CN106008625B - 一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法 - Google Patents

一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，工艺步骤为：首先将马杜霉素发酵液进行预处理，然后采用有机溶剂A浸提，过滤，所得马杜霉素滤液先用有机溶剂B稀释后再用大孔树脂吸附、解析，所得解析液用氨水溶液萃取、纳滤和冷冻干燥后得到马杜霉素铵。本发明该方法实现了发酵液中马杜霉素有效分离和纯化，有效提高马杜米星铵的收率，其提取总收率达到了85%以上，产品质量符合中国兽药典质量标准，同时本发明工艺简单，生产周期短，生产成本低，后续工艺处理难度也得到了有效降低，有利于提高马杜米星铵国际市场竞争力。

Description

一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法
技术领域
本发明属于抗生素提取技术领域，特别是涉及一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法。
背景技术
马杜米星铵是一种聚醚类离子载体型抗生素，由马杜霉拉放线菌产生。由于其独特的离子载体作用机制，可特异性的杀死和抑制一种对畜牧养殖业危害极大的寄生虫--球虫。在实际应用中马杜米星铵主要用作抗球虫药物，在畜牧养殖业中使用广泛。
国内相关文献简述了利用甲醇或丙酮提取马杜霉素，通过离心、过滤等方法得到提取液，再将提取液蒸发浓缩或真空浓缩至适宜浓度，最后进入下一步结晶处理得到纯品。这种工艺存在的问题：
1文献报道马杜霉素提取、纯化工艺的内容很少，没有系统性说明马杜米星铵生产方法。
2马杜霉素发酵液没有经过预处理，直接使用有机溶剂提取马杜霉素，存在收率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的缺陷，提供一种有效提高提取收率，工艺简单，生产周期短，且降低后续工艺处理难度的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将马杜霉素发酵液进行预处理，然后采用有机溶剂A浸提，过滤，所得马杜霉素滤液先用有机溶剂B稀释后再用大孔树脂吸附、解析，所得解析液用氨水溶液萃取、纳滤和冷冻干燥后得到马杜霉素铵；
所述预处理是指将马杜霉素发酵液pH控制在6.5-7.5，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣，微波干燥；
所述有机溶剂A为醋酸丁酯与正丁醇的混合物，其中正丁醇浓度5-1％，或者乙酸乙酯与乙醇的混合物，其中乙醇浓度为3-8％；
所述有机溶剂B为是醋酸丁酯或乙酸乙酯。
所述微波干燥中，控制微波频率为865-965MHz。
所述浸提过程中，搅拌转速控制在30-50r/min，浸提时间150-200min。
所述浸提过程中，有机溶剂A用量：V有机溶剂A:M菌渣＝1L:1.5-2kg。
所述稀释是指马杜霉素滤液中加入有机溶剂B，马杜霉素的浓度控制在 20-30％。
所述大孔树脂吸附是指稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在 1-1.5BV/h；
解析是指大孔树脂中加入有机溶剂B，解析流速控制在2.5-3BV/h；
所述大孔树脂的材质是DIAION HP20或HP21。
所述氨水溶液萃取是指将20-30％氨水溶液加入解析液中，充分搅拌，搅拌过程中，调节水溶液的pH至7.5-8.5，继续搅拌60-80min，静置分层得到马杜米星铵的水溶液。
所述纳滤过程中，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/2-1/3，所用纳滤膜为ESNA1-K1。
所述冷冻干燥是指将马杜米星铵浓缩液温度降至0-5℃，放入冷冻干燥设备中，温度降至-30--25℃，干燥8-10h，后缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃，温度升至40℃时，停止升温，继续干燥，水分含量低至2％以内停止干燥。
本发明的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，该方法实现了发酵液中马杜霉素有效分离和纯化，有效提高马杜米星铵的收率，其提取总收率达到了 85％以上，产品质量符合中国兽药典质量标准，同时本发明工艺简单，生产周期短，生产成本低，后续工艺处理难度也得到了有效降低，有利于提高马杜米星铵国际市场竞争力。
具体实施方法
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中的发酵液来源：
采用二级发酵模式生产马杜霉素，其生产菌种为马杜拉放线菌，马杜霉素培养基碳源为葡萄糖,氮源黄豆饼粉、棉籽饼粉和玉米浆，培养温度为37℃,发酵周期为5天，发酵单位一般在10000-12000u/ml。
下述实施例中有机溶媒醋酸丁酯混合物为醋酸丁酯与正丁醇的混合物，其中正丁醇浓度5-10％；
有机溶媒乙酸乙酯混合物为乙酸乙酯与乙醇的混合物，其中乙醇浓度为 3-8％。
实施例1
马杜霉素发酵液10m3，效价为10357ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在6.5，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣 2.3吨。采用微波干燥，频率控制在865MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量 2.7％，菌渣重量为1.31吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒醋酸丁酯混合物0.87m3，搅拌转速控制在30r/min，时间150min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.86m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂醋酸丁酯，马杜霉素的浓度控制在 20％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂B 醋酸丁酯，解析流速控制在2.5BV/h。
萃取：将20％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液(解析液)中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至7.5。继续搅拌60min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/2。
冷冻干燥：将马杜米星铵浓缩液温度降至0℃，放入冷冻干燥设备，温度降至-30℃，干燥8h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。温度控制在40℃，继续干燥，水分含量低至1.8％停止干燥。
产品数量：88.45kg，总收率：85.4％。
实施例2
马杜霉素发酵液10m3，效价为11024ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在7.0，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣2.4吨。采用微波干燥，频率控制在915MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量 2.2％，菌渣重量为1.13吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒醋酸丁酯混合物0.66m3，搅拌转速控制在40r/min，时间175min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.65m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂醋酸丁酯，马杜霉素的浓度控制在 25％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1.2BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂 B醋酸丁酯，解析流速控制在2.7BV/h。
萃取：将25％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至8.0。继续搅拌70min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积2/5倍。
冷冻干燥：将马杜米星铵溶液温度降至3℃，放入冷冻干燥设备，温度降至 -27℃，干燥9h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。继续干燥，水分含量低至1.5％停止干燥。
产品数量：95.58kg，总收率：86.7％。
实施例3
马杜霉素发酵液10m3，效价为10871ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在8.0，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣 2.4吨。采用微波干燥，频率控制在965MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量1.9％，菌渣重量为1.14吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒醋酸丁酯混合物0.57m3，搅拌转速控制在50r/min，时间200min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.55m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂醋酸丁酯，马杜霉素的浓度控制在 30％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1.5BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂 B醋酸丁酯，解析流速控制在3BV/h。
萃取：将30％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至8.5。继续搅拌80min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/3倍。
冷冻干燥：将马杜米星铵溶液温度降至5℃，放入冷冻干燥设备，温度降至 -25℃，干燥10h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。继续干燥，水分含量低至1.3％停止干燥。
产品数量：93.6kg，总收率：86.1％。
实施例4
马杜霉素发酵液10m3，效价为10637ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在6.5，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣 2.2吨。采用微波干燥，频率控制在865MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量 2.5％，菌渣重量为1.27吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒乙酸乙酯混合物0.85m3，搅拌转速控制在30r/min，时间150min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.84m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂乙酸乙酯，马杜霉素的浓度控制在 20％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂B 乙酸乙酯，解析流速控制在2.5BV/h。
萃取：将20％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至7.5。继续搅拌60min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/2倍。
冷冻干燥：将马杜米星铵溶液温度降至0℃，放入冷冻干燥设备，温度降至 -30℃，干燥8h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。温度控制在40℃，继续干燥，水分含量低至1.9％停止干燥。
产品数量：90.95kg，总收率：85.5％。
实施例5
马杜霉素发酵液10m3，效价为10307ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在7，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣2.3 吨。采用微波干燥，频率控制在915MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量2.3％，菌渣重量为1.15吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒乙酸乙酯混合物0.68m3，搅拌转速控制在40r/min，时间175min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.67m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂乙酸乙酯，马杜霉素的浓度控制在 25％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1.2BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂 B乙酸乙酯，解析流速控制在2.8BV/h。
萃取：将25％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至8.0。继续搅拌70min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积2/5倍。
冷冻干燥：将马杜米星铵溶液温度降至2℃，放入冷冻干燥设备，温度降至 -27℃，干燥9h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。温度控制在40℃，继续干燥，水分含量低至1.8％停止干燥。
产品数量：88.54kg，总收率：85.9％。
实施例6
马杜霉素发酵液10m3，效价为10520ug/ml。
预处理：马杜霉素发酵液pH控制在7.5，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣 2.2吨。采用微波干燥，频率控制在965MHz，干燥结束后，马杜霉素菌渣含水量 1.9％，菌渣重量为1.09吨。
浸提、过滤：在马杜霉素菌渣中加入有机溶媒乙酸乙酯混合物0.54m3，搅拌转速控制在50r/min，时间200min，经过滤后得到马杜霉素滤液0.53m3。
稀释：在马杜霉素滤液中加入有机溶剂乙酸乙酯，马杜霉素的浓度控制在 30％。
吸附、解析：稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1.5BV/h，吸附结束后进行解析(即在大孔树脂中加入解吸剂进行解吸)，解吸剂为有机溶剂 B乙酸乙酯，解析流速控制在3BV/h。
萃取：将30％氨水溶液加入经大孔树脂吸附解析的滤液中，充分搅拌。搅拌过程中，调节水溶液的pH至8.5。继续搅拌80min。静置分层，得到马杜米星铵的水溶液。
纳滤：马杜米星铵的水溶液进行纳滤，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/3倍。
冷冻干燥：将马杜米星铵溶液温度降至5℃，放入冷冻干燥设备，温度降至 -25℃，干燥10h，缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃。温度升至40℃时，停止升温。温度控制在40℃，继续干燥，水分含量低至1.6％停止干燥。
产品数量：90.05kg，总收率：85.6％。

Claims (9)

1.一种利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将马杜霉素发酵液进行预处理，然后采用有机溶剂A浸提，过滤，所得马杜霉素滤液先用有机溶剂B稀释后再用大孔树脂吸附、解析，之后将所得解析液用氨水溶液萃取,纳滤和冷冻干燥后得到马杜霉素铵；
所述预处理是指将马杜霉素发酵液pH控制在6.5-7.5，经板框过滤得到马杜霉素湿菌渣，微波干燥；
所述有机溶剂A为醋酸丁酯与正丁醇的混合物，其中正丁醇浓度5-10%，或者乙酸乙酯与乙醇的混合物，其中乙醇浓度为3-8%；
所述有机溶剂B为是醋酸丁酯或乙酸乙酯。
2.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述微波干燥中，控制微波频率为865-965MHz。
3.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述浸提过程中，搅拌转速控制在30-50r/min，浸提时间150-200min。
4.按照权利要求1或3所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述浸提过程中，有机溶剂A用量：V有机溶剂A:M菌渣=1L:1.5-2kg。
5.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述稀释是指马杜霉素滤液中加入有机溶剂B，马杜霉素的浓度控制在20-30%。
6.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述大孔树脂吸附是指稀释后的溶液加入大孔树脂柱，吸附流速控制在1-1.5BV/h；
解析是指大孔树脂中加入有机溶剂B，解析流速控制在2.5-3BV/h；
所述大孔树脂的材质是DIAION HP20或HP21。
7.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述氨水溶液萃取是指将20-30%氨水溶液加入解析液中，充分搅拌，搅拌过程中，调节水溶液的pH至7.5-8.5，继续搅拌60-80min，静置分层得到马杜米星铵的水溶液。
8.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述纳滤过程中，压力控制在1.1-1.3MPa，浓缩至原体积1/2-1/3，所用纳滤膜为ESNA1-K1。
9.按照权利要求1所述的利用马杜霉素发酵液制备马杜米星铵的方法，其特征在于所述冷冻干燥是指将马杜米星铵浓缩液温度降至0-5℃，放入冷冻干燥设备中，温度降至-30--25℃，干燥8-10h，后缓慢升温，升温的速度控制在1-1.5℃，温度升至40℃时，停止升温，继续干燥，水分含量低至2%以内停止干燥。
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