JP2535544B2 - 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０αおよびβ - Google Patents

抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０αおよびβ

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、LL−E19020αおよびLL−E19020βと表示さ
れる新規な抗菌剤、発酵によるそれらの生産、粗製溶液
からのそれらの回収および濃縮、およびそれらの精製法
に関する。本発明は、その範囲内に、希釈された形態、
組成濃縮物、すべての成分の複合体、個々の成分として
純粋な形態、およびストレプトマイセス（Strptomyce
s）の新規な菌株として前記抗菌剤を包含する。
本発明は、また、LL−E19020α、LL−E19020βまたは
その生理学的に許容されうる塩を使用して、肉生成動物
の成長速度を増加し、飼料の利用効率を改良し、そして
乳汁を分泌する反すう動物の乳汁分泌を高める方法およ
び組成物に関する。
本発明の化合物は、単胃動物および反すう動物の両者
の処置のために有用である。さらに、前記化合物はウ
シ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ウマおよび家禽における飼
料の利用効率を改良しかつ重量増加を誘発するためにと
くに有効である。
本発明は、LL−E19020α、LL−E19020βまたは前記抗
生物質の製薬学的および薬理学的に許容されうる塩を使
用して、温血動物、とくに家禽、ウシ、ブタおよびヤ
ギ、およびコンパニオン（companion）動物、例えば、
イヌおよびウサギにおける原虫類（protozoa）の感染を
予防、処置、抑制または軽減する方法および組成物に関
する。
上の抗生物質は、また、ウシ、ヒツジ、ブタ、ニワト
リ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウおよびイヌにお
けるエイメリア（Eimeria）およびバベシア（Babecia）
により引き起こされる原虫類の感染を抑制するために有
効である。
また、本発明の抗生組成物は、温血動物におけるマラ
リア、住肉胞子虫症およびトキソプラズマを抑制するた
めに有効であることが証明されるであろうことが予測さ
れる。なぜなら、これらの病気の病原因子はエイメリア
（Eimeria）およびバベシア（Babecia）に生物学的に関
係する原虫類の感染であるからである。
本発明は、温血動物に、予防的、製薬学的または治療
的に有効量のLL−E19020α、LL−E19020βまたはその製
薬学的および薬理学的に許容されうる塩から選択される
抗生物質を投与することを含んでなる温血動物の寄生虫
および線虫の感染を抑制または予防するための組成物お
よび方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ヒト
および広範な種類の動物、例えば、農場の動物、コンパ
ニオン動物、サーカスの動物または動物園の動物におけ
る寄生虫および線虫の感染を予防、抑制または処置する
方法を提供し、そしてこの方法はウシ、ヒツジ、ブタ、
ウサギ、ウマ、ヤギ、家禽、イヌ、ネコなどにおける寄
生虫および線虫の感染を抑制および予防するためにとき
に有用および有効である。
LL−E19020αおよびLL−E19020βの構造は、下記物理化
学的特性から次の式で示される。
式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
ジルカルボニル基を表す。
LL−E19020αの物理化学的特性は、次の通りである： LL−E19020α （１）概算元素分析:C 62.73;H 7.60;N 1.00;O 28.67
（差による）； （２）1225の分子量（FABMS）； （３）分子式：C65H95NO21； （４）比旋光度：▲［α］26 D▼＝0;（C 0.385、メタノ
ール）； （５）添付図面の第１図に示す特性紫外線吸収スペクト
ル； （６）添付図面の第２図に示す特性赤外線吸収スペクト
ル（KBr）:3420、2970、2925、1717、1695、1647、161
7、1525、1445、1365、1092、1018cm-1； （７）添付図面の第３図に示す特性プロトン核磁気共鳴
スペクトル（300MHz、CDCl3）； （ｈ）添付図面の第４図に示す特性炭素−３核磁気共鳴
スペクトル（75MHz、CDCl3、TMSからのダウンフィール
ドppm）：下に記載する有意のピーク： 173.3、171.4、171.0、145.7、140.3、137.0、134.
4、133.9、132.0、130.1、129.5（２×）、129.0、128.
6（２×）、128.43、128.38、128.1（２×）、127.5、1
27.1、126.3、120.8、100.6、99.0、97.3、97.0、89.
2、83.3、81.6、77.6、77.0、76.4、74.6、74.5、74.
4、74.2、72.0、71.9、69.1、67.5、66.4、66.1、63.
5、56.5、56.0、55.6、55.4、49.8、41.8（２×）、39.
8、39.1、38.8、32.9、31.0、29.9、23.8、18.1、17.
2、17.0、14.8、13.5、10.8、10.0。
２×＝２つの重複する信号。
LL−E19020β （１）概算元素分析:C 62.33;H 7.72;N 1.16;O 27.79
（差による）； （２）1225の分子量（FABMS）； （３）分子式：C65H95NO21； （４）比旋光度：［α］26 D＝−17±2;（C 0.455、メタ
ノール）； （５）添付図面の第５図に示す特性紫外線吸収スペクト
ル； （６）添付図面の第６図に示す特性赤外線吸収スペクト
ル（KBr）:3430、2970、2930、1712、1695、1648、162
0、1543、1454、1367、1098、1020、980cm-1； （７）添付図面の第７図に示す特性プロトン核磁気共鳴
スペクトル（300MHz、CDCl3）； （ｈ）添付図面の第８図に示す特性炭素−３核磁気共鳴
スペクトル（75MHz、CDCl3、TMSからのダウンフィール
ドppm）：下に記載する有意のピーク： 173.6、170.6、170.0、145.6、140.2、136.7、134.
4、133.9、132.0、130.1、129.1（２×）、128.9、128.
6（２×）、128.5、128.4、128.3、128.2、127.8、127.
2、126.5、120.9、100.6、99.0、98.4、97.2、89.2、8
3.3、81.6、77.6、77.5、76.2、75.5、74.6、74.5、74.
2（２×）、69.1、68.9、67.5、66.6、66.1、64.1、56.
5、56.0、55.6、55.4、49.6、41.6（２×）、39.8、39.
1、38.0、32.9、31.0、29.9、23.7、18.1、17.2、17.
0、16.2、13.5、10.8、10.0。
２×＝２つの重複する信号。
本発明の抗生物質のLL−E19020αおよびLL−E19020β
は、ステレプトマイセス・リジクス（Strptomyces lydi
cus）ssp.タンザニウス（tanzanius）の新規な菌株を制
御された条件下に培養する間に生産される。
この微生物は、米国ニューヨーク州パールリバー所在
のメディカル・ディビジョン、アメリカン・サイアナミ
ド・カンパニーの培養物コレクションにおいてLL−E190
20として維持されている。この新規な微生物の生存しう
る培養物は、米国イリノイ州61604、ペオリア所在のパ
テント・カルチャー・コレクション・ラボラトリー、ノ
ーザーン・リージョナル・リサーチ、センター、U.S.デ
ィパートメント・オブ・アグリカルチャーに受託されて
おり、そしてその永久コレクションに加えられている。
それは前記受託所により菌株表示NRRL 18036を割当てら
れている。
培養物LL−E19020は、アフリカのタンザニア・レイク
マンヤラ（Lake MAnyara）付近の農場で採取された土の
試料から分離された。培養物LL−E19020は、短いらせん
胞子鎖、10〜50の胞子長さ、場合によってこれより長い
鎖を生成する。これらはオートミールおよび無菌園−澱
粉のようなISP培地上で合体して乾燥した黒味がかった
塊を形成する傾向がある。胞子は電子顕微鏡で評価した
とき平滑な表面を有する。この菌株はジアミノピメリン
酸のＬ異性体を含有し、こうしてストレプトマイセス
（Strptomyces）属に割当てられる。
炭水化物の利用についてのISP試験において、LL−E19
020は、アラビノース、フルクトース、イノシトール、
マンニトール、ラフィノース、ラムノース、スクロース
およびキシロースの上の生長を示す。セルロースは利用
されない。
ゴードン（Gordon）生理学的シリーズにおけるLL−E1
9020の反応を、次の表Ｉにおいて、形態学的および生理
学的に最も近く類似するストレプトマイセス・リジクス
（Strptomyces lydicus）ISP 5461の反応と比較する。
LL−E19020はISP 5461と５つの特性（キサンチン加水
分解、オキサレートの脱カルボキシル化、エリスリトー
ルから酸、ラムノースから酸およびβ−メチル−Ｄ−キ
シロシドから酸）において相違するので、それはストテ
レプトマイセス・リジクス（Strptomyces lydicus）の
亜種として表示される。
これらの新規な抗菌剤の生産について、本発明はこの
特定の有機体に、あるいは例示の目的でのみ記載する上
の特定を完全に解答する有機体に限定されされないこと
を理解すべきである。事実、種々の手段、例えば、Ｘ
線、紫外線、Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロ
ソグアニジン、アクチノファージへの暴露によって、こ
の有機体から生産される突然変異体の使用を包含するこ
とを望みかる意図する。
LL−E19020αおよびLL−E19020βの生体外抗生活性
は、標準希釈法により、グラム陽性およびグラム陰性の
細菌のスペクトルに対して決定した。５％のヒツジ血液
およびLL−E19020αまたはLL−E19020βのいずれかの２
倍減少濃度を含有するミュラー−ヒントン寒天を、ペト
リ皿の中に注いだ。寒天表面に、スチーアズ（Steers）
複製装置によって、５×104単位の細菌を接種した。18
時間のインキュベーション後細菌の菌株の生長を阻害す
る抗生物質の最低濃度を、その菌株についての最小阻止
濃度として記録した。結果を表IIに記載する。
抗生物質LL−E19020αおよびLL−E19020βの生体抗菌
活性は、1.7×102CFU/0.5mlのストレプトコッカス・ピ
ロゲネス（Strptococcus pyogenes）C203または6.5×10
5CFU/0.5mlのスタフィロコッカス・アウレウス（Strept
ococcus aureus）スミス（Smith）のブロスを使用し
て、チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charler Ri
ver Laboratorias）からの各体重20±2gの雌のCD−１マ
ウスを腹腔内的に感染させることによって確立した。感
染前30分に、0.5mlの0.2％の水性寒天中の試験化合物の
示した投与量でマウスを処置した。この試験の結果を表
IIIに記載する。
抗生物質LL−E19020αおよびLL−E19020βは、それら
の抗菌活性からそれらの実用生をもたらす。例えば、こ
れらの抗生物質は、細菌の感染の抑制において、局所用
薬剤および実験室の汎用消毒剤として使用できる。
治療的使用において、本発明の化合物は意図する用途
に適した普通の製薬学的組成物の形態で投与できる。こ
のような組成物は、経口的、非経口的または局所的投与
に適するように配合することができる。活性成分は、無
毒の製薬学的に許容されうる担体と混合することがで
き、そして担体は、投与、すなわち、経口的、非経口的
または局所的投与に望む調製物の形態に依存して広範な
種類の形態をとることができる。
本発明によれば、抗生物質LL−E19020αおよびLL−E1
9020βまたはそれらの塩類は動物の経口的または非経口
的に投与できる。それらは動物飼料と混合して、したが
ってトップ・ドレッシングとして投与できる。それら
は、また、動物に丸塊、ペレット、錠剤、ピル、飲薬、
経口ゲルなどの形態で与えることができ、あるいは動物
の飲料水に供給することができる。
飼料中に含有させるか、あるいは飼料と一緒に経口的
に投与するとき、飼料の１トンにつき一般に約0.1〜300
gのLL−E19020α、LL−E19020βまたはその生理学的に
許容されうる塩から選択される抗生物質は、成長速度を
増大しかつ宿主動物による飼料の利用効率を改良するた
めに有効である。
乳汁を分泌する反すう動物、例えば、乳牛の飼料の利
用の要件は肉生産のために飼育した反すう動物の要件と
測定可能に異なるが、驚くべきことには、肉生産動物に
ついて前述したように、飼料中の抗生物質の濃度は、ま
た、乳汁を分泌する反すう動物の乳汁分泌の増加におい
て有効である。
反すう動物のVFAの生産はとくに重要である。なぜな
ら、それは動物の通常の飼育、ならびに動物が生産する
乳の品質および量に直接関係するからである。しかしな
がら、乳汁を分泌する反すう動物においては、乳汁分泌
のエネルギーは乳の生産において最大の制限因子であ
る。アセテートは乳脂の合成のために要求されるが、プ
ロピオネートはグルコースの生産に利用され、次いでグ
ルコースはラクトースの合成に要求され、そしてまた油
脂の生産のおいて最小の役割を演ずる。ブチレートはよ
り脂肪形成性であり、長鎖脂肪酸、すなわち、乳脂の合
成のために利用される前に、アセテート単位にまず分解
されなくてはならないので、脂肪形成の面は間接的であ
る。
したがって、乳汁を分泌する反すう動物の乳の生産を
増加するためには、アセテートおよびプロピオネートの
生産を大きく犠牲にしないで、プロピオネートの生産を
増加することが必要である。この目的に対して、前述の
抗生物質を反すう動物の経口的に投与すると、こぶ胃内
のプロピオネートの生産が増加すると同時にアセテート
の生産が抑制されることが、今回発見された。それ自
体、この処理は動物のこぶ以内のプロピオネート対アセ
テートの比を改良する。
本発明の抗生物質は体重が数ｇから数千kgになること
がある単胃動物および反すう動物の両者の処置において
有用であるので、前記動物を処置するために必要な抗生
物質の有効レベルは動物の発育段階とともにおよび種ご
とに変化するであろう。したがって、各動物種について
の有効レベルを下表IVに記載する： 前述の動物において所望の成長速度を与えるであろう
動物飼料組成物は、前述の抗生物質またはその塩、また
はその化合物を含有する動物飼料補給物質を、前記飼料
中に所望レベルの活性化合物を供給するために十分な量
の適当な動物飼料と混合することによって調製すること
ができる。
動物の飼料補給物質は、約1.0〜75重量％の抗生物質
またはその塩と、約99重量％〜25重量％の担体または希
釈剤と混合することによって調製できる。飼料補給物質
の調製における使用に適する担体または希釈剤は、次の
ものを包含する：アルファルファ粉末、大豆粉末、綿実
油粉末、塩化ナトリウム、トウモロコシ粉末、サトウモ
ロコシシロップ、アマニ油粉末、尿素、骨粉、魚粉、ト
ウモロコシ穂軸粉末、塩化カルシウムおよび他の同様な
物質。飼料補給物質中の担体または希釈剤の使用は、飼
料補給物質を配合すべき最終飼料中の活性成分の分布の
均一性を促進する。こうして、それは飼料全体を通ずる
活性成分の適切な分布を保証することによって重要な機
能をはたす。
飼料補給物質を飼料のためのトップ・ドレッシングと
して使用するとき、それはトップ・ドレッシングされた
飼料を横切る活性物質の分布の均一性を保証する。
非経口的投与のため、抗生物質または抗生物質の塩は
泥膏またはペレットの形態で調製し、そして、成長速度
の増大および／または飼料の利用効率を改良を望む場
合、動物の頭または耳の皮膚の下に移植体として投与す
ることができる。
実際には、非経口的投与は、一般に、約0.001〜50mg/
kg体重の活性成分を動物に供給するために十分な量の前
記抗生物質または抗生物質の塩の注射を包含する。
泥膏の配合物は、抗生物質または抗生物質の塩を製薬
学的に許容されうる油、例えば、落下生油、ゴマ油およ
びトウモロコシ油中に分散させることによって調製でき
る。
有効レベルの抗生物質LL−E19020αまたはLL−E19020
βを含有するペレットは、前述の抗生物質を希釈剤、例
えば、カーボワックス、生分解性ポリマー、カルナバ蝋
などと混合することによって調製できる。滑剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カル
シウムを、必要に応じて、添加してペレット化法を改良
できる。
もちろん、認識されるように、１種より多いペレット
を動物に投与して、成長速度を増加しおよび／または前
記動物による飼料の利用効率を改良するであろう所望の
投与レベルを達成することができる。その上、追加の移
植体を、また、処置期間の間周期的に導入して、動物の
体の中に適切な薬物の放出速度を維持することができ
る。
肉生産動物およびコンパニオン動物における原虫類の
感染を抑制、処置または予防するための上に同定した抗
生物質の投与は、一般に動物飼料または飲料水の中また
はそれと一緒に実施されるのが最も普通である。しかし
ながら、前記抗生物質は動物に個々の基準でカプセル、
錠剤、経口的ゲルなどの形態で与えることができる。そ
れらは、また、非経口的に、一般に皮下注射により、ゲ
ル、泥膏、ペレット、溶液などとして、宿主動物の皮下
に与えることができる。
本発明において、抗生物質LL−E19020α、LL−E19020
βおよびその製薬学的および薬理学的に許容されうる塩
は、家禽および反すう動物における原虫類の感染におい
て予防的、製薬学的または治療的に使用することができ
る。一般に、飼料または飲料水中の約0.1ppm〜300ppm、
好ましくは約１〜100ppmの抗生物質または抗生物質の塩
は、家禽、反すう動物およびコンパニオン動物における
原虫類の感染、コクシジウム症およびバベシア（Babeci
a）の抑制に有効である。
本発明における薬物添加動物飼料は、0.00001〜0.03
重量％の抗生物質LL−E19020αまたはLL−E19020βまた
はその塩を栄養的にバランスのとれた規定食と完全に混
合することによって通常調製される。
原虫類の感染の予防または抑制のために本発明の化合
物を使用するとき、活性抗原虫類剤は一般にまず動物飼
料の予備混合物として調製される。この予備混合物は、
通常、比較的高い百分率の抗原虫類剤を含有し、そして
一般に投与直前に動物飼料と配合される。必要に応じ
て、飼料予備混合物は、また、動物の規定食のためのト
ップ・ドレッシングとして適用することができる。
本発明の実施において有用な飼料予備混合物または濃
縮物は、約1.0〜15.0重量％の上に同定した抗生物質、
またはその製薬学的および薬理学的に許容されうる塩
を、約99.0〜85重量％の適当な担体または希釈剤と混合
することによって調製できる。飼料補給物質組成物を構
成するために適する担体は、次のものを包含する：アル
ファルファ粉末、大豆粉末、綿実油粉末、アマニユ粉
末、魚粉、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸カル
シウム、トウモロコシ粉末、サトウモロコシシロップ、
尿素、骨粉、トウモロコシ穂軸粉末、イネ殻粉末など。
担体は飼料補給物質を配合する最終飼料中の活性成分の
本質的に均一な分布を促進する。こうして、それは飼料
全体を通ずる活性成分の適切な分布を保証することによ
って重要な機能をはたす。
実施において、通常4.54kg（１ポンド）以上の予備混
合物を飼料１トンに添加して、最終飼料中に所望レベル
の抗生物質を得る。
本発明の化合物およびその製薬学的および薬理学的に
許容されうる塩は比較的水中に不溶生であるので、それ
は、一般に、化合物を動物の飲料水中に投与するとき、
活性化合物を有機溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジメチルホルムアミド、オレイ酸、リノ
レイン酸、プロピレングリコールなどの中に溶解し、そ
してこの溶液を少量の界面活性剤および／または分散剤
と混合して、動物飲料水中の活性成分の溶解および／ま
たは分散を確保することが望ましい。
ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽またはコンパニオン動物に
mg/kg体重／日の基準で投与するとき、前述の動物にお
ける原虫類の感染を予防または抑制するためには、一般
に約0.0001〜15mg/kg動物体重／日は有効である。動物
の延長した処置のためには、約0.0001〜5mg/kg動物体重
／日の割合を通常用いる。
抗生物質または抗生物質の塩の投与は、一般に、飼料
または飲料水の中で、あるいはそれと一緒に実施される
のが最も普通である。しかしながら、必要に応じて、活
性化合物またはそれらの製薬学的または薬理学的に許容
されうる塩類は、個々の宿主動物に、丸塊、ピル、錠
剤、飲薬、経口的ゲル、カプセルなどの形態で投与でき
る。有利には、活性化合物は、また、溶液、ペレット、
泥膏、ゲルなどの形態で調製し、そして注射により一般
に宿主動物の頭または耳の皮下に投与することができ
る。動物の個々の処置は飼料または飲料水を介する群の
処置よりも実際的ではないが、個々の処置は小さい規模
で、例えば、コンパニオン動物、家畜、サーカスの動物
の処置におよび動物学的標本のために使用するために非
常に実際的である。
抗生物質LL−E19020α、LL−E19020βまたはその塩類
を肉生産動物の成長速度を増加、例えば、ウシ、ヒツ
ジ、ヤギ、ウマ、ブタまたは家禽あるいはコンパニオン
動物、例えば、イヌ、ネコなどにおける寄生虫および線
虫の感染の予防的または治療的処置のために使用すると
き、動物の食物または飲料水の中にあるいあはそれと一
緒に投与するとき、一般に約0.1〜1000ppm、好ましくは
約0.1〜300ppmの抗生物質は、前記動物における寄生虫
および線虫の感染の予防、抑制または阻止のために有効
である。
動物飼料中に使用するため、本発明の抗生物質は一般
に担体または希釈剤と混合された比較的高い百分率の抗
生物質と含有する動物飼料の濃縮物、予備混合物または
補給物質として調製される。次いで、これらの濃縮物、
予備混合物または補給物質は薬物添加飼料を投与する直
前に飼料と混合される。
本発明において有用な飼料予備混合物、濃縮物または
補給物質は、約1.0〜25.0重量％の上に同定した抗生物
質、またはその製薬学的および薬理学的に許容されうる
塩を、約99.0〜75重量％の前述の適当な担体または希釈
剤と混合することによって調製できる。
こうして、担体は飼料全体を通ずる活性成分、すなわ
ち、その0.1ppm〜1000ppm、の適切な分布を保証するこ
とによって重要な機能をはたす。これは最終飼料中の約
0.0001〜0.1重量％の活性成分に等しい。実際には、通
常飼料の１トンにつき4.54kg（１ポンド）以上の予備混
合物を添加して、最終飼料中に所望レベルの抗生物質を
得る。
有利には、より大きい肉生産動物の小さい数を処置し
て、それらの中の寄生虫および線虫を抑制することが必
要であるとき、抗生物質LL−E19020α、LL−E19020βま
たはその製薬学的および薬理学的に許容されうる塩を、
毎日の基準で、宿主動物に、薬物添加した経口的ゲル、
丸塊、錠剤、カプセル、ピル、飲薬などの形態で経口的
の投与できる。
本発明の抗生化合物は、自由に生きる線虫ケノルハブ
ジチス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）および
ヒツジの寄生虫トリコストロンギルス・コルブリフォル
ミス（Trichostrongylus colubriformis）を抑制するた
めに有効であることが発見された。
ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、家禽またはコンパニオ
ン動物のmg/kg体重／日基準で投与するとき、前述の動
物における原虫類の感染を予防または抑制するために
は、一般に約0.1〜100mg/kg動物体重／日は有効であ
る。動物の延長した処置のためには、約0.0001〜5mg/kg
動物体重／日の割合を通常用いる。
実際には、非経口的投与は、一般に、約0.1〜100mg/k
g動物体重／日の活性成分を供給するために十分な量の
前述の抗生物質または抗生物質の塩を注射することを包
含する。
一般的発酵条件 ストレプトマイセス・リジクス（Strptomyces lydicu
s）ssp.タンザニウス（tanzanius）NRRL18036の培養
は、広範な種類の液体培地中で実施することができる。
LL−E19020αおよびLL−E19020βの生産に有用な培地
は、炭素の同化源、例えば、デキストリン、スクロー
ス、糖蜜、グリセロールなど；窒素の同化源、例えば、
蛋白質、蛋白質加水分解物、ポリペプチド、アミノ酸、
トウモロコシ浸漬液など；無機のアニオンおよびカチオ
ン、例えば、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カ
ルシウムの硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、塩化物などを含
む。微量要素、例えば、ホウ素、モリブデン、同など
は、培地の他の構成成分の不純物として供給される。タ
ンクおよびびんの通気は、無菌の空気を発酵培地の表面
を通してかつその上に強制的に通すことによって供給さ
れる。タンクにおけるそれ以上の攪拌は、機械的インペ
ラーによって提供される。消泡剤、例えば、シリコーン
油を、必要に応じて、添加できる。
LL−E19020αおよびLL−E19020βの分離の一般手順 LL−E19020αおよびLL−E19020βは、発酵ブロスをpH
4.5〜5.5に調節し、ケイ藻土を通して濾過し、溶媒、例
えば、酢酸エチル中に抽出し、濃縮し、溶媒、例えば、
ジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、連続的にジクロロメタンおよびメ
タンール：ジクロロメタン（1:4）で溶離して粗生成物
を得ることによって回収される。
次いで、粗生成物をαおよびβの成分に分割し、さら
に逆相カラムの高性能液体クロマトグラフィーにかけ、
系アセトニトリル、0.1モルの酢酸アンモニウム緩衝
液、pH4.3（1:1）で溶離することによって精製する。
さらに、本発明を次の非制限的実施例によって説明す
る。
実施例１ 接種物の調製 一次接種物を生長させるために使用した典型的な培地
は、次の処方に従って調製した： デキストロース 1.0％ デキストリン 2.0％ 酵母エキス 0.5％ NZアミン（Amine）Ａ 0.5％ ［カゼインの脾臓消化物、米国ニューヨーク州、ノルウ
ィッチ、シェフィールド・ケミカル（Sheffield Chemic
al）の登録商標］ 炭酸カルシウム 0.1％ 水 100％とする量 この培地をpH7.0に調節し、次いで滅菌した。500mlの
フラスコ内のこの滅菌した培地の100mlの部分に、スト
レプトマイセス・リジクス（Strptomyces lydicus）ss
p.タンザニウス（tanzanius）NRRL18036の寒天斜面から
の菌糸体のけずり物で接種した。次いで、この一次接種
物を使用して、びん内の同一の無菌培地の10リットルを
接種した。この培地を24時間生長させて、二次接種物を
得た。次いで、この二次接種物を使用して、タンク内の
同一無菌培地の250リットルに接種した。この培地を28
℃において48時間生長させ、その間220リットル／リッ
トルのマッシュ（mash）／分の無菌空気を流しかつ220r
pmで駆動されるインペラーにより攪拌して、三次接種物
を得た。
実施例２ 発酵 次の処方の発酵培地を調製した： デキストリン 3.0％ 糖蜜 2.0％ 大豆ペプトン 0.75％ 酵母エキス 0.25％ 炭酸カルシウム 0.2％ 水、 100％とする量 この培地を滅菌し、次いで270リットルに実施例１か
らの三次接種物の300リットルを接種した。発酵を28℃
において113時間の間実施し、その間0.55リットル／リ
ットルのマッシュ／分の無菌空気を流しかつ100rpmで駆
動されるインペラーにより攪拌して、マッシュを収穫し
た。
実施例３ LL−E19020αおよびLL−E19020βの分離および精製 実施例２に記載するように実施した２回の発酵から収
穫したマッシュを一緒にし、合計6000リットルをつく
り、塩酸でpH5に調節し、そしてケイ藻土で濾過した。
濾液を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を濃縮してシ
ロップを得た。
このシロップをジクロロメタン中に溶解し、そして焼
結ガラスの漏斗上の1000gのシリカゲル（60〜200メッシ
ュ）へ適用した。このシリカのカラムをまずジクロロメ
タンで溶離し、２リットルの分画を集め、次いでメタノ
ール：ジクロロメタン（1:4）で溶離して４リットルの
分画を集めた。この４リットツの分画を蒸発乾固して12
0gの残留物を得た。この残留物を４リットルのジクロロ
メタン中に溶解し、そして焼成ガラスの漏斗上の500gの
シリカの上に適用した。このシリカをメタノール：ジク
ロロメタン（1:4）で溶離し、２リットツの分画を集め
た。この分画１および２を一緒にし、そして蒸発乾固す
ると、99gの粗製LL−E19020αおよびLL−E19020βが得
られた。
この粗生成物をメタノール中に溶解し、そして12リッ
トルの逆相カラム（C18結合相40ミクロン）へ適用し
た。このカラムをアセトニトリル、0.1モルの酢酸アン
モニウム緩衝液、pH4.3（1:1）で1.0リットル／分の流
速において溶離した。13の24リットルの分画を集めた。
分画７はLL−E19020αを含有し、そして分画11〜13はLL
−E19020βを含有した。
抗生物質を移動相からジクロロメタンを使用して抽出
し、次いで蒸発しかつｔ−ブタノールから凍結乾燥し
て、10gのLL−E19020αおよび14gのLL−E19020βを、両
者とも白色固体として、得た。
実施例４ パステレラのディスク試験 無菌の紙のディスク［直径0.635cm（1/4インチ）］を
試験化合物の2.5mg/mlの溶液中でソーキングし、そして
37℃のインキュベーター内で一夜乾燥する。標準の抗生
物質の対照ディスクを、試験化合物のディスクと一緒に
試験のために調製する。乾燥したディスクを使用するま
で２〜４℃において貯蔵した。２種類の有機体、パステ
レラ・ムルトシダ（Pasteurrella multocida）31081B
およびパステレラ・ヘモリチカ（Pasteurrella haemol
ytica）30660、を脳−心インヒュージョンブロス中で37
℃において５時間培養する。各培養物の1:10希釈物をミ
ュラー−ヒントンのブロス中で構成した。200mlのミュ
ラー−ヒントン寒天に前記希釈した培養の1mlを接種
し、そしてヌンク（Nunc）製の22.86cm×22.86cm（９イ
ンチ×９インチ）のバイオアッセイ用板の中に無菌的に
注ぐ。22.86cm×22.86cm（９インチ×９インチ）の板の
使用は、36ディスク／板の試験を可能とする。適当なデ
ィスクを接種した寒天板に適用し、そして37℃において
18〜20時間インキュベーションする。阻害のゾーンを記
録する。
T.ヒオディセンテリアエのディスク試験 無菌の紙のディスク［直径0.635cm（1/4インチ）］を
試験化合物の2.5mg/mlの溶液中でソーキングし、そして
37℃のインキュベーター内で一夜乾燥する。標準の抗生
物質の対照ディスクを、試験化合物のディスクと一緒に
試験のために調製する。乾燥したディスクを使用するま
で２〜４℃において貯蔵した。２種類の有機体、T.ヒオ
ディセンテリアエ（T. hyodysenteriae）菌株b78（ATCC
27164）およびB204（ATCC 31212）を、２％の胎児子牛
血清を補充した5mlの脳−心インヒュージョンブロスを
含有するフンゲイト（Hungate）培養管（無菌的に調製
する）内で37℃において24時間培養する。５％の脱フィ
ブリル化したウシ血清を含有するトリプチカーゼ（tryp
ticase）大豆寒天の200mlに培養物の1mlを接種し、そし
てヌンク（Nunc）製の22.86cm×22.86cm（９インチ×９
インチ）のバイオアッセチ用板の中に無菌的に注ぐ。2
2.86cm×22.86cm（９インチ×９インチ）の板の使用は3
6ディスク／板の試験を可能とする。適当なディスクを
寒天板に適用し、次いで80％の窒素、10％の二酸化炭素
および10％の水素を含有する嫌気的室内で37℃において
24〜48時間インキュベーションする。阻害された溶血の
ゾーンを記録する。
寒天希釈による最小阻止濃度の手順 １、薬物の系列的２つの流れの希釈物を、ミュラー−ヒ
ントンのブロス中で2460〜0.15μg/mlの範囲において、
溶媒の対照と一緒に調製する。
２、2mlの薬物希釈物（10×）を無菌のねじぶた付きび
んに添加し、これに5.6％の脱フィブリル化したヒツジ
血液を含有するミュラー−ヒントン寒天の18mlを添加す
る。最終薬物濃度は、５％のヒツジ血液を含有する寒天
中において256〜0.015μg/mlの範囲である。
３、各試験有機体のいくつかの分離したコロニーを、5m
lのトリプチカーゼ大豆ブロスまたは脳−心インヒュー
ジョンブロス中に接種する。培養物を35℃において５時
間振盪する。
４、各培養物をミュラー−ヒントンのブロス中で1:50
（10−1.5）に希釈し、そしてスチーアズ（Steers）複
製器を使用して寒天板に適用する。対照の板は最後に接
種して、生存しうる有機体がこの手順全体を通じて存在
することを保証すべきである。接種した寒天板を、接種
のスポットが完全に吸収されるまで、放置する。
５、板を倒立させ、そしてCO2の不存在下に35℃におい
て18時間インキュベーションする。
６、最小阻止濃度（MIC）を、完全な阻害が起こる抗微
生物剤の最低濃度として採用する。非常に微細な肉眼で
見えるくもりまたは単一のコロニーは無視する。
MIC試験の有機体スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）ATCC 25932スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）52“スミス（Smith）菌株”スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）14 ATCC 6538Pスタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）335マスチチス（Mastitis）分離物スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）336マスチチス（Mastitis）分離物スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）344マスチチス（Mastitis）分離物スタフィロコッカス・アウレウス （Streptococcus aure
us）ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ピロゲネス （Streptococcus pyog
enes）ATCC 19615ストレプトコッカス・ピロゲネス （Streptococcus pyog
enes）41ストレプトコッカス・アガラクチアエ （Streptococcus
agalactiae）341ストレプトコッカス・アガラクチアエ （Streptococcus
agalactiae）342ストレプトコッカス・アガラクチアエ （Streptococcus
agalactiae）343ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ （Streptococcu
s dysgalactiae）340ストレプトコッカス・フェカリス （Streptococcus faec
alis）42ジューク（Juke）博士の＃8043ストレプトコッカス・ウベリス （Streptococcus uberi
s）コーネル・マニアチス・センター（Cornell Maniati
s Center）大腸菌 （Escherichia coli）ATCC 25992大腸菌 （Escherichia coli）81大腸菌 （Escherichia coli）80−654テトラサイクリン
耐性パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）3
1081B（生体外ディスクの菌株）パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）8
0−3548（生体内マウスのモデルの菌株）パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）3
1451パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）3
2301パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）3
0170Bパステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）8
0−5945パステレラ・ヘモリチカ （Pasteurrella haemolytic
a）30660（生体外ディスクの菌株）パステレラ・ヘモリチカ （Pasteurrella haemolytic
a）Ｌ−101ナショナル・アニマル・ディジーズ・センタ
ー（National Animal Desease Center）パステレラ・ムルトシダ （Pasteurrella multocida）8
0−6744サルモネラ・コレラエスイス （Salmonella choleraesu
is）バル・クンゼンドルフ（var.Kunzendorf）Ｉ−３サルモネラ・コレラエスイス （Salmonella choleraesu
is）バル・クンゼンドルフ（var.Kunzendorf）４ボルデテラ・ブロンキセプチカ （Bordetella bronchis
eptica）“B"菌株ボルデテラ・ブロンキセプチカ （Bordetella bronchis
eptica）11266ボルデテラ・ブロンキセプチカ （Bordetella bronchis
eptica）31068Bボルデテラ・ブロンキセプチカ （Bordetella bronchis
eptica）11948Aマイコプラズマ・ガリセプチクム （Mycoplasma gallis
epticum）による最小阻害濃度のアッセイ １、薬物原溶液の系統的２倍希釈物を、マイコプラズマ
のブロス中で2560〜0.015μg/mlの濃度において、溶媒
対照と一緒に調製する。これらの濃度は最終試験濃度の
10倍である。
２、マイコプラズマ・ガリセプチクム（Mycoplasma gal
lisepticum）“R"菌株の凍結した（−80℃）の原培養を
融解し、そして0.5mlのアリコートを5mlのマイコプラズ
マの培養ブロス中に接種した。同時に、0.1mlを純粋な
検査物としてマイコプラズマ寒天板上へプレティングす
る。両者の培養物を37℃においてインキュベーションす
る。ブロス中の生長は赤から黄色の色変化によって指示
される。寒天上の生長はステレオスコープの助けによっ
て観測する。
３、MICアッセイを96ウェル（well）のマイクロタター
プレート（microtiter plate）において実施する。各試
験ウェルに、25μｌの10×薬物溶液のアリコートを入れ
る。適当な溶媒の対照を、また、含める。
４、マイコプラズマの接種物は、0.2mlの培養物:5.0ml
の培地の比を用いて陽性のブロスの培養を新鮮な培地に
移すことによって調製する。より大きい量の接種物は、
上の処方を用いて必要に応じて調製する。
５、前に接種したマイコプラズマのブロスの225μｌの
アリコートＰを各試験ウェルに添加し、そして混合す
る。プラスチックのシール用テープを適用し、そして小
さい孔を無菌の25ゲージの針で各試験ウェルの中央に開
ける。ウェルの交差汚染を回避するために、針は各薬物
について交換する。さらに、テープの孔開けは薬物の最
低濃度から最高濃度へ進行させる。最終の試験濃度は25
6〜0.015μg/mlの範囲であり、合計の体積は250μｌで
ある。250μｌの接種した培地のみを含有するウェルお
よび接種しない培地を含有するウェルを、追加の対照と
して添加する。
６、アッセイの板は37℃において、赤から黄色へのプロ
セスの色変化が最初に試験板全体に均一に起こるまで、
インキュベーションする。MIC値は、ブロスの色（赤）
が未変化にとどまる濃度として記録する。
実施例５ ニワトリの生長速度を増加しかつ飼料の利用効率を改良
するための試験化合物の評価 この試験において、生後１日のペターソンＸアーバー
・アクレス（Peterson X Arbor Acres）ヒヨコを１つの
かごにつき５匹の雄および５匹の雌の等しい体重の群に
分類する。かごを処置群についてランダム化し、各処置
について６回の反復実験を実施する。各化合物は食物中
において50ppmおよび100ppmで試験し、そして薬物添加
しない食物を与えたヒヨコに対して評価する。
ヒヨコは試験の開始時およびその１週の間隔で前記試
験の終結まで秤量する。ヒヨコに飼料および水を試験期
間全体にわたって自由に与える。飼料は、ヒヨコに与え
る時に秤量し、そしてかごを掃除する時に秤量する。
試験に使用した家禽の食物は、次の通りである： ビタミン−アミノ酸予備混合物 0.5％ 微量無機物質 0.1％ 塩化ナトリウム 0.3％ リン酸二カルシウム 1.2％ 石灰石粉砕物 0.5％ 安定化油脂 4.0％ 脱水したアルファルファ、17％の蛋白質 2.0％ トウモロコシグルテン粉末、41％の蛋白質 ５％ メンハーデン魚粉、60％の蛋白質 5.0％ 大豆油粉末、44％の蛋白質 30.0％ 粉砕した黄色トウモロコシ粉末、微細（fine to）100％ 上の飼料組成物中のビタンミン−アミノ酸予備混合物
を、次の処方から調製する。量の表現は、最終飼料組成
物の1kg当りの単位に関する。
ブチル化ヒドロキシトルエン 125.0mg d1−メチオニン 500.0mg ビタミンＡ 3300.0IU ビタミンD3 1100.0ICU リボフラビン 4.4mg ビタミンＥ 2.2IU ナイアシン 27.5mg パントテン酸 8.8mg コリン塩化物 500.0mg 葉酸 1.43mg メナジオン重亜硫酸ナトリウム 1.1mg ビタミンB12 11.0mcg 粉砕した黄色トウモロコシ粉末、微細 5.0mg 得られたデータを下表VIIIに報告し、ここで理解され
るように、抗生物質LL−E19020αおよびLL−E19020βの
両者はヒヨコの重量増加を改良し、そしてこれにより薬
物添加しない対照よりも飼料の利用効率を増加した。
実施例６ 家禽の重量増加を増加しかつ飼料の利用効率を改良す
るための試験化合物の評価 生後１日のペターソンＸアーバー・アクレス（Peters
on X Arbor Acres）ヒヨコの５匹の雄および５匹の雌
を、１組のかご割当てる。かごは処置の群に対してラン
ダム化し、処置につき７回の反復実験について実施す
る。各化合物を食物中において12.5、25、50、100およ
び200ppmにおいて試験する。陽性の標準は200ppmのペニ
シリンである。食物は毎週調製する。この研究は以上に
高い死亡率（6.2％）を有する。死亡率は通常３％より
低い。雄の死亡は3:1の比で雌の死亡に数がまさるの
で、この高い死亡率は明らかに同定のために雄の足指を
切り取ったためである。さらに、雄の重量増加の改良は
雌の重量増加の改良よりも低かった。これは最初に研究
の場合に当てはまらない。データを表IXおよびIXAに要
約する。
この試験において使用した食物は、上の実施例５に記
載するのと同一である。
上の手順に従うが、投与の割合を変化させ、そして試
験期間を７週に延長し、飼料効率およびヒヨコの体重増
加を再び決定し、そして得られたデータを下表IXAに報
告する。
実施例７ 試験化合物の経口的投与によるプロピオネートの増強活
性の決定 これらの試験において、フィステル形成した去勢牛
（fistulated steer）から得たこしたこぶ胃の液体（2.
5ml）を、12.5mg/mlの基質（60.5％のトウモロコシ澱
粉、25.9％の必須アミノ酸混合物および13.6％のα−セ
ルロース）および適用な濃度の薬物を含有するマクドガ
ル（McDougall）の人工唾液緩衝液の2.5mlと一緒に、ガ
ス解放弁を有する密閉したバイアルを使用して、振盪水
浴中で20〜24時間インキュベーションする。薬物を0.1
％のツイーン20−エタノール−水のビヒクル中に溶解ま
たは懸濁し（必要に応じて超音波処理する）、そして25
〜50μg/mlをインキュベーションに添加する。この反応
を6N HClで停止させ、そして20,000×ｇで遠心する。上
澄みのアリコートを気液クロマトグラフィーによって揮
発性脂肪酸（VFA）について分析する。
この試験においてアセテート／プロピオネート比を減
少することによって決定したプロピオネートの生成を増
加させる化合物は、反すう動物における飼料の利用効率
を増加させることが一般に発見される。データを表Ｘお
よびXIに要約する。
実施例８ 殺コクシジウム剤としての試験化合物の評価−エイメリ
ア・テネラ（Eimeria tenella） 抗コクシジウム性細胞培養スクリーン（E.tenella） 単層を生後７日のニワトリから得た一次腎細胞から開
始する。一般に、50,000の細胞を1mlの容量の培地中に
おいて24ウェル群の板中に投与する。選択する培地は0.
125％のNaHCO3で緩衝化したM199である。５％の胎児ウ
シ血清を添加して培地を完成する。
接種および薬物添加の前に、単層を50％の全面生長に
生長させる。通常、これは５％のCO2−95％の空気の雰
囲気中で41℃に保持した湿潤化インキュベーター中で48
時間を要する。
60,000/1mlのE.tenellaの種虫を含有する接種物（合
計2mlの容量）を、利用して全面生長の単相を適切に感
染させる。初期の培地をアスピレーションした後、1.9m
lの種虫含有維持培地を投与する。
薬物は、種虫の導入直後に0.1mlの容量で、前もって
決定した濃度で投与する。概して、合成化合物は1ppmで
試験し、そして組成の発酵生産物は1:200の希釈率で試
験する。前者はジメチルスルホキシド中に溶解し、そし
て後者はリン酸塩緩衝化生理的食塩水中に溶解する。ペ
ニシリンおよびストレプトマイシンをすべての培地に添
加して、起こりうる汚染を抑制する。
処置は、接種後96〜120時間に、倒立相コントラスト
顕微鏡によって細胞障害性および抗コクシジウム活性に
ついて観察する。寄生虫の生活環の第２世代の無性段階
の発育を防止または著しく減少する薬剤を活性と考え
る。全面的な細胞障害性のために抗コクシジウムの読み
を妨げる薬物は、終点が達成されるまで、２倍に希釈す
る。活性剤は、一般に不活性まで希釈して、関連する効
能を決定する。
モネンシン（monensin）およびロベニジン（robenidin
e）を、すべての実験において、陽性の標準として含め
る。得られたデータを下表XIIに報告する。
実施例９ 殺コクシジウム剤としての試験化合物の評価−エイメリ
ア・ミチス（Eimeria mitis） 抗コクシジウム胚化（embryonated）卵アッセイ−E.m
itis 年令10日のヒヨコ胚を、生存能力について透かして調
べ、そして各々５個の卵の群に配置する。小さい孔を、
化学薬物の通路として、漿尿膜腔中に開ける。合成化合
物は1mg/胚でスクリーニングし、そして粗製天然生産物
は0.2ml/胚でスクリーニングする。ペニシリン／ストレ
プトマイシンを利用して汚染を抑制する。薬物を無菌の
ツベリクリン注射器で投与した後、ピンホールをコロジ
オンでツールする。胚を39.4℃（109゜F）設定した湿潤
インキュベーターに戻し、そして24時間保持する。次い
で、すべての胚を透かして調べて、薬物処理の毒性のた
め死んだものを除去する。次いで、生きているすべての
胚をもとのピンホールを通して、0.1mlの容量の80,000
のE.mitis種虫で接種する。胚を再びシールし、そして
インキュベーターに戻す。６日後、すべての胚を再び透
かして調べ、そして死んだものを除去し、そして記録す
る。各処理からの絨毛尿（chorioallantonic）（CAM）
膜をプールし、そして50〜70mlの水道水中で均質化す
る。次いで、卵母細胞を血球計で計数する。薬物添加し
ない接種した対照の４回の反復実験において検出された
数に比較して、80％以上の卵母細胞の減少が存在した場
合、処置は活性であると考える。有効な抗コクシジウム
の読みのためには２以上の胚が生きていなくてはならな
い。１つまたは０の卵が６日後に残る群において、抗コ
クシジウムの読みが実現できるまで、２倍の希釈を実施
する。ロベニジンを陽性の薬物として0.1mg/胚で使用す
る。
利用したE.mitisは胚中の反復継代培養によって、こ
のアッセイにおいて適合可能とした（P.L.Long）。
得られたデータを下表XIIIに報告する。
実施例10 ウシバベシア（Babecia bovis）およびバベシア・ビゲ
ミナ（Babecia bigemina）の抑制についての試験化合物
の評価 これらの評価のため、ウシバベシア（Babecia bovi
s）およびバベシア・ビゲミナ（Babecia bigemina）の
実験室の培養物を、連続的に維持する。正常の共与体の
動物を、正常の赤血球（RBC）および血清の源として維
持する。
バベシアの培養を次のようにして維持する： １、各フラスコ内で生長するバベシアの百分率を決定す
る。百分率が10％より下であるとき、培養物を供給す
る。
２、フラスコ内のバベシアの百分率が10〜20％でありか
つ細胞およびバベシアが健康に見えるとき、培養物を薬
物のスクリーニングのための分割または使用すべきであ
る。
Ａ、バベシアの培養のための培地 30mlの199［アールス（Earls）培地 20mlの血清 1mlのTES pH（7.00）を検査し、必定に応じて調節する。
滅菌濾過する。
Ｂ、バベシアの培養物の供給 培養において培地を除去し量と正確に同一の量を常に
準備する。
Ｃ、バベシア培養物の分割 フラスコから培地を取り出すが、赤血球を取り出さな
い。取り出した正確な量の培地＋血清＋TESを添加す
る。おだやかに混合する。
10mlの上のおだやかに混合したバベシア培養物を、30
mlの199培地／血清/TESおよび3mlの赤血球に添加する。
バベシア培養物を1:4に分割する。
フラスコの大きさに依存して、生存しうる培養物を維
持するために必要んば量の分割したバベシア培養物を使
用する。200ml＝45mlの分割したバベシア培養物 30ml＝15mlの分割したバベシア培養物 薬物スクリーニングのためのバベシア培養物の調製 １、50mlの培地199＋血清＋TESを構成する（pHおよびフ
ィルター）。
２、感染した培養物をスライドをつくり、そして感染し
た細胞の％を決定する。
３、培地199中の５％の懸濁液および6.7％の懸濁液また
は正常のウシ赤血球＋血清＋TESを構成する。
４、感染した細胞を6.7％の懸濁液または正常の赤血球
中で希釈して、４％の感染した細胞を含有する最終の懸
濁液を得る。
マイクロタイタープレートの調製 １、プレートを次のように標識する： ａ、列Ａ＝200μｇの５％の懸濁液正常の赤血球 ｂ、列Ｂ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの培地 ｃ、列Ｃ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ｄ、列Ｄ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ｅ、列Ｅ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ｆ、列Ｆ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ｇ、列Ｇ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ｈ、列Ｈ＝150μｇの４％の懸濁液感染した細胞＋50μ
ｌの薬物濃度 ２、プレートが完成した後、インキュベーター内に一夜
（18時間）配置する。
３、25μｌの3Ｈハイプキサンチンを各ウェルに次の朝
添加する。
４、プレートをその日の終りにフリーザーに入れる。
５、２時間インキュベーションした後、プレートを収穫
し、そしてシンチレーションカウンター内の計数のため
に準備する。
薬物の調製 １、10mgの薬物を秤量し、無菌の15mlの管に入れる。10
mlの培地199＋血清＋TESを添加して、1mg/mlまたは100
μg/mlの濃度をつくる。
注：溶解しない場合、10mlの70％のエタノール（ETO
H）＋30％のH2Oを添加する。
２、フィルター。
抗ウシバベシア（Babecia bovis）活性 手順：ウシバベシア（Babecia bovis）を生体外培養
において維持する。培養物を希釈して４％の寄生虫血症
にし、そして種々の薬物希釈物を使用して培養した。18
時間のインキュベーション後、3Hハイポキサンチンを添
加し、そして培養物をさらに18時間インキュベーション
した。板を収穫し、そして試料を計数した。生長の阻害
は3Hハイポキサンチンの組込みの減少を生じる。薬物を
２回の反復実験および２種類の異なる時間間隔において
評価する。この手順を使用して、LL−E19020αo50％の
阻害濃度は0.625μg/mlであることがわかった。
抗バベシア・ビゲミナ（Babecia bigemina）活性 手順：バベシア・ビゲミナ（Babecia bigemina）を生体
外培養において維持する。培養物を希釈して４％の寄生
虫血症にし、そして種々の薬物希釈物を使用して培養し
た。18時間のインキュベーション後、3Hハイポキサンチ
ンを添加し、そして培養物をさらに18時間インキュベー
ションした。板を収穫し、そして試料を計数した。生長
の阻害は3Hハイポキサンチンの組込みの減少を生じ、そ
してこれを第９図に示さす。薬物を２回の反復実験およ
び２種類の異なる時間間隔において評価する。
実施例11 自由に生きている線虫ケノルハブジチス・エレガンス
（Caenorhabditis elegans）の抑制についての試験化合
物の評価 培養物の維持：ケノルハブジチス・・エレガンス（C.
elegans）［J.レウィス（Lewis）からのブリストール
（Bristol）菌株］を、20℃においてNG寒天板上の大腸
菌（E.coli）の菌叢上で維持する。新しい培養物を毎週
確立する。
試験のための線虫は、４〜５日古い培養物から、新鮮
なかい虫リンゲル溶液（FARS）を使用して洗浄する。か
い虫をゲンタマイシンを含有するさらにFARSでさらに洗
浄して、最近の汚染を減少し、そして遠心して洗浄溶液
からかい虫を分離する。次いで、洗浄したかい虫をC.ブ
リガサエ（briggasae）維持培地（CbMM）［ギブコ・ラ
ボラトリーズ（GLBCO Laboratories）、米国ニューヨー
ク州14072、グランド・アイランド、ステイレイ・ロー
ド3175から入手可能］に添加し、これにゲンタマイシン
（600単位/ml）およびファギシジン（mycostatin）（0.
5mg/ml）を添加する。
化合物をアセトン中に溶解し、そして等部の水で容量
を構成する。混合物中の各化合物の最終試験濃度は150p
pmである。試験物質はマイクロピペット（25μｌ）で96
ウェルの無菌組織培養板［コスタ−（COSTAR）、米国マ
サチュセッツ州02139、ケンプリッジ、ブロードウェイ2
05］の単一のウェルに入れ、そして直ちに使用するか、
あるいはフリーザー内に貯蔵する（化合物への見掛けの
悪い作用は存在しない）。
CbMM中のC.elegansの新しく調製した容量（50μｇ）
を、各処理したウェルおよび板につき数個の対照ウェル
にマイクロピペットで入れる。
効能についての観察は、浸漬後４、24および48時間に
解剖用顕微鏡で実施する。プレートを読み直前に、それ
をおだやかに軽くたたいて、かい虫の動きを刺激する。
活性は、成虫および幼虫の動きへの薬物の作用に基づい
て、主観的であるが、半定量的に判断する。基準は次の
通りである:9＝マイクロフィルター試験溶液中に浸漬後
４時間以内における虫の不動または死、８＝不動、７＝
虫のほぼ95％の動きの著しい減少、６＝動きの減少、５
＝動きのわずかの減少、０＝正常の動き、対照と同じ。
活性を示す他の因子は、容易に認められ、例えば、死、
リガー・モーチス（rigor mortis）、収縮、コイル状、
麻痺、異常なよじれ、48時間以内の虫の集団の異常な減
少および正常な挙動からの他の逸脱である。
実施例12 トリコストロンギルス・コルブリフォルミス（Tichostr
ongylus colubriformis）／アレチネズミ（Gerbil）抗
寄生虫評価 アレチネズミに、ヒツジの寄生虫トリコストロンギルス
・コルブリフォルミス（T.colubriformis）の400匹の幼
虫を第０日に感染させる。第７日に、アレチネズミを２
〜３匹の動物の試料群および処置しない対照群に分割す
る。薬物を飼料中に投与し、そして第７〜11日に与え
た。薬物は、また、ガバージュ（単一の経口的投与）で
投与するか、あるいは皮下注射することができる。単一
の投与は通常第７日に実施される。
アレチネズミを第11日に殺し、そして小腸を切除す
る。処置した動物の腸内に残るT.colulbriformisの数を
計数し、そして処置しない対照中に残る数と比較する。
試験の結果を下に報告する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、LL−E19020αの紫外線吸収スペクトルを示
す。 第２図は、LL−E19020αの赤外線吸収スペクトルを示
す。 第３図は、LL−E19020αのプロトン核磁気共鳴スペクト
ルを示す。 第４図は、LL−E19020αの炭素−13核磁気共鳴スペクト
ルを示す。 第５図は、LL−E19020βの紫外線吸収スペクトルを示
す。 第６図は、LL−E19020βの赤外線吸収スペクトルを示
す。 第７図は、LL−E19020βのプロトン核磁気共鳴スペクト
ルを示す。 第８図は、LL−E19020βの炭素−13核磁気共鳴スペクト
ルを示す。 第９図は、B.bigeminaの成長についてのLL−E19020αの
作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 19/44 Ｃ１２Ｐ 19/44 //(Ｃ１２Ｐ 19/44 (Ｃ１２Ｐ 19/44 Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｃ１２Ｒ 1:465） 微生物の受託番号 ＮＲＲＬ １８０３６ (72)発明者 ドナルド・ブルース・ボーダーズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サ フアーン・ヘザーヒルレイン 13 (72)発明者 ウイリアム・マイケル・メイエス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08807 ブリツジウオーター・シヤーウ ツドロード 891 (72)発明者 レイモンド・トマス・テスタ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07009 シーダーグローブ・ロツクレツ ジプレイス 55 (72)発明者 アーウイン・ボイデン・ウツド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067 モリスビル・エルムアベニユー 211 (72)発明者 メアリイ・エーラーズ・ドツシヤー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08690トレントン・ゲイリイドライブ 147 (72)発明者 シドニイ・カンター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08513クランベリイ・マーチンバンビユ ーレンドライブ ４エイ (72)発明者 ロバート・リー・ケネツト・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州ラン バートビル・アールデイ１・ボツクス 203

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】LL−E19020αおよびLL−E19020βと表示さ
    れ、それぞれ下記式で示される化合物またはその塩。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  2. 【請求項２】ヒト以外の温血動物に抗菌有効量の下記式
    で示される化合物LL−E19020αまたはLL−E19020βある
    いはその塩を投与することを特徴とする温血動物におけ
    る細菌感染を処置する方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  3. 【請求項３】式 式中、 LL−E19020αにあっては、R1がベンジルカルボニル基を
    表し、そしてR2が水素原子を表し、 LL−E19020βにあっては、R1が水素原子を表し、そして
    R2がベンジルカルボニル基を表す） で示される化合物LL−E19020αまたは化合物LL−E19020
    β、あるいはその塩の製造方法において、 前記化合物を産生することのできるストレプトマイセス
    （Streptomyces）属に属する微生物を栄養培地で培養
    し、培養物から前記化合物を回収することを特徴とする
    方法。
  4. 【請求項４】炭素および窒素の同化源および無機塩類を
    含有する液体培地で好気的に発酵させ、前記培地は微生
    物ストレプトマイセス・リジクス（Streptomyces lydic
    us）ssp.タンザニウス（tanzanius）NRRL18036またはそ
    の突然変異体の生存しうる培養物で接種されており、前
    記発酵培養を25〜32℃の温度において約90〜200時間の
    間維持し、マツシユ（mash）を収穫し、化合物LL−E190
    20αまたは化合物LL−E19020βあるいはその塩を抽出す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。
  5. 【請求項５】ヒト以外の温血動物における原虫類の感染
    症を治療または予防する方法であって、前記温血動物に
    治療的または予防的に有効量の下記式で示される化合物
    LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020βまたはその製
    薬学的および薬理学的に許容されうる塩を投与すること
    を含んでなり、前記温血動物の感染症を起こす原虫類の
    寄生虫がエイメリア（Eimeria）種またはバベシア（Bab
    ecia）種であり、そして前記化合物またはその塩が前記
    温血動物に0.1〜300ppmの濃度で含まれる動物飼料の形
    態で前記温血動物に経口的に投与することを特徴とする
    方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  6. 【請求項６】感染した家禽、ウサギ、ウシ、ブタまたは
    ヒツジにおけるコクシジウム症を抑制する方法であっ
    て、前記感染した動物に殺コクシジウム的に有効量の下
    記式で示される化合物LL−E19020α、LL−E19020βおよ
    び前記化合物の製薬学的および薬理学的に許容されうる
    塩からなる群より選択された化合物を経口的にまたは非
    経口的に投与することを特徴とする方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  7. 【請求項７】バベシア（Babecia）が感染したウサギ、
    ヒツジ、イヌまたはネコにおける原虫類の感染を抑制す
    る方法であって、前記感染した動物に、殺原虫類的に有
    効量の下記式で示される化合物LL−E19020αもしくは化
    合物LL−E19020βまたはその薬理学的におよび製薬学的
    に許容されうる塩を投与することを特徴とする方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  8. 【請求項８】治療的にまたは予防的に有効量の下記式で
    示される化合物LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020
    βまたはその薬理学的に許容されうる塩を含んでなるこ
    とを特徴とする原虫類の感染を抑制または予防する組成
    物。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  9. 【請求項９】肉を生産する動物および魚類の成長速度を
    増加し、飼料の利用効率を増加しおよび／または乳汁を
    分泌する反すう動物の乳汁分泌を改良する方法であっ
    て、前記動物または魚類に成長速度増加量の下記式で示
    される化合物LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020β
    またはその生理学的に許容されうる塩を経口的にまたは
    非経口的に投与することを特徴とする方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  10. 【請求項１０】食用動物飼料および前記動物飼料の１ト
    ンにつき有効量の下記式で示される化合物LL−E19020α
    もしくは化合物LL−E19020βまたはその生理学的に許容
    されうる塩を含んでなることを特徴とする肉を生産する
    動物および魚類の成長速度を増加し、飼料の利用効率を
    増加しおよび／または乳汁を分泌する反すう動物の乳汁
    分泌を改良するための組成物。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  11. 【請求項１１】ヒト以外の温血動物の寄生虫および線虫
    の感染を抑制または予防する方法であって、前記温血動
    物に治療的または予防的に有効量の下記式で示される化
    合物LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020βまたはそ
    の製薬学的および薬理学的に許容されうる塩を経口的に
    または非経口的に投与することを特徴とする方法。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  12. 【請求項１２】前記温血動物が肉生産動物またはコンパ
    ニオン動物である特許請求の範囲第５項記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記温血動物がウシ、ヒツジ、ブタ、ウ
    サギ、家禽またはイヌである特許請求の範囲第５項記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】約0.1ppm〜300ppmの化合物LL−E19020α
    もしくは化合物LL−E19020αβまたはその生理学的に許
    容されうる塩を含有し、そして温血動物がウシ、ヒツ
    ジ、ブタ、ヤギ、ウマ、家禽またはウサギである特許請
    求の範囲第８項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】殺コクシジウム的に有効量の下記式で示
    される化合物LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020β
    またはその生理学的に許容されうる塩を含んでなること
    を特徴とするコクシジウムが感染した動物におけるコク
    シジウム症を抑制するための組成物。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  16. 【請求項１６】約0.1ppm〜300ppmの化合物LL−E19020α
    もしくは化合物LL−E19020αβまたはその生理学的に許
    容されうる塩を含有し、そして温血動物が家禽、ウサ
    ギ、ウシ、ブタおよびヒツジである特許請求の範囲第15
    項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】約0.1ppm〜300ppmの化合物LL−E19020α
    もしくは化合物LL−E19020αβまたはその生理学的に許
    容されうる塩を含有し、そして温血動物がウシ、ヒツ
    ジ、イヌおよびネコである特許請求の範囲第８項記載の
    組成物。
  18. 【請求項１８】前記化合物またはその塩を、肉生産動物
    に、成長速度を増加しかつ乳汁分泌を改良するために十
    分な量で経口的または非経口的に投与するか、あるいは
    魚に成長速度を増加するために十分な量で経口的に投与
    する特許請求の範囲第９項記載の方法。
  19. 【請求項１９】肉生産動物がヒツジ、ブタ、ヤギ、ウ
    マ、家禽またはウサギである特許請求の範囲第９項記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】動物が発達したこぶ胃機能を有する反す
    う動物であり、そして化合物またはその塩を前記反すう
    動物にプロピオネート増加せしめる量で投与する特許請
    求の範囲第９項記載の方法。
  21. 【請求項２１】飼料の１トン当り約0.1g〜5gの化合物LL
    −E19020αもしくは化合物LL−E19020βまたはいずれか
    の化合物の生理学的に許容されうる塩を前記家禽に経口
    的に投与することによって飼料の利用効率を増加する特
    許請求の範囲第９項記載の方法。
  22. 【請求項２２】飼料の１トン当り約0.1g〜100gの化合物
    LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020βまたはその生
    理学的に許容されうる塩を含有するウシ、ヒツジ、ブ
    タ、ヤギまたはウマのための特許請求の範囲第10項記載
    の動物飼料組成物。
  23. 【請求項２３】飼料の１トン当り約0.1g〜200gの化合物
    LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020βまたはその生
    理学的に許容されうる塩を含有する特許請求の範囲第10
    項記載の家禽の飼料組成物。
  24. 【請求項２４】前記温血動物が農場の動物、コンパニオ
    ン動物、サーカスの動物または動物園の動物である特許
    請求の範囲第11項記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記動物がウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、
    ヤギ、ウサギ、家禽、イヌまたはネコである特許請求の
    範囲第11項記載の方法。
  26. 【請求項２６】前記化合物またはその塩を動物飼料の形
    態で前記温血動物に経口的または非経口的に投与して寄
    生虫または線虫の感染を抑制または防止する特許請求の
    範囲第11項記載の方法。
  27. 【請求項２７】治療的または予防的に有効量の下記式に
    示される化合物LL−E19020αもしくは化合物LL−E19020
    βまたはその製薬学的および薬理学的に許容されうる塩
    を含んでなることを特徴とする温血動物の寄生虫および
    線虫の感染を抑制または予防するための組成物。 式 式中、 LL−E19020αは、R1がベンジルカルボニル基を表し、そ
    してR2が水素原子を表す： LL−E19020βは、R1が水素原子を表し、そしてR2がベン
    ジルカルボニル基を表す。
  28. 【請求項２８】前記温血動物が農場の動物、コンパニオ
    ン動物、サーカスの動物または動物園の動物である特許
    請求の範囲第28項記載の組成物。
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