JPH0511956B2 - - Google Patents

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JPH0511956B2
JPH0511956B2 JP57181517A JP18151782A JPH0511956B2 JP H0511956 B2 JPH0511956 B2 JP H0511956B2 JP 57181517 A JP57181517 A JP 57181517A JP 18151782 A JP18151782 A JP 18151782A JP H0511956 B2 JPH0511956 B2 JP H0511956B2
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medium
culture
antibiotic
iota
methylene chloride
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JP57181517A
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Hooru Rabeda Debitsudo
Jeikobu Gutsudoman Josefu
Buruusu Boodaazu Donarudo
Tomasu Tesuta Reimondo
Henrii Edowaado Jeemuzu Maatein Jon
Kantaa Shidonii
Eru Kenetsuto Junia Robaato
Bii Utsudo Aauin
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American Cyanamid Co
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Publication of JPH0511956B2 publication Critical patent/JPH0511956B2/ja
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はLL−C23024α、β及びイオタと呼ば
れる抗菌及び抗コクシジウム剤として使用しうる
抗生物質を生産することが可能な新規微生物アク
チノマズラ ユマエンス新種（Actinomadura
yumaense sp.nov.）に関するものである。 抗生物質LL−C23204αは、下記の構造を有し
ている： 本発明の抗生物質LL−C23024βは、そのミク
ロ分析値、旋光度、赤外スペクトル、13C核磁気共
鳴スペクトル及び1H核磁気共鳴スペクトルに限
られないが、しかしそれらを包含する物理的及び
化学的特性によつて、公知の化合物と区別するこ
とができる。 抗生物質LL−C23024βは、下記の推定構造を
有している： 上記式で、R1及びR2は異なるものであり且つ
それぞれＨ及びCH3から成るグループから選択す
る。 上記の推定構造は、実施例中に詳記し且つ図面
に示すように、元素分析、旋光度、フイールドデ
ソープシヨン質量分析分子量、融点、赤外（IR）
スペクトル、13C核磁気共鳴（13H−NMR）スペ
クトル、及びプロトン磁気共鳴（1H−MNR）ス
ペクトルに基づいている。
【表】
【表】
【表】 LL−C23024イオタは、きわめて強力な抗コク
シジウム活性を有する新規ポリエーテル抗生物質
である。これは大部分の他の公知のポリエーテル
よりも少なくとも10倍は強力である。フイールド
デソープシヨン質量分析のデータは、これが930
の分子量を有することを示し、それはその炭素13
核磁気共鳴（13C−NMR）スペクトルと共に
C48H82O17という仮の分子式の提案をもたらす。
LL−C23024イオタは、メトキシ基、ポリエーテ
ル抗生物質Ｘ−14868A〔米国特許第4278663号〕
中に認められるものと同一の糖、及び／カルボキ
シル基を有するものと思われる。930の分子量を
有する唯一の他の公知のポリエーテル抗生物質
は、抗生物質A28695B（ヒドロキシセプタマイシ
ン）（J.Antibiotics33(2)、252（1980）〕であるが、
これは構造と生物学的性質が著るしく異なつてい
る。上記の観察は、実施例中に詳記し且つ図面に
示すように、元素分析、旋光度、フイールドデソ
ープシヨン質量分析による計算分子量、赤外
（IR）スペクトル、13C−NMRスペクトル及びプ
ロトン核磁気共鳴（1H−NMR）スペクトルに基
づいている。 LL−C23024イオタの13C−NMRスペクトル
は、20MHzの磁場強度で重水素化クロロホルム
（CDCl3）中で得た。テトラメチルシラン
（TMS）に対するppmで表わしたそれぞれのケミ
カルシフトを有するピーク及び各ピーク当りの推
定炭素数を第２表に示す。クロロホルムに対して
は75.4、77.0及び78.6ppmにピークが認められた。
【表】
【表】 抗生物質LL−C23024α、β及びイオタは有機
カルボン酸であり、それ故、無毒の製薬学的に受
容しうる陽イオンによる塩を生成させることがで
きる。すなわち、望ましくは中性の溶剤中で、抗
生物質遊離酸を理論量の陽イオンと混合すること
によつて生成せしめる塩は、たとえばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウムのような陽イオン、並びにたとえばト
リ（低級アルキル）アミン（たとえばトリエチル
アミン、トリエタノールアミン）、プロカインな
どのような有機アミン陽イオンによつて生成せし
めることができる。抗生物質LL−C23024βの陽
イオン塩は、一般に、結晶性の固体で、比較的水
に不溶性であり且つたとえばメタノール、酢酸エ
チル、アセトン、クロロホルム、ヘプタン、エー
テル及びベンゼンのような大部分の通常の有機溶
剤中に可溶である。本発明の目的に対しては、抗
生物質遊離酸は、製薬学的に許容しうるその無毒
性塩類と同等である。 抗生物質LL−23024β及びイオタは標準的な寒
天希釈方法によつて試験するとき、グラム陽性菌
に対して試験管内試験において活性である。第３
表及び第４表中では結果をmcｇ／ml単位での最
低禁止濃度として示す。抗生物質LL−C23024β
及びイオタは、256mcｇ／ml以下の濃度では、グ
ラム陰性菌に対しては活性でない。
【表】
【表】 上記のデータが示すように、抗生物質LL−
C23024α、β及びイオタは、ある種のグラム陽性
菌の生長の抑制を示し、かくして皮膚、器具、
壁、床などのための洗浄液中の局所または表面消
毒剤として有用である。 抗菌剤LL−C23024α、β及びイオタは、下記
の試験によつて示すように、家禽用の抗コクシジ
ウム剤として生体内で活性であることが認められ
ている。 接種の２日前に、種々の濃度の薬剤を添加した
飼料を、生後１日の試験ひな鳥のいくつかのグル
ープに与えた。試験の間に用いた飼料は、次のよ
うにして調製する： ビタミン−アミノ酸予備混合物 0.5％ 微量無機物 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ リン酸二カルシウム 1.2％ 粉砕石灰石 0.5％ 安定化脂肪 4.0％ 脱水アルフアルフア、蛋白質17％ 2.0％ とうもろこしグルテン粉、蛋白質41％ 5.0％ ニシン粉、蛋白質60％ 5.0％ 大豆油かす粉、蛋白質44％ 30.0％ 粉砕黄とうもろこしを加えて 100％ 上記の飼料組成物中のビタミン−アミノ酸予備
混合物は、下記の配合によつて調製する。下記に
示す量は最終飼料組成物１Kg当りの単位に関する
ものである。 ブチル化ヒドロキシトルエン 125.0mg dl−メチオニン 500.0mg ビタミンＡ 3300.0I.U. ビタミンD3 1100.0I.C.U. リボフラビン 4.4mg ビタミンＥ 2.2I.U. ナイアミン 27.5mg パントテン酸 8.8mg 塩化コリン 500.0mg 葉 酸 1.43mg メナジオン二硫酸ナトリウム 1.1mg ビタミンB12 11.0mcｇ 粉砕した黄色とうもろこしを加えて 5.0mg 次いで、それぞれのひなのグループに、エイメ
リア アセルブリナ（Eimeria acervulina）の
5000胞子形成接合子嚢及び未処置対照に85〜100
％の死亡率を与えるために充分な数のエイメリア
テネラ（Eimeria tenella）の接合子嚢の混合
接種材料を直接に接種した。ひなは全試験期間に
わたつて自由に飼料と水に近付けるようにした。
接種の７日後に試験を中止して、鳥の重さを計
り、剖検し且つ腸管を病変について調べた。その
結果を下記第５及び６表に示す。これらの結果
は、飼料中に10ppmまたはそれ以下の抗生物質
LL−C23024βまたはイオタを配合するときは、
感染させたひなの生存率が改善されることを示し
ている。またこれらの結果は、エイメリアテネラ
及びエイメリア アセルブリナによる腸管の病変
の顕著な抑制をも示している。
【表】
【表】
【表】 以下の試験は線虫駆除活性を実証する。 実施例 Ａ 自由生活雌雄同体病原性線虫ケノルハブジチス
エレガンス（Caenorhabditis elegans）を
用いる殺線虫活性に対する試験組成物の評価 以下の試験においては、本発明の方法によつて
調製した醗酵ブロス及び取り入れたマツシユの線
虫駆除活性を調べるために、ケノルハブジチスエ
レガンスを用いる。この微生物は、LL−
C23024α及びLL−C23024βの線虫駆除活性を調べ
るための評価に対しても、使用する。 これらの試験において、醗酵ブロスとは、液体
から固体、すなわち取り入れたマツシユ、を分離
する前に採取した醗酵液体と固体の混合物であ
る。 取り入れたマツシユの評価には、マツシユ固形
物を１：１の割合で蒸留水中に分散させる。醗酵
ブロスはそのままで使用するので、液体と固体の
両方を含有している。 この評価においては、ケノルハブシチス エレ
ガンスをケノルハブシチス ブリツグサエ
（briggsae）維持培地中に保つ。この培地は、グ
ラント アイランド ビオロジカル カンパニ
ー、グラント アイランド、ニユーヨークから市
販しているものであり、下記の組成を有してい
る。
【表】
【表】
【表】 評価には、一連の小さな穴を有するプレートを
用いる。25mlの醗酵ブロス、１：１水／取り入れ
マツシユ懸濁物、または31.25〜500ppmの試験化
合物を含有するLL−C23024αまたはLL−23024β
の水／アセトン溶液を、別々の穴中に入れる。次
いで各穴に10〜20匹の成虫と種々の年令の幼虫及
び卵を含有する25mlのケノルハブジチス エレガ
ンス維持培地を加える。次いでプレートをフード
中に入れ、接種の48時間後に試験組成物の線虫駆
除活性の速度と程度の評価のためにプレートを調
べる。その結果を下表に示す。醗酵ブロスに対し
て活性が認められた場合には、そのブロスを更に
１：４のブロスとケノルハブジチス エレガンス
の比となるように希釈する。
【表】 これらの評価において用いた活性の格付けは、
次のとおりである： 活性格付け ８＝運動性なし（明白な死亡） ７＝著るしく低下した運動性 ６＝低下した運動性 ０＝種に対する正常な運動性 実施例 Ｂ 反芻動物線虫の感染性幼虫**に対する線虫駆除
剤としてのLL−C23024αの評価 線虫：ヘモンフムス コントルツス
（Haemonhmus contortus）、オステルタギア
シルクムシンクタ（Ostertagia circumcincta）、
トリコストロンギルス アクセイ
（Trichostrongylus axei）、トリコストロンギル
スコルブリホルミス（Colubriformis）の感染性
幼虫及びスセンチユーの幼虫ツバルバトリツクス
アセチ（Turbatrix aceti）に対する線虫駆除剤
としてのLL−C23024αの評価を、ケノルハブシ
チス エレガンスの代りに上記の線虫種を使用し
て測定した。 取得したデータを下表に示す。＊＊第３齢鞘翅
幼虫
【表】 実施例 Ｃ ハツカネズミ中のネマトスピロイデス（ズビウ
ス（Nematospiroides dubius）及びアスピク
ラリステトラブテラ（aspicularis tetraptera）
に対する抗生物質LL−C23024αの線虫駆除活
性の評価 下記の試験においては、スイス−ウエブスター
のめすの白ハツカネズミをネマトスピロイデスズ
ビウスとアスピクラリス テトラプテラで感染さ
せ且つ３週間保つて感染を成熟させる。 この保持期間後に、ハツカネズミを無作為に４
グループに分け、それらのグループを別々のかご
に入れる。次いで約31.25ppm乃至4000ppmの試
験化合物を含有する薬剤添加飼料をハツカネズミ
に１週間任意に与える。試験期間中水もまた任意
に与える。処理期間の間、ハツカネズミのふんを
調べて、幼虫が通過するかどうかを確かめる。全
処理群において幼虫が通過することが認められ、
これはすべての化合物濃度における両線虫に対す
る駆除活性を示す。１週間の薬剤添加飼料処理の
終りに、ハツカネズミを剖検し、その腸管内容物
を幼虫について調べる。取得したデータを感染さ
せた薬剤処理しない対照と比較した幼虫の低下百
分率として下表に示す。 これらの試験において、マツシユの取り入れ前
に取得した、1000ppm乃至4000ppmの線虫駆除抗
生物質を含有する粗製醗酵プロスについて評価し
た。アセトン／水１：１混合物中に溶解した
31.25ppm乃至500ppmのLL−C23024αによつて処
理したハツカネズミ飼料をも評価した。
【表】 本発明の新規抗菌及び抗コクシジウム剤は、ア
クチノマズラ ユマエンス新種の制御した条件下
の培養の間に生成する。 この微生物の代表的な菌株は、アリゾナ州ユマ
郡で採集した土壌試料から単離して、培養菌番号
LL−C23024としてニユーヨーク州、パールリバ
ー、アメリカン シアナミド カンパニー、レダ
リー研究所支社の培養収集中に保存されている。
この代表的な菌株の生長可能な培養物は、イリノ
イ州61604、ペリア米国農務省、北部センター、
培養物収集所に預託され且つ受入れ番号
NRRL12515として同所の氷久収蔵品に加えられ
ている。 NRRL12515の分類学的特性 菌株NRRL12515は、アクチノマズラユマエン
ス新種（Actinomadura yumaense sp.nov.）と
して識別すべきアクチノマズラ属の新種の菌株と
して、特性付け及び同定される。 シヤーリング及びゴツトリーブ〔E.B.
Shirling、D.Gottlieb、“マトレプトマイセス種の
キヤラクタリゼーシヨン方法”、Internat.J.Syst.
Bacteriol.16、313〜340（1966）〕、及びゴードン
ら〔R.E.Gordon etal.、“ノカルジアコエリアカ
（Nocardia coeliaca）ノカルジアオートトロイ
フイカ（Nocardia autotrophica）及びノカルジ
ン菌株”、Internat.J.Syst.Bacteriol.24、54〜63
（1974）〕が詳記している方法を用いて、代表的な
菌株NRRL12515の培養、生理学及び形態学的特
徴についての観察を行なつた。この研究において
用いた培地は、プリダムら〔T.G.Pridham etal、
“マトレプトマイセテスの保存と分類学的研究の
ための培地の選択”、Anntibiotics Ann.、947〜
953（1956／1957）〕；ゴーズら〔G.F.Gauze etal、
“拮抗性放線菌類の分類における問題”、State
Publishing House for Medical Literature、メ
ドギズ、モスコー（1957）〕；及びゴードンらの前
記文献中で放線菌と土壌菌の分類学的研究に対し
て推称されているものから選択した。微生物の細
胞膜の化学的組成はレケバリールら〔（H.A.
Lechevalier etal、“アクチノマイセテスの分類
における基準としての化学的組成”、Adv.Appl.
Microbiol.14、47〜72（1971）〕の方法を用いて決
定した。燐脂質パターンは、レケバリールら
〔“好気性放線菌類の化学的分類学：燐脂質組成”、
Bio chem.Syst.Ecol.５、249〜260（1977）〕の方
法を用いて測定した。詳細は第４〜９表中に示さ
れており、且つ培養の一般的な記述は後段に記
す。下線を施した記述的な色は、ケリー（K.L.
Kelly）及びジヤツド（D.B.Judd）、“色。名称の
普遍的言語及び辞書”、U.S.Nat.Bur.Stand.、
Spec.Publ.440、ワシントンD.C.（1976）及び付随
するInter−Society Color Council、Natl.Bur.
Stand.Cen troid色表から取つている。 菌株NRRL12515によつて表わされるものとし
てのこの新種に対して認められるデータをアクチ
ノマズラ属の既知の種に対して公表されているデ
ータ〔ゴツドフエロー（M.Goodfellow）ら、
“アクチノマズラ及び関連放線菌の数的分類学”、
J.Gen.Microbiol.122、95〜111（1979）；フアン
（L.H.Huang）、アクチノマズラ マクラ新種、
抗生物質CP−47433及びCP−47434生産菌”、
Internat.J.Syst.Bacteriol.30565〜568（1980）；メ
ーヤー（J.Meyer）、“アクチノマズラ属の新種”
Z.Allgem.Mikrobiol.19、37〜44（1979）；ノムラ
及びオーハラ、“土壌中の放線菌の分布XI．アク
チノマズラ属のいくつかの新種、レケバリール
ら、“J.Ferment.Technol.49、904〜912（1971）；
及びプレオブラズヘンスカヤ（T.P.Preobrazhen
−skaya）ら、“アクチノマズラ属の種の同定の
ための手引”、The Bioligy of Actinomycetes
and Related Organisms12、30〜38（1977）〕と
比較した。培養物NRRL12515は、アクチノマズ
ラ ペレチエリ（A.pelletieri）との僅かな類似
点を有しているが、その他の既知の種とは類似点
がなく且つ多くの特性においてA.ペレチエリと
は異なつている。それ故、菌株NRRL12515は、
この代表菌種を単離した土壌試料の採取地によつ
て名付けた、アクチノマズラ ユマエンス新種と
して識別すべき新種の代表菌種を示すものであ
る。 ミクロ形態学 胞子は分岐した、ほとんど輪生の気生担胞子体
上の短かいらせん状の連鎖として生成する（１連
鎖当りの最高の長さ約20胞子）。胞子は、滑らか
な表面を有する、0.6〜0.8ミクロン×1.0〜1.4ミ
クロンの卵形である。 細胞膜組成 この培養物の全細胞加水分解物は、マズロース
（３−Ｏ−メチル−Ｄ−ガラクトース）及びジア
ミノピメリン酸（DAP）のメソ異性体を含有す
る。この培養物はＰ−Ｉ型燐脂質パターンを有
し、いくつかのホスフアチジル グリセリン以外
は他の特徴的な燐脂質を有していない。これらの
特徴はすべてアクチノマズラ属の部類のものにき
わめて典型的である。 生長の量 良好な生長は、ペネツトの培養基、ゴーズ２号
培養基、NZ−アミン−殿粉−グルコース培養基
（ATCC培地172）、トマトペースト−オートミー
ル培養基、及び酵母エキス−麦芽エキス培養基上
で認められ、中等度の生長はベネデイクトの培養
基、ザペツクのスクロース培養基、グリセリン−
アスパラギン培養基、ヒツキー−トレスナー培養
基、及びオートミール培養基上で認められ；不十
分な生長はマレイン酸カルシウム、ゴーズ１号培
養基、及び無機塩−殿粉培養基上で認められる。 栄養菌糸 良好な生長が生じる培地上では、栄養菌糸の盛
上りと回旋が認められ且つ一般に黄色がかつた灰
色の色調を有している。 気生菌糸及び胞子の色 気生菌糸及び／または胞子体の色は自乃至264
淡灰色である。気生菌糸生産物は大部分の培地上
で淡色である。 可溶性色素 多くの培地上で存在しない；ペネデイクトの培
養基及びグリセリン−アスパラギン培養基上では
黄色色素；NZ−アミン−殿粉−グルコース培養
基上では緑がかつた褐色の色素；ベネツトの培養
基及び酵母エキス−麦芽エキス培養基上では橙色
の色素。 生理学的反応 ペプトン−鉄培養基及びチロシン培養基（ISO
−７）上ではメラニン色素なし；リトマスミルク
の強いペプトン化；栄養ゼラチンの強い蛋白質加
水分解；硝酸塩の緩徐な還元；アデニンまたはグ
アニンの加水分解なし；ヒポキサンチン、チロシ
ン及びキサンチンの強い加水分解；殿粉の弱い加
水分解；エスクリンの加水分解；尿素の一定しな
い加水分解。４℃、10℃または55℃において生長
なし；25℃及び45℃において緩徐な生長；32℃及
び37℃において良好な生長。プリダム（T.G.
Pridham）及びゴツドリーブ（D.Gottlieb）〔“種
の決定に対する手段としての数種の放線菌種によ
る炭素化合物の利用”、J.Bacteriol.56、107〜114
（1948）〕の方法による炭水化物の利用：グルコー
ス、グリセリン及びトレハロースの良好な利用；
マルトース及びスクロースの中等度の利用；フル
クトース、ガラクトース、イノシトール、マンノ
ース及びメレチトースの不十分な利用；アドニト
ール、アラビノース、ズルシトール、ラクトー
ス、マンニトール、メリビオース、ラフイノー
ス、ラムノース、サリシン、ソルビトール及びキ
シロースの利用なし。前記ゴードンらの方法によ
る加水分解からの酸の生産：グルクトース、グリ
セリン、マルトース、スクロース及びトレハロー
スからの良好な酸の生産；ガラクトース、イノシ
トール及びマンノースからの弱い酸の生産。前記
ゴードンらの方法による有機酸の利用：酢酸、マ
レイン酸、プロピオン酸、ピブリン酸、スクシン
酸及び酒石酸塩類の利用；安息香酸、クエン酸、
乳酸、粘液酸及び修酸塩類の利用なし。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
〔1ミシガン州デトロイトのデイフコ研究所の登録商標ペプトン〕
希アルカリ、たとえば水酸化ナトリウムでPHを
6.8〜7.2に調節する。 培地Ｂ グルコース １％ 殿 粉 ２％ 酵母エキス 0.5％ Ｎ−ＺアミンA2 0.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水を加えて 100％ 〔2ニユーヨーク州、ノーウイツチ、シエフイー
ルドケミカル カンパニー、ナシヨナル デアリ
ープロダクツ コーポレーシヨン支社の登録商標
カゼイン消化物〕 培地Ｂが好適である。 フラスコを25〜35℃、好ましくは32℃の温度で
培養し且つ回転振とう機上で１〜４日間激しく振
とうする。次いでこのシード培養物を用いて醗酵
培養物に接種に用いるか、またはこの培養物を後
のシード培養物に対する接種物とするために凍結
し且つ貯蔵してもよい。 下記の培地は、抗生物質LL−C23024α、β及
びイオタを生産するためのアクチノマズラユマエ
ンスの醗酵のために適するものの例である。 培地Ｃ グルコース 1.5％ グリセリン 1.5％ 大豆粉3 1.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ 水を加えて 100％ 〔3綿実粉または肉可溶物で置き換えても同じ効
果を達成できる〕 培地Ｄ グルコース ３％ 大豆粉 1.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ 水を加えて 100％ 培地Ｅ 殿 粉 １％ 糖蜜 ２％ 大豆粉 1.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水を加えて 100％ 培地Ｆ グルコース ３％ 肉可溶物 2.5％ 塩化ナトリウム 0.2％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水を加えて 100％ 培地Ｇ グルコース ３％ 大豆粉 0.5％ 硫酸アンモニウム 0.3％ 塩化ナトリウム 0.2％ 炭酸カルシウム 0.1％ 水を加えて 100％ 培地Ｈ グルコース ３％ 硫酸アンモニウム 0.3％ 二塩基性リン酸カリウム 0.1％ 炭酸カルシウム 0.2％ 塩化ナトリウム 0.1％ 水を加えて 100％ 培地Ｄが好適である。 醗酵は、上記のようにして調製した３〜10％
（容量／容量）のシード培養物を接種し且つ25〜
35℃、好ましくは約32℃で通気と共に24〜72時間
培養した、500mlのフラスコ中の100mlの培地中で
行なうことができる。醗酵培養物の試料は、シー
ド培養物に対する接種物として後に使用するため
に、凍結し且つ保存することができる。 別法として、通気及び振とう手段を備えた大き
な醗酵槽中で醗酵を行なつてもよい。各槽を３〜
10％（容量／容量）の上記のようにして調製した
接種物で接種する。通気は１分当り１のブロス
について0.5〜2.0の滅菌空気の速度で供給し且
つ醗酵培地を200〜400回転／分で駆動する羽根車
によつて撹拌する。温度は25〜35℃、好ましくは
32℃に保つ。醗酵培地中に抗生物質が蓄積するま
で、通常は100〜150時間後まで、醗酵を継続し、
その時点で抗生物質を収穫する。 抗生物質は、前記米国特許第4278663号に記す
方法に従つて、または下記の手順に従つて、収穫
し且つ精製することができる： 上記のようにして調製した全細胞を含有する粗
製醗酵ブロスを同容量の非炭化水素性の水と混合
しない有機溶剤と混合する。塩化メチレンまたは
酢酸エチルが好適である。有機相を分離して減圧
下に油状のシロツプとなるまで濃縮する。 油状のシロツプを塩化メチレン中に溶解して、
シリカゲル、アルミナ、セフアデツクスLH−20
（ニユージヤージー州、ピスカツタウエー、フ
アーマシア インコーポレーテツドのフアーマシ
アフアイン ケミカルス支社）または珪酸マグネ
シウムアルミニウムのカラムに加える。カラムの
展開に対して適する溶剤の例は、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン：エチルエーテル
の１：１乃至１：７（容量／容量）混合物、塩化
メチレン中の10〜40％アセトン、塩化メチレン中
の２〜10％の低級アルコール（メタノールが好適
である）、塩化メチレン中の２〜15％アセトニト
リルまたは塩化メチレン中の２〜15％ジオキサン
である。塩化メチレン：酢酸エチル１：１（容
量／容量）が好適である。画分を集めて、感受性
の有機体、たとえば枯草菌（Bacillus subtilis）
に対する生物検定によつて抗菌活性の存在につい
て検査する。活性の画分を合わせて、減圧下に乾
固するまで濃縮する。この残留物を有機溶剤、た
とえばｔ−ブタノール（好適）、ベンゼンまたは
ｐ−ジオキサン中に溶解し且つ凍結乾燥する。 凍結乾燥した固体を適当な有機溶剤、たとえば
塩化メチレン、ヘキサン、塩化メチレン；酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、ヘキサン：酢酸エチ
ル、ヘキサン：クロロホルム、またはヘキサン：
エーテル中に溶解する。ジエチルエーテルが好適
である。この溶液を水と共に振とうし且つ希鉱酸
によつてPHを1.5〜4.0、好ましくは約2.5に調節す
る。有機相を分離し、水洗して過剰の酸を除き、
適当な乾燥剤上で乾燥し、過したのち、減圧下
に蒸発乾固させる。 この残留物を適当な溶剤中に溶解し、その溶液
を徐々に、好ましくは約４℃において、蒸発させ
る。適当な溶剤の例は塩化メチレン、ヘキサン、
塩化メチレン：酢酸エチル、ジエチルエーテル、
ヘキサン：酢酸エチル、ヘキサン：クロロホルム
またはヘキサン：エーテルである。ヘキサン：エ
ーテル５：２（容量／容量）が好適である。かく
して得た結晶を集め、好ましくは約40℃におい
て、たとえばヘキサンまたはヘプタンのような適
度な沸点の炭化水素で洗浄したのち、風乾して、
最終生成物として遊離酸の形態にある抗生物質Ｘ
−14868Aを取得する。 生成物が塩の形態であることが望ましい場合に
は、この分野に精通しているものには公知の手順
に従つて、好ましくは希薄な無機塩基の形態にあ
る、適当な陽イオンで処理することによつて、遊
離酸に転換させることができる。 以下の実施例は本発明を例証するものである。
培地Ａ、Ｂ、Ｃなどは前記のものである。特に他
のことわりがない限りは、すべての手順を室温
（約22℃）で1atmの圧力で行なつた。 実施例 １ アクチノマズラ ユマエンスNRRL12515の斜
面培養基からの洗浄した胞子を用いて、100mlの
殺菌培地Ｂを含有する500mlのフラスコに接種し
た。フラスコを回転振とう機上で28℃で２日間培
養した 次いでこの培養物の５％接種物を500mlのフラ
スコ中の100mlの滅菌培地Ｃに移して回転振とう
機上で28℃で５日間培養した。 抗生物質活性の存在を黄色ぶどう球菌
（Staphylococcus aureus）ATCC6538P、枯草菌
（Bacillus subtilis）及び糞便連鎖球菌
（Streptococcus faecalis）に対する生物検定に
よつて毎日検査し、且つ駆虫活性を自由生活線虫
ケノルハブジチス エレガンスに対する生物検定
によつて検査した。 実施例 ２ それぞれ100mlずつの下記の滅菌培地を含有す
る、７個の500mlフラスコを用意した： フラスコ１：100mlの培地Ｃ フラスコ２：大豆粉の代りに1.5％の綿実粉を用
いた100mlの培地Ｃ フラスコ３：大豆粉の代りに1.5％の肉可溶物を
用いた100mlの培地Ｃ フラスコ４：100mlの培地Ｄ フラスコ５：100mlの培地Ｅ フラスコ６：100mlの培地Ｆ フラスコ７：100mlの培地Ｇ これらのフラスコを、それぞれ培地Ｂ中で生長
させたアクチノマズラ ユマエンスNRRL12515
の５％接種物で接種した。次いでフラスコを回転
振とう機上で28℃で４〜６日間培養した。 上記の各培養物は、実施例１におけるようにし
て抗生物質活性について検定するとき、及びひな
の腎蔵組織培養物中でエイメリア テネラ
（Eimeria tenella）に対する抗カイガラムシ活性
について検定するときに活性が認められた。 実施例 ３ アクチノマズラ ユマエンスNRRL12515の凍
結した醗酵培養細胞を用いて100mlの滅菌培地Ｂ
を含有する500mlのフラスコに接種した。次いで
フラスコを回転振とう機上で32℃で４日間培養し
た。 次いでこの培養物の５％接種物を500mlのフラ
スコ中の100mlの滅菌培地Ｈに移した。 実施例１と同様にして抗菌活性を確かめ、また
実施例２と同様にして抗コクシジウム活性を確か
めた。 抗生物質活性の存在をも、酢酸エチル：クロロ
ホルム70：30（容量／容量）で展開させたシリカ
ゲルプレート上の薄層クロマトグラフイーによつ
て、検定した。 実施例 ４ 500mlのフラスコ中の100mlの滅菌培地Ａにアク
チノマズラ ユマエンスNRRL12515の斜面培養
基からの洗浄した胞子を接種した。このフラスコ
を回転振とう機上で32℃で２日間培養した。 次いでこの培養物の５％接種物を500mlのフラ
スコ中の100ml滅菌培地Ｈに移して回転振とう機
上で32℃で２日間培養した。 次いでこの培養物の５％接種物を100mlの新鮮
な滅菌培地Ｈを含有する500mlのフラスコに移し
て回転振とう機上で28℃で６日間培養した。 実施例１と同様にして抗菌活性を確かめた。 実施例 ５ それぞれ100mlの滅菌培地を含有する２個の500
mlのフラスコにアクチノマズラ ユマエンス
NRRL12515の凍結したシード培養物を接種して
回転振とう機上で32℃において２日間培養した。 次いで両フラスコの内容物を合わせ、20のび
ん中の12の新鮮な滅菌培地Ａに加えた。次いで
この培養物を通気しながら28℃で２日間培養し
た。 このびんの内容物を次いで288の滅菌核地Ａ
を含有する300のシードタンクに移し且つこの
培養物を通気と共に32℃で25時間撹拌した。 25時間の培養後に、300のシード培養物を
1200の滅菌培地Ｃを含有する1500の醗酵槽に
移した。この培養物を通気及び撹拌と共に28℃で
115時間培養した。 醗酵プロスを、酢酸エチル：クロロホルム70：
30（容量／容量）中で展開させたシリカゲルプレ
ート上の薄層クロマトグラフイーによつて、抗生
物質活性について検定した。また別に、いくつか
の展開したプレートについて、枯草菌に対する生
物検定を行なうと、抗生物質活性を示した。 実施例 ６ 一次接種物を生長させるために用いる典型的な
培地を、下記の処方に従つて調製した： 牛肉エキス 0.3％ バクト −トリプトン 0.5％ グルコース 1.0％ 酵母エキス 0.5％ バクト 寒天 0.15％ 水を加えて 100％ アクチノマズラ ユマエンスNRRL12515の斜
面培養基からの洗浄し且つこすり取つた胞子と菌
糸を用いて、100mlの上記の滅菌培地を含有する
500mlのフラスコに接種した。フラスコを回転振
とう機上に置いて、32℃で48時間激しく振とうさ
せた。このようにして得たフラスコ接種物（100
ml）を用いて２のびん中の１の同じ滅菌培地
に接種した。この接種物に滅菌した空気を通じな
がら28℃で48時間生長を続けた。次いでこの１
の培養物を用いて同じ滅菌培地を含有する30の
醗酵槽に接種し、この槽に滅菌空気を通じながら
28℃で42時間培養した。 実施例 ７ 以下の処方に従つて醗酵培地を調製した： デキストロース 1.5％ グリセリン 1.5％ 大豆粉 1.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ 水を加えて 100％ 6N水酸化ナトリウムによつてPHを7.0に調節し
たのち、培地を滅菌した。実施例１に記したよう
にして調製した接種物の30の部分を用いて、
300の醗酵槽中の250の上記の培地に接種し
た。マツシユに無菌の通気を供給しながら、マツ
シユを220回転／分で連転する羽根で撹拌した。
醗酵を32℃で97時間行なつたのち、マツシユを取
り入れた。 実施例 ８ 下記の処方により醗酵培地を調製した： デキストロース 3.0％ 大豆粉 1.5％ 炭酸カルシウム 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ 水を加えて 100％ 6N水酸化ナトリウムによりPHを7.0に調節した
のち、培地を滅菌した。実施例１に記すようにし
て調製した接種物の300の部分を用いて醗酵槽
中の3000の上記の培地に接種した。無菌の通気
をマツシユに供給した。マツシユを100回転／分
で駆動する羽根によつて撹拌した。醗酵を32℃で
115時間行なつたのち、マツシユを取り入れた。 実施例 ９ １ 醗酵マツシユ（100）を6N HClによりPH
4.0に調節した。次いで酸性のマツシユを等容
量の塩化メチレンと共に１〜２時間撹拌した。
次いでマツシユと塩化メチレンの混合物を過
助剤として珪藻土を使用して過した。塩化メ
チレン抽出物を取り出して、約２の部分的に
精製した抗生物質へと減圧濃縮した。 ２ 部分的に精製した抗生物質のシリカゲル上で
のクロマトグラフイー ７cmの直径を有するガラスカラムを、ウエル
ムシリカゲルTSCにより91cmの高さまで詰め
た。約２の容量をする粗製濃縮物（上記参
照）をシリカゲルのカラム中に浸み込ませた。
次いでカラムを、先ず３の塩化メチレンによ
り、次いで塩化メチレン：酢酸エチル（容量で
１：１）を用いて展開して、それぞれ80mlの容
量を有する、全体で126の画分を得た。次いで
カラムを更に酢酸エチル−エタノール（７：
３）を用いて展開して、更に87の画分を得た。 C23024αに富んでいる画分58〜87を合わせ
て、減圧下に濃縮して90.4ｇの残留物を得た。
この残留物を600mlのジエチルエーテルと600ml
のヘキサンの混合物中に溶解した。かくして得
た懸濁物を過して透明な液を得た。 透明な液を結晶の生成が始まるまで減圧下
に濃縮した。この懸濁物を終夜放置して熟成さ
せた。結晶状のC23024αを漏斗上に集めて冷エ
ーテルで洗浄したのち風乾して、33.1ｇの結晶
状のC23024αを得た。洗液と液を合わせた容
量を更に低下させることにより、12.4ｇの追加
のC23024αを得た。 酢酸エチル−エタノールによる溶出からの
C23024βに富んでいる画分177〜203を合わせ
て、減圧下に濃縮して6.7ｇの部分的に精製し
たC23024βを取得し且つ前記のように処理し
た。 酢酸エチル−エタノールによる溶出からの
LL−C23024イオタに富んだ画分204〜213を集
めて、減圧下にペースト状に濃縮したのち、繰
返してメタノールにより抽出した。メタノール
抽出物を塩化メチレンで抽出し、それをウエル
ムシリカゲルを含有するカラム上に仕込んだ。
カラムを塩化メチレンで洗浄し、次いで塩化メ
チレン：酢酸エチル（２：３）で溶出した。各
画分を薄層クロマトグラフイーによつて検査し
て活性の画分を集め、活性炭で処理し、濃縮し
たのち、ヘプタンによつて繰返し抽出した。最
終ヘプタン抽出物を０℃において48時間保つた
のち、過によつて結晶を母液から分離した。 この母液を塩化メチレン中に溶解してウエル
ムシリカゲルを詰めたガラスカラム中に浸入さ
せた。次いでカラムを、順次、２の塩化メチ
レン、８の塩化メチレン：酢酸エチル（１：
１）及び４の酢酸エチル：メタノール（９：
１）で溶出した。溶出液を分取して、各画分を
抗生物質の組成について検査した。活性の画分
を集めて、減圧下に濃縮してLL−C23024イオ
タを含有する残留物を得た。 実施例 10 シリカゲル上のクロマトグラフイーからの
C23024βのそれ以上の精製 セフアデツクスLH20をヘキサン−塩化メチレ
ン−メタノール（10：５：１）の混合物中で膨潤
させた。５cmの直径を有するガラスカラムに86cm
の高さまでゲルを詰めた。３ｇの精製したLL−
C23024βから成る仕込みを10mlの塩化メチレン、
１mlのメタノール及び10mlのヘキサン中に溶解し
て、ゲルのカラム中に浸入させた。次いでカラム
をカラム中に抗生物質を入れるために用いたもの
と同じ組成を有する溶剤で展開した。コレクター
を用いて多くの画分を得た。最初の23の画分はそ
れぞれ17mlの容量であつた。薄層クロマトグラフ
イーによると画分17乃至26はC23024βを含有して
いた。これらの画分を混合して減圧下に濃縮して
1269mgの重量の純粋な無定形のLL−C23024βを
得た。 実施例 11 ナトリウム塩としてのLL−C23024βの結晶化 Ｂ及びＣ項に記すようにして調製した精製LL
−C23024（2.4ｇ）をジエチルエーテル（500ml）、
ヘキサン（160ml）及び塩化メチレン（25ml）の
混合物中に溶解した。かくして得た溶液を300ml
の水を含有する分液漏斗中に移した。振とう及び
沈降後に希HCl（1N）を、PHが2.0〜2.5になるま
で、滴下した。酸性の水層を捨て、酸処理した有
機層を400mlずつの水で３回洗浄した。洗浄した
有機層を茶さじ一ぱいのダーコG60粉と共に15分
間撹拌したのち、セライトを通じて過した。脱
色した有機層を500mlの蒸留水上に入れ、振とう
後にPHが11.0〜11.5に達するまで5N NaOHを滴
下したのちに沈降させた。アルカリ性の水相を捨
て、残りの有機層を400mlずつの水で２回洗浄し
た。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、減圧下に150mlとなるまで濃縮した。こ
の濃縮物をフード中で数時間放置した。結晶状の
LL−C23024βを漏斗上に集め、冷ヘキサンで洗
浄したのち風乾して、402mgのLL−C23024βの結
晶性の塩を得た。この試料についてミクロ分析を
行ない、またいくつかのスペクトル的なデータを
求めた。 C46H77O17Naに対する計算値：Ｃ、59.70；Ｈ、
8.33；Ｃ、29.46；灰分、2.49。分析値Ｃ、61.55、
Ｈ、8.79；灰分、3.31；Ｎ、Ｏ。融点（フイツシ
ヤージヨーンズの装置）＝174 FD質量分析＝924。〔α〕26 D＝＋3.2（メタノール
中） 実施例 12 LL−C23024イオタの精製 ウオーターズ プレパラテイブ500A高性能液
体クロマトグラフイー装置に、550psiの圧力下
に、シリカゲルカートリツジを詰めた。実施例３
からの５ｇの粗材料の仕込みを50mlのヘプタン：
酢酸エチル（45：55）中に溶解して、シリカゲル
のカラム上に注入した。次いでカラムを同じ溶剤
混合物によつて200ml／分の流速で展開して、200
mlずつの40画分を得た。画分21〜32を合わせて濃
縮し、残留物をヘキサンと共にすりつぶし且つ蒸
発させて、純粋なLL−C23024イオタを得た。上
記の手順を４回繰返して、全体を合わせて280mg
の無定形LL−C23024イオタを得た。 無定形LL−C23024イオタの90mgの部分を10ml
のジエチルエーテル中に溶解し、10mlの水と混合
したのち、0.1N塩酸によつてPH2.5に調節した。
エーテル層を水で洗浄し、0.1N水酸化ナトリウ
ムによりPHを約11に調節し、分離し、再び水で洗
浄した。エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し且つ濃縮して残留物を得た。この残留
物のエーテル−ヘキサン中の溶液を徐々に蒸発さ
せて、無定形の白色固体を得た。 この無定形の白色固体は下記の性質を有してい
る： 元素分析：Ｃ、61.79；Ｈ、8.84；灰分、0.32； 〔α〕26 D＝＋27（C0.724、メタノール）；FD質量分
析：（Ｍ＋Na）+＝ｍ／e953、それ故計算分子量は
930である。
【図面の簡単な説明】
第１図はKBr中のLL−C23024βのIRスペクト
ルである。第２図はTMSを内部標準とする
CDCl3中の20MHzにおけるLL−C23024βの13C−
NMRスペクトルである。第３図はTMSを内部
標準とするCDCl3中の80MHzにおけるLL−
C23024βの1H−NMRスペクトルである。第４図
はKBr中のLL−C23024イオタのIRスペクトルで
ある。第５図はTMSを内部標準とするCDCl3中
の80MHzにおけるLL−C23024イオタの1H−
NMRスペクトルである。第６図はTMSを内部
標準とするCDCl3中の20MHzにおけるLL−
C23024イオタの13C−NMRスペクトルである。
第７図はTMSを内部標準とするCDCl3中の20M
HzにおけるLL−C23024イオタの13C−NMRスペ
クトルである（拡大した尺度：０〜50ppm）。第
８図はTMSを内部標準とするCDCl3中の20MHz
におけるLL−C23024イオタの13C−NMRスペク
トルである（拡大した尺度：50〜110ppm）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 同化し得る炭素、窒素及び無機塩類源を含有
    する液体栄養培地中の醗酵において回収可能な量
    で抗生物質LL−C23024α、β及びイオタを生産
    することが可能な、アクチノマズラユマエンス
    sp.nov.（Actinomadura yumaense sp.nov.）の
    生物学的に純粋な培養物。 ２ 該アクチノマズラユマエンスsp.nov.はアク
    チノマズラユマエンスNRRL12515（国際寄託）
    である特許請求の範囲第１項記載の生物学的に純
    粋な培養物。
JP57181517A 1981-10-22 1982-10-18 抗生物質ＬＬ―Ｃ２３０２４βおよびイオタを生産することが可能な微生物 Granted JPS5878598A (ja)

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US313849 1994-09-28

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