明の化合物をコクシジウム症の予防または抑制に使
用するとき、活性な抗コクシジウム剤は一般にまず動物
飼料の予備混合物として調製される。この予備混合物は
通常相対的に高い百分率の抗コクシジウム剤を含有し、
そして一般に投与直前に動物飼料と釣合わされる。必要
に応じて、飼料予備混合物は動物の１日の食物の配給物
の最上層(top dressing)として適用することもできる。
本発明の実施において有用な飼料予備混合物または濃厚
物は、約0.1〜5.0重量％の上に同定した抗生物質、また
はその製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩を約99.9
〜95重量％の適当な担体または希釈剤と混合することに
よって調製できる。飼料補充組成物を構成するための使
用に適する担体は次のものを包含する：アルファルファ
粉、大豆粉、綿実油粉(cottonseed oil meal)、アマニ
油粉(linseed oil meal)、塩化ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、硫酸カルシウム、トウモロコシ粉、サトウモロコ
シ糖蜜、尿素、骨粉、トウモロコシ穂軸粉、もみ粉な
ど。担体は補充物を混入する仕上げ飼料中の活性成分の
本質的に均一な分布を促進する。こうして、担体は飼料
全体を通じて活性成分、すなわち、その約0.1ppm〜100p
pmの適切な分布を保証することにより重要な機能をはた
す。これは仕上げられた飼料中の0.00001〜0.01重量％
に等しい。実際に、飼料の１トンにつき通常１ポンド
(0.45kg)の予備混合物を加えて仕上げ飼料中の抗生物質
の所望のレベルを得る。
補充物または予備混合物を飼料の最上層として使用する
とき、それは同様にその飼料の最上層を横切る活性物質
の均一な分布を促進する。
本発明の化合物およびそれらの製薬学的にかつ薬理学的
に許容されうる塩類は水に比較的不溶性であるので、こ
れらの化合物を飲料水中で投与するとき、活性化合物を
有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセト
ン、DMSO、オレイン酸、リノール酸、プロピレングリコ
ールなどの中に溶解し、そしてこの溶液を少量の界面活
性剤および／または分散剤と混合して、活性成分が動物
の飲料水中に確実に溶解および／または分散するように
することが一般に望ましい。
有利には、小さい数の大型の肉生産動物の処置を原生動
物感染の抑制のために必要とするとき、抗生物質ＬＬ−
Ｄ42067αまたはＬＬ−Ｄ42067βあるいはその製薬学的
及び薬理学的に許容されうる塩を、毎日の基準で、薬物
添加ゲルの形態で宿主動物へ経口的に投与することがで
きる。
薬物添加ゲルは、薬物添加ゲル化剤相を水性緩衝液相と
減圧２５〜５０mmＨｇ下に周囲温度２０℃〜６０℃にお
いて混合して調製することができる。ゲル化剤は、最終
配合物に基づいて約0.004〜約4.5重量％の抗生物質ＬＬ
−Ｄ42067αまたはＬＬ−Ｄ42067βまたはその製薬学的
にもしくは薬理学的に許容されうる塩を、最終配合物に
基づいて１４〜３１重量％のプロピレングリコールおよ
び約１５〜５０重量％のゲル化剤の中に６０℃〜８０℃
において溶解または分散させることによって調製され
る。あるいは、ゲル化剤相は後述するように周囲温度に
おいて完全に調製することができる。
ゲル化剤相は、0.004〜約4.5重量％の抗生物質ＬＬ−Ｄ
42067αまたはＬＬ−Ｄ42067βまたは製薬学的にもしく
は薬理学的に許容されうる塩を、配合物の１５〜５０重
量％、好ましくは１５〜３５重量％のゲル化剤で１４〜
３０重量％のプロピレングリコール中で１５分ないし１
時間減圧２５〜５０mmＨｇ下に室温においてスラリー化
することによって調製することができる。選択するゲル
化剤は構造α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ
エチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチ
レン）ブロックコポリマー、平均分子量12,500；融点５
６℃；ブルックフィールド粘度3,100、７７℃；0.1％の
水溶液の表面張力：40.6ダイン／cm(du Nouy 表面張力
計で測定）の非イオン性界面活性剤である。
次いで、水性緩衝溶液は、1.5重量％のクエン酸および
1.0重量％のクエン酸三ナトリウムを最終配合物の約３
〜約２５重量％、好ましくは６〜１２重量％の量で最終
配合物の約１５〜約５０重量％、好ましくは３５〜４５
重量％の脱イオン水もしくは蒸留水中に溶解することに
よって調製される。この緩衝溶液は、ゲル配合物の成分
の長期間の化学的安定性が達成されるｐＨ範囲、すなわ
ち、ｐＨ３〜3.5を提供する。
この段階で上の溶液中に混入することができる任意の成
分は、次の通りである： ａ．ベンジルアルコール：抗微生物防腐剤として配合物
の約0.5〜約1.5重量％、好ましくは1.5重量％の量で添
加される； ｂ．黄色色素C.I.アシッド・イエローNo.２３；（“タ
ートラジン(tartrazine)；”F.D.およびＣイエローNo.
５；４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４−スルホ
フェニル）−４−〔（スルホフェニル）アゾ〕−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボン酸三ナトリウム塩）：着色剤
として配合物の約0.01〜約0.03重量％、好ましくは0.01
重量％の量で使用される； ｃ．構造式 のジメチルポリシロキサンおよびシリカゲルの混合物か
らなる消泡剤、ここでｍの計算平均値は２００〜３５０
であり、この混合物は無色の粘稠な油様液体である；ｄ
＝0.965−0.970；nD25約1.404；粘度約60,000センチス
トークス：配合物の0.001〜0.02重量％、好ましくは0.0
2重量％の量で使用される。
薬物添加ゲルは、単に上のゲル化剤相のいずれかおよび
水溶液を、0.5〜２時間１０〜１００mmＨｇ、好ましく
は２５〜５０mmＨｇの減圧下に２０℃〜６０℃の周囲温
度において、追加の加熱または冷却を必要とせずに、混
合することによって調製される。この手順により、抗コ
クシジウム症剤の精確な投与量（容量）の投与に適する
空気不含ゲルが得られる。投与すべき活性成分の量（容
量）の注意した調製が不必要であるとき、そしてゲル中
の空気の存在が最終配合物において許容されうるとき、
調製は大気圧までの圧力において実施することができ
る。
上の方法により、本発明の典型的なゲルは4.5ｇの抗生
物質ＬＬ−Ｄ42067α（または4.5ｇの抗生物質ＬＬ−Ｄ
42067β）、1.5ｇのクエン酸一水和物、1.0ｇのクエン
酸二水和物、1.5ｇのベンジルアルコール、および0.01
ｇの黄色色素C.I.アシッド・イエローNo.２３を４２ｇ
の水中に溶解することによって調製することができる。
次に、プロピレングリコール21.99ｇ中の上のゲル化剤
２８ｇの溶液を６０℃で混合することによって調製す
る。次いで、これらの溶液を一緒に２５〜５０mmＨｇに
おいて混合して、追加の加熱または冷却を必要とせず
に、２０℃〜６０℃において均質な混合物を得る。形成
するゲルは−１５℃〜−１８℃のゲル化温度を有する；
このゲルの粘度は0.51×10+6である；そして水ゲル化剤
比は1.5／1.0である。
この薬物添加ゲルの６３ｇを90.8kg（２０ポンド）の肥
育する去勢牛に毎日の基準で投与するとき、前記去勢牛
はほぼ３mg／kg体重／日の殺原生動物的に有効量の抗生
物質ＬＬ−Ｄ42067αまたは抗生物質ＬＬ−Ｄ42067βを
与えられる。
実際には、一般に約0.03mg／kg／日〜約3.0mg／kg／日
は畜牛、ヒツジ、および豚における原生動物の感染の抑
制に有効である。これより小さいコンパニオン動物につ
いて、0.003mg／kg／体重／日程度に低い割合を使用す
ることができる。
ＬＬ−Ｄ42067αの構造はＸ線結晶学により解明され、
そしてこの化合物の相対的立体化学を下に示す。
ＬＬ−Ｄ42067βの構造はＸ線結晶学により解明され、
そしてこの化合物の相対的立体化学を下に示す。
ＬＬ−Ｄ42067αの物理化学的特性を下に記載する： １）分子量：５３５（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２）分子式：Ｃ28Ｈ25ＮＯ10； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋８３６±４０°（ｃ
0.3、ＤＭＦ）； ４）紫外線吸収スペクトル：第１図に示す、 ５）赤外線吸収スペクトル：第２図に示す、 （ＫＢｒディスク）：1650、1598、1543、1470、1440、
1260、1195、1020cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)： 第３図に示し、そして表Ｉに記載する； ７）炭素−１３核磁気共鳴スペクトル(DMSO)： 第４図に示し、そして表IIに記載する。； ８）プロトン対炭素−１３のケミカル、シフトの相関関
係地図(DMSO)：第５図に示す。
ＬＬ−Ｄ42067βの物理化学的特性を下に記載する： １）分子量：５２１（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２）分子式：Ｃ27Ｈ23ＮＯ10； ３）比旋光度：▲〔α〕26 D▼＝＋７７０±１０°（ｃ
0.165、ＤＭＦ）； ４）紫外線吸収スペクトル：第６図に示す、 ５）赤外線吸収スペクトル：第７図に示す、 （ＫＢｒディスク）：3400、1646、1620、1545、1463、
1252、1195、1020cm-1； ６）プロトン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)： 第８図に示し、そして表IIIに記載する； ７）炭素−１３核磁気共鳴スペクトル(CD3OD・／CDC
l3)；第９図に示し、そして表IVに記載する。； ＬＬ−Ｄ42067αおよびＬＬ−Ｄ42067βと表示される本
発明の殺原生動物的に有効な化合物は、アクチマズラ・
マズラエ(Actinomadura madurae)の新規な種の新規な株
を調節された条件下で培養する間に生産される。この新
規な株はアメリカン・サイアナミド・カンパニー(Ameri
can Cyanamid Company)の医学研究部(Medical Research
Division)（ニューヨーク、パール・リバー所在）の培
養収集物中に培養物番号ＬＬ−Ｄ42067αおよびＬＬ−
Ｄ42067βとして維持されている。これらの新規な有機
体の生存しうる培養物は、特許培養物収集研究所(Paten
t Culture Collection Laboratory,Northern Regional
Research Center,U.S.Department of Agriculture,Peor
ia,Illinois 61604)に１９８３年１２月２１日寄託さ
れ、１９９３年４月１９日にブタペスト条約のもとで国
際寄記に移管され、そしてその永久の収集物に加えられ
ている。それらは受託番号NRRL１５７３４で受託物にお
いて一般に自由に入手可能である。
培養物ＬＬ−Ｄ42067αおよびＬＬ−Ｄ42067βは、ブラ
ジルのサン・シマオ(San Simao)からの土壌試料から単
離された。培養物は分類学的に特性づけられ、そしてア
クチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)亜種シ
マオエンシス(simaoensis)と表示されるアクチノマズラ
・マズラエ(Actinomadura madurae)の新規な亜種として
同定された。
この培養物の培養、生理学的および形態学的な面を、シ
ャーリングおよびゴットリーブ〔ShirlingおよびGottli
eb，Intern.J.System.Bacteriol.，16：313−340(196
6)〕およびゴードンら〔Gordon，et al.Intern.J.Syste
m.Bacteriol.,24：54-63(1974)〕の方法に従い観測し
た。
培養物の細胞壁の化学的組成は、レチエバリアーら〔Le
chevalier,et al.,Adv.Appl.Microbiol.，14：47−72(1
971)〕の方法を用いて決定した。詳細を表Ｖ〜VIIに記
表し、そして培養物の一般的説明を下に記載する。下線
を引いた記述的色はケリーおよびジュッド〔Kellyおよ
びJndd,Nat.Bur.Stand.,Spec.Publ.,440(1976)〕および
添付するインター・ソサアティ・カラー・カウンシル、
ナショナル・ビュロウ・オブ・スタンダーズ・セントロ
イド・カラー・チャーツ(Intersociety Color Council,
National Bureau of Standards Centroid Color Chart
s)から採用する。
生長の特性 表Ｖは、インターナショナル・ストレプトマイセス・プ
ロジェクト・コミッティー(International Streptomyce
s Project Committee)（以後「ISP」という）が推奨す
るものから選択した種々の寒天培地上の培養物ＬＬ−Ｄ
42067の培養特性を記載する。
形態学 菌株の顕微鏡検査によると、それは短いらせん（３回転
まで）にわずかにわん曲した気中性の菌糸体上の分生子
の短鎖を形成することが示された。胞子の表面は、電子
顕微鏡で検査すると、平滑であった。これにより、これ
はA.verrucosoporaと区別される。
細胞壁の組成 細胞全体の分析は、この菌株がメソジアミノピメリン酸
(DAP)および糖３−ｏ−メチル−Ｄ−ガラクトース〕マ
ズロース(madurose)〕を含有することを示した；こうし
てそれは細胞全体のパターン(pattern)Ｂ型に分類され
る。細胞壁の組成はIII型（メソ．グルタミン酸、アラ
ニン、ムラミン酸およびグルコサミン）およびＰIV型の
リン脂質のパターン（ホスファジルエタノールアミンお
よび／またはメチルエタノールアミン＋未知のグルコサ
ミン含有リン脂質）であった。これらのデータが支持す
るように、この菌株はアクチノマズラ(Actinomadura)属
に割当てられる。リン脂質ＰIV型は、通常ＰＩであるA.
maduraeについて典型的ではない。
生理学的反応 菌株ＬＬ−42067αおよびＬＬ−Ｄ42067βの生理学的反
応を、シャーリングおよびゴットリーブ〔Shirlingおよ
びGottlieb，Inter.J.Syst.Bacteriol.，16：313−340
(1966)〕およびゴードン試験〔Gordon，et al.,Intern.
J.Syst.Bacteriol.,24：54-63(1974)〕の両者のＩＳＰ
系を用いて検査した。ＩＳＰ炭水化物培地上の菌株の利
用パターンを、同様に反応する属の他の構成員のそれら
と一緒に、表VIに記載する。培養物ＬＬ−Ｄ42067はア
クチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)および
アクチノマズラ・ベルコソポラ(Actinomadura verrucos
opora)の群に類似する。しかしながら、上に示したよう
に、それは平滑な胞子壁を有することにおいてアクチノ
マズラ・ベルコソポラ(Actinomadura verrucosopora)と
異なる。アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madu
rae)のゴードン(Gordon)の試験系列（ゴードンのデー
タ；上の引用例を参照）における反応を比較すると、ア
ミラーゼの生産およびグリセロールおよびラフィノース
からの酸においてのみ差が存在することが明らかにされ
た。アミラーゼの生産およびラフイノースの利用はアク
チノマズラ・マズラエ(Actinomadma madurae)において
可変であることが発見されている〔Goodfellow,N.,et a
l.,J.Gen.Microbiol.,１１２：９５−１１１（１９７
９）〕ので、グリセロール反応はこの分類単位からＬＬ
−Ｄ42067の生理学的差にのみとどまる。菌株ＬＬ−Ｄ4
2067はそのグリセロール反応およびＰIVリン脂質のパタ
ーンを除外して評価したすべての性質においてアクチノ
マズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)と同一である
ので、アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madura
e)亜種シマオエンシス(simaoensis)と表示して分類単位
アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)に割
当てられた。
この新規な抗バクテリア・抗寄生虫剤の生産について、
本発明はこの特定の有機体または上の生長および顕微的
特性を完全に示す複数の有機体に限定されず、これらの
有機体は例示のみを目的として与えられる。事実、この
有機体の天然に産出する突然変異体ならびに当業者に知
られている種々の突然変異誘発手段、例えば、窒素マス
タード、Ｘ線、紫外線、Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロ−
Ｎ−ニトロソグアニジン、アクチノファージなどへの暴
露によりこの有機体から産出された誘発突然変異体の使
用を包含することを望みかつ意図する。また、当業者に
知られている遺伝子技術、例えば、接合、形質導入およ
び遺伝子工学技術により生産される相互特異性および内
部特異性の遺伝子組み換え体を包含することを望みかつ
意図する。
ＬＬ−Ｄ42067βの生体外抗微生物スペクトルを、寒天
希釈法により、ムエラー・ヒントン(Mueller-Hinton)寒
天およびスティーアズ(Steers)複製装置により供給され
るほぼ１０4コロニー形成単位の各試験有機体の接種物
を用いて決定した。最小阻止濃度(MIC)(mcg／ml）を、
３５℃において１８時間のインキュベーション後に生存
しうる生長を阻止するＬＬ−Ｄ42067βの最小濃度と定
義した。
表VIIIに要約する結果が示すように、ＬＬ−Ｄ42067β
はグラム陽性バクテリアに対して活性でありかつ酵母菌
に対して適度に活性である。
抗生物質ＬＬ−Ｄ42067βはその抗バクテリア活性およ
び抗寄生虫活性から実用性を導き出す。例えば、この抗
生物質は、腸内菌相の抑制において、グラム陽性バクテ
リアに対する局所的抗バクテリア剤または防腐剤として
および計器のような表面のための全般的消毒剤として使
用することができる。また、それはマラリアの処置にお
ける抗原生動物剤として有用である。その抗微生物活性
および抗寄生虫活性に加えて、ＬＬ−Ｄ42067βは家禽
における抗コクシジウム剤として有効である。
治療学的用途において、本発明の化合物は意図する用途
に適当な普通の製薬学的組成物の形態で投与することが
できる。このような組成物は経口的または局所的投与に
適するように配合することができる。活性成分は無毒の
製薬学的に許容されうる担体と混合して組み合わせるこ
とができ、前記担体は投与、すなわち、経口的または局
所的投与に望む調製物の形態に依存して広範な種類の形
態を取ることができる。
一般的発酵条件 アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)亜種
シマオエンシス(simaoensis)NRRL１５７３４α培養は、
広範な種類の液状培地中で実施することができる。この
新規な抗生物質ＬＬ−Ｄ42067αの生産に有用な培地中
は、炭素の同化可能な源、例えばデキストリン、スクロ
ース、糖蜜、グリセロールなど；窒素の同化可能な源、
例えばタンパク質、タンパク質加水分解物、ポリペプチ
ド、アミノ酸、トーモロコシ浸漬液など；および無機の
陰イオンおよび陽イオン、例えばカリウム、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウム、硫酸塩、炭酸塩、リン
酸塩、塩化物などのイオンを含む。微量元素、例えばホ
ウ酸、モリブデン、銅などを培地の他の成分の不純物と
して供給する。槽およびびん内の通気は、発酵培地を通
してあるいはその表面上に無菌空気を強制的に通すこと
により供給される。槽内のそれ以上の攪拌は機械的羽根
車により提供される。消泡剤例えばシリコーン油を必要
に応じて加えることができる。
ＬＬ−Ｄ42067αおよびＬＬ−Ｄ42067βの単離の一般的
手順 ＬＬ−Ｄ42067α抗生物質は、発酵培養基からケイ藻土
を通す過により回収され、溶媒、例えば塩化メチレン
中に抽出され、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製され、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）
系を用いて望まない脂質を除去され、次いで塩化メチレ
ン：メタノール中の１％酢酸（９：１）を用いて溶離さ
れて粗生産物が得られる。
次いでこの粗ＬＬ−Ｄ42067αは逆相カラムの高性能液
体クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル：水：酢
酸（600：400：0.28）系を用いて溶離することにより精
製される。
抗生物質ＬＬ−Ｄ42067βは収穫マッシュからケイ藻土
のような媒体を用いる過により回収し、酢酸エチルの
ような溶媒中に抽出し、シロップに濃縮され、ヘプタン
とメタノールとの間に分配し、そしてメタノール相を濃
縮して残留物を得る。この残留物をヘキサンで粉砕し、
次いで濃縮して残留物を得、これを等部のアセトニトリ
ルおよび水の混合物中に溶解し、次いで蒸発により沈澱
を形成する。この沈澱を調製用逆相高性能液体クロマト
グラフィー(HPLC)にかけ、アセトニトリル：水：酢酸
（3000：6000：５）系を用いて溶離する。活性分画を合
わせ、蒸発すると水性懸濁液が得られ、これを酢酸エチ
ルで抽出し、次いで蒸発されると、純粋なＬＬ−Ｄ4206
7βが得られる。
実施例１ 接種物の調製 一次接種々の生長に用いる典型的な培地は、次の処方に
従って調製した： グルコース…………………………………1.0％ デキストリン………………………………2.0％ 酵母エキス…………………………………0.5％ Ｎ−Ｚ AmineＡ１……………0.5％ 炭酸カルシウム……………………………0.1％ 水………十分量……………………………１００％ 〔1カゼインの膵臓消化物、Sheffield Chemical,Norwic
h,New Yorkの登録商標〕 この培地をpH7.2に調節し、次いで滅菌した。
５００ml容のフラスコ内のこの無菌培地の１００mlの部
分に、アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madura
e)亜種シマオエンシス(simaoensis)NRRL１５７３４の寒
天からの菌糸体の削り落した物を接種した。次いでこの
培地を回転振盪器上に置き、２８℃において４８〜７２
時間２１０rpmで激しく攪拌した。次いでこの一次培養
物を使用して、１２の同一無菌培地を接種し、次いで
この培地を２８℃において４８時間生長させて二次接種
物を得た。
実施例２ 発酵 次の処方の発酵培地を調製した： スクロース……………………………3.0％ 大豆粉…………………………………1.5％ トウモロコシ浸漬液…………………0.5％ 炭酸カルシウム………………………0.5％ 水………十分量……………………１００％ この培地を滅菌し、培地の３００当り実施例１からの
二次接種物の１２の割合で接種した。発酵は２８℃に
おいて２００／マッシュ／分の無菌空気流を用いて
実施し、２３０rpmで作動する羽根車により１３５〜１
５９時間攪拌し、ついでマッシュを収穫し、ケイ藻土で
過した。
実施例３ ＬＬ−Ｄ42067αの単離 実施例２に記載するようにして実施した３回の発酵から
の発酵液を合わせ、合計1800をpH7.5にし、そして9
00の塩化メチレンで抽出した。有機相を真空濃縮する
と、84.1ｇの残留物が得られた。
この残留物の75.2ｇの部分を300mlのヘキサン：酢酸エ
チル（８０：２０）中に混濁させ、シリカゲルを乾式充
填したガラスカラム（5.08cm×50.8cm）中に浸透させ
た。このカラムを合計４の同一溶媒混合物で溶離して
脂質およびシリコーン油を除去し、次いで４の塩化メ
チレン：メタノール中の１％酢酸（９：１）で溶離して
15mlの分画を集めた。分画を薄層クロマトグラフィーに
より分析した。抗生物質ＬＬ−Ｄ42067αは、同一溶媒
系で黄色スポット（Rf＝0.5）として視的に現われた。
抗生物のほとんどを含有する分画３１〜６０をプール
し、そして真空濃縮すると、11.1ｇの赤色残留物が得ら
れた。
上の残留物の5.5ｇの部分を、高性能液体クロマトグラ
フィー〔Prep LC System-500、Prep PAK-500／C18カー
トリッジ、アセトニトリル：水：酢酸（６００：４０
０：0.28）、１００ml／分、5.5ｇ／３０ml／注入〕に
より分画した。３０の２００mlの分画を集めた。分画の
分析用高性能液体クロマトグラフィ分析は、ＬＬ−Ｄ42
067αの主要部分が分画５中に存在することを示した。
分画５を一夜静置した。母液（これは取って置いたも
の）をデカンテーションし、結晶を移動相で洗浄し、そ
して空気乾燥すると、１１mgのＬＬ−Ｄ42067αが黄色
結晶が得られた。
母液をゆっくりした蒸発により濃縮した。得られる沈澱
を遠心により集めると、３７７mgのＬＬ−Ｄ42067αが
黄色非晶質固体として得られた。
分析用ＨＰＬＣの条件は、次の通りであった： カラム ：μBondapak Ｃ１８、3.9mm×３０cm、ウオ
ーターズ・アソシエーツ(Waters Associates)製 移動相 ：アセトニトリル：水：酢酸（４００：６０
０：0.28） 検出手段：ＵＶ254nmおよびＵＶ365nm、0.2ＡＵＦＳ 流速 ：1.0ml／分 ＬＬ−Ｄ42067αの保持体積：11.5ml。
実施例４ 接種物の調製 接種物の種々の段階を生長させるために用いる典型的培
地は、次の処方に従って調製した： デキストロース……………………………1.0％ デキストリン………………………………2.0％ 酵母エキス…………………………………0.5％ ＮＺ AmineＡ１……………0.5％ 炭酸カルシウム……………………………0.1％ 水………十分量……………………………１００％ ＮＺ AmineＡ１（カゼインの膵臓消化物、Sheffield
Chemical,Norwich,New Yorkの登録商標〕 この培地を滅菌した。フラスコ内のこの無菌培地の１０
０mlの部分を、アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadur
a madurae)亜種（シマオエンシス）simaoensisNRRL１５
７３４の斜面培養基からの菌糸体の削り落した物で接種
した。次いで、この培地を回転振盪器上で４８〜７２時
間２８℃において激しく攪拌して、一次接種物を得た。
次いでこの一次培養物を使用して上の無菌培地の１０
を接種し、次いでこれを２８℃において４８時間生長さ
せて、二次接種物を得た。次いでこの二次接種物を使用
して槽内の上の無菌培地の２５０を接種し、これを２
８℃において４８時間２００／分の無菌の空気流のも
とに生長させて、三次接種物を得た。
実施例５ 発酵 次の処方の発酵培地を調製した： スクロース……………………………3.0％ 大豆粉…………………………………1.5％ トウモロコシ浸漬液…………………0.5％ 炭酸カルシウム………………………0.5％ 水………十分量……………………１００％ この培地を滅菌し、次いで上の無菌発酵培地の３０００
につき１２５の実施例１に記載するようにして調製
した三次接種物で接種した。２８℃でマッシュの１に
つき6.6の無菌空気流を用い、１１０rpmで作動する羽
根車で攪拌し、かつシリコーン消泡剤を添加して発酵を
１３７時間実施し、次いでマッシュを収穫した。
実施例６ ＬＬ−Ｄ42067βの単離 実質例２に本質的に記載したようにして実施した２回の
発酵から合わせた収穫マッシュの合計４５００をその
体積の１％のケイ藻土と一緒にし、１時間混合し、次い
でpHを濃塩酸で3.0±0.3に調節した。マッシュの体積の
半分の酢酸エチルを加え、この混合物を３時間攪拌し
た。マッシュ体積の５％に等しいケイ藻土を加え、この
混合物を過した。液の酢酸エチル相を分離し、５％
の水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで濃縮してシロ
ップを得た。この物質をヘプタン：メタノール（２：
１）の間に分配した。
4.5のメタノール相を濃縮して残留物を得、これをヘ
キサンで粉砕した。ヘキサンをデカンテーションし、残
留物を濃縮乾固した。この物質を調製用逆相HPCLによ
り、次の条件のもとで精製した：（３００ｇのシリカに
基づくオクタデシル(C)結合相充填材料（寸法5.7cm×３
０cm）、Wieley Associates,Inc.,Milford,Massの登録
商標） カラム ：単一PrepPAK −500／Ｃ18カートリッジ。
移動相１：アセトニトリル：水：酢酸（8,000：12,00
0：10）。
２：アセトニトリル：水：酢酸（3,000：6,000：５）。
流速：５０ml／分。
分画採取：２００ml／分画。
試料装入：２〜３ｇ／３０ml注入。
移動相１を使用すると、ＬＬ−Ｄ42067βは分画７〜１
０に見出された。これらの分画を合わせ、真空蒸発して
アセトニトリルの大部分を除去した。得られる水性混濁
液を等体積の酢酸エチルで処理した。酢酸エチル相を分
離し、順次に等体積の５％の水性重炭酸ナトリウム、0.
1Ｎの塩酸および水（２回）で洗浄した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して固体を得た。
この固体を移動相２を用いて再びクロマトグラフィーに
かけた。この移動相において、ＬＬ−Ｄ42067βは分画
１５〜２１中に見出され、これらの分画を合わせ、前述
のように処理すると、純粋なＬＬ−Ｄ42067βが黄色固
体として得られた。
実施例７ 試験化合物の抗コクシジウム症剤としての評価 ニワトリの抗コクシジウム症剤としての抗生物質ＬＬ−
Ｄ42067αおよびＬＬ−Ｄ42067βの有用性を、次の試験
において明らかにする。
この試験において用いる家禽の常用飼料は、次の通りで
ある： ビタミン−アミノ酸予備混合物 0.5％ 微量ミネラル 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ リン酸二カルシウム 1.2％ 粉砕石灰石 0.5％ 安定化脂肪 4.0％ 脱水アルファルファ、１７％のタンパク質 2.0％トウモロコシグルテン 粉、４１％のタンパク質 5.0％ メンハーデンの魚粉、６０％のタンパク質 5.0％ 大豆油粉末、４４％のタンパク質 30.0％ 粉砕した黄色トウモロコシ 100.0％とする量 上の飼料組成物中のビタミン−アミノ酸予備混合物を、
次の処方から調製する。量の表示は仕上げた飼料組成物
の１kg当りの単位に関係する。ブチル 化ヒドロキシトルエン 125.0mg d.l−メチオニン 500.0mg ビタミンＡ 3300.0Ｉ．Ｕ． ビタミンＤ３ 1100.0Ｉ．Ｃ．Ｕ， リホフラビン 4.4mg ビタミンＥ 2.2Ｉ．Ｕ． ナイアシン 27.5mg パントテン酸 8.8mg 塩化コリン 500.0mg 葉酸 1.43mg メナディオン重硫酸ナトリウム 1.1mg ビタミンＢ12 11.0mcg 粉砕した黄色トウモロコシ ５０ｇとする量 エイメリア・アセルブリナ(Eimeria acervulina)の５０
０の胞子形成したオオシスト(oocyst)と未処置対照にお
いて６０％〜７５％の死亡率を生ずるために十分な数の
エイメリア・テネラ(Eimeria tenella)のオオシストの
混合接種物を、生後１日のヒヨコにすべてのヒヨコの群
の中へ直接接種により与えた。ヒヨコは全試験期間の間
飼料および水に自由に接近可能であった。接種２日前
に、いくつかレベルの薬物を添加した飼料をヒヨコの種
々のグループに与えた。接種後７日に、試験を停止し、
ヒヨコを体重測定し、剖検し、そしてそれらの腸管を病
変について検査した。結果を下表に記載する。これらの
結果が示すように、0.2ppm〜5.0ppmの抗生物質を感染し
たヒヨコに常用飼料中において投与するとき、感染した
ヒヨコの改良された生存率が得られる。また、これらの
レベルはE.tenellaおよびE. acervulinaによる病変の有
意の抑制を示す。
実施例８ ヒヨコにおける抗コクシジウム症剤としての試験化合物
の評価 ヒヨコにおける種々のコクシジウム種が引き起こす病気
に対する抗コクシジウム症活性にり抗生物質ＬＬ−Ｄ42
067αの有用性を、次の試験により明らかにする。エイ
メリア(Eimeria)の混合種を含有する商用抗コクシジウ
ム症ワクチンの推奨される濃度の８０倍を、すべてのヒ
ヨコの群の中に直接接種により与えた。接種時に、ヒヨ
コは生後１０日であった。接種２日前に、いくつかのレ
ベルの薬物を添加した飼料をヒヨコの種々のグループに
与えた。接種後６日に、試験を停止し、そしてヒヨコの
腸管を病変について検査した。病変の存在または不存在
およびそのひどさに依存して０〜４／鳥の範囲の評点を
各ヒヨコに割当てた。これにグループ当りの鳥の数を掛
ける。
病変の減少率を次のように計算した： 結果を下表XIに記載する。これらの結果が示すように、
ヒヨコにおけるエイメリア(Eimeria)の５種からの病変
を常用飼料中の0.2ppm程度に低い薬物濃度において防止
しあるいは有意に減少させることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ＬＬ−Ｄ42067α、NRRL５７３４と表示され
る化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。 第２図は、ＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７３４と表示さ
れる化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。 第３図は、CDCl3溶液中のＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７
３４と表示される化合物の特性プロトン核磁気共鳴スペ
クトルである。 第４図は、DMSO溶液中のＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７
３４と表示される化合物の特性炭素−１３の核磁気共鳴
スペクトルである。 第５図は、DMSO溶液中のＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７
３４と表示される化合物の特性プロトン対炭素−１３の
化学シストの相関関係である。 第６図は、ＬＬ−Ｄ42067β、NRRL５７３４と表示され
る化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。 第７図は、ＬＬ−Ｄ42067β、NRRL１５７３４と表示さ
れる化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。 第８図は、CDCl3溶液中のＬＬ−Ｄ42067α、NRRL１５７
３４と表示される特性プロトン核磁気共鳴スペクトルで
ある。 第９図は、CD3OD／CDCl3溶液中のＬＬ−Ｄ42067β、NRR
L１５７３４と表示される特性炭素−１３の核磁気共鳴
スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者 ジヨセフ・ジエイコブ・グツドマン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・グロトクロード 134 (72)発明者 レイモンド・トマス・テスタ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07009 シーダーグローブ・ロツクレツジプレイス 55 (72)発明者 ウイリアム・マイケル・メイエス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08807 ブリツジウオーター・シヤーウツドロード 891 (72)発明者 デビツド・ポール・ラベダ アメリカ合衆国イリノイ州61614ペオリ ア・ウエストピントウラコート 2320 (72)発明者 シドニイ・カンター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州クラン ベリイ・マーチンバンビユーレンドライブ 44 (72)発明者 ロバート・リー・ケネツト・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州ランバ ートビル・アールデイ１・ボツクス 203 (72)発明者 ガイ・トマス・カーター アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・プレイリイアベニユー ８

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 または で示される化合物ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ
    ４２０６７β。
  2. 【請求項２】ＮＲＲＬ１５７３４の同定特性を有する微
    生物アクチノマズラ・マズラエ(Actinomadura madurae)
    亜種シマオエンシス(simaoensis)または抗生物質ＬＬ−
    Ｄ４２０６７αもしくはＬＬ−Ｄ４２０６７βを生産す
    るその突然変異体を、炭素および窒素の同化可能な源並
    びに無機陰イオンおよび陽イオンの塩類を含有する無菌
    液状培地中で、実質的な量のＬＬ−Ｄ４２０６７αまた
    はＬＬ−Ｄ４２０６７βが前記培地中に生産されるまで
    好気的に発酵させ、次いで前記抗生物質をそれから回収
    することを特徴とする抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αま
    たはＬＬ−Ｄ４２０６７βの製造方法。
  3. 【請求項３】醗酵を２４〜３２℃の温度およびｐＨ7.0
    〜7.6において９０〜２００時間無菌の通気および攪拌
    をしながら行なう特許請求の範囲第２項記載の方法。
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