CN116115723B - 治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途。本发明基于黄芩素与莪术油两种中药活性成分，设计一种载有黄芩素与莪术油的无辅料的药物组合物，优选口服型纳米晶自稳定Pickering乳剂。该乳剂中以中药挥发油莪术油为油相，通过高压均质技术将难溶性中药成分黄芩素制成纳米晶作为稳定剂，使黄芩素纳米晶与莪术油相互稳定的同时实现黄芩素‑莪术油联合应用治疗溃疡性结肠炎的有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种用于溃疡性结肠炎治疗的中药组合物及其制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性胃肠疾病，其特点为发病次数多，病程长，常引起黏膜及结肠黏膜的损伤。易出现腹痛、腹泻、脓血便等症状，主要病变部位为直肠和乙状结肠。随着病程的延长，可发生异型增生，导致肠道癌变。我国溃疡性结肠炎的发病率呈逐渐上升趋势，且临床治疗多以激素、磺胺类和免疫抑制剂等药物为主，其治疗目的往往是缓解临床症状，并且药物所带来的恶心、呕吐、腹痛以及药物依赖性等不良反应也严重影响了患者的生活质量。因此创新疗效确切、安全且价格低廉的溃疡性结肠炎治疗药物具有显著意义。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明基于黄芩素与莪术油两种中药活性成分，得到用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。此外，本发明进一步提供稳定性更好的乳剂制备方法。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其包含莪术油和黄芩素作为活性成分。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型包括注射剂、输液剂、口服制剂和外用制剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、微丸、胶囊剂、肠溶胶囊剂、肠溶包衣片剂、肠溶包衣微丸、肠溶包衣颗粒。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为Pickering乳剂。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，其由黄芩素、莪术油和水组成。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，基于重量，所述黄芩素的含量为0.01％-0.04％，莪术油的含量为2％-4％。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述黄芩素与所述莪术油的质量比为1:50-1:400。
本发明的第二方面，提供药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将黄芩素溶于莪术油中，分散均匀；
(2)在黄芩素与莪术油的混合物中加入水，分散均匀；和
(3)将步骤(2)得到的混合物超声预乳化后，加压均质即得。
在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物的制备方法，其中，所述加压均质的压力为400bar-1500bar。
本发明的第三方面，提供莪术油和黄芩素作为活性成分在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物中的用途。
本发明基于黄芩素与莪术油两种中药活性成分，设计一种载有黄芩素与莪术油的无辅料的药物组合物，优选口服型纳米晶自稳定Pickering乳剂。该乳剂中以中药挥发油莪术油为油相，通过高压均质技术将难溶性中药成分黄芩素制成纳米晶作为稳定剂，使黄芩素纳米晶与莪术油相互稳定的同时，实现黄芩素-莪术油联合应用治疗溃疡性结肠炎的有益效果。
附图说明
图1不同方法得到的乳剂7天时的粒径分布图。
图2不同方法得到的乳剂的形貌图，从左到右依次为比较例1、比较例2和实施例1。
图3不同方法得到的乳剂的形貌图，从左到右依次为实施例2、比较例3、比较例4、实施例3、比较例5和比较例6。
图4黄芩素粗粉制备乳剂的形貌图。
图5乳剂的微观结构图。
图6不同组别不同天数体重。
图7不同组别不同天数DAI评分。
图8不同组别结肠长度(#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
图9不同组别的脾脏指数(mg/g，#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
图10不同组别的IL-6、IL-1β、TNF-α含量的检测(pg/ml，#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
图11不同组别组织切片图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
[治疗溃疡性结肠炎的药物组合物]
本发明的第一方面，提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其包含莪术油和黄芩素作为活性成分。优选地，本发明的药物组合物中，黄芩素以纳米晶或纳米固体微粒形成存在于作为油相的莪术油中。本发明中黄芩素不仅作为活性成分，而且还能作为乳剂的稳定剂，有利于药物组合物的长期稳定。与现在一般组合物相比，本发明的药物组合物具有更长的稳定性。
本发明中，药物组合物的剂型不限定，其实例包括但不限于注射剂、输液剂、口服制剂和外用制剂。示例性的口服制剂的形式包括片剂、颗粒剂、微丸、胶囊剂、肠溶胶囊剂、肠溶包衣片剂、肠溶包衣微丸、肠溶包衣颗粒等。优选地，本发明的剂型为Pickering乳剂，即以纳米晶或纳米尺寸固体微粒为稳定剂吸附于液滴表面的一种乳剂。
本发明的药物组合物可以包含黄芩素、莪术油和水。即黄芩素、莪术油和水外，本发明的药物组合物还可进一步包含其他成分，例如药物学载体、其他活性成分等。可选地，本发明的组合物可由黄芩素、莪术油和水组成，即除黄芩素、莪术油和水以及制备过程中引入的必要杂质外，不包含其他成分。
本发明的药物组合物中，基于重量，黄芩素的量一般为0.01％-0.04％，例如，0.015％、0.02％、0.03％等，本发明的药物组合物中莪术油的量为2％-4％，例如2.5％、3％、3.5％等。上述用量范围有利于得到稳定的乳剂。如果黄芩素的用量过高，则倾向于析出黄芩素或产生黄芩素沉淀。另一方面，如果莪术油用量过大，则倾向于析出油层。
本发明的药物组合物中，优选地，黄芩素与莪术油的质量比为1:50-1:400，例如1:60、1:80、1:100、1:120、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350等。
[制备方法]
本发明的第二方面，提供药物组合物的制备方法，其优选包括以下步骤：
(1)将黄芩素溶于莪术油中，分散均匀；
(2)在黄芩素与莪术油的混合物中加入水，分散均匀；和
(3)将步骤(2)得到的混合物超声预乳化后，加压均质即得。
本领域技术人员应理解，表示步骤的编号(1)、(2)等仅为了区别不同步骤目的，并没有表示步骤先后顺序的含义。只要能够实现本发明的目的，上述步骤的顺序并不特别限定。此外，两个以上的上述步骤可合并同时进行。另外，本领域技术人员还应理解的是，在步骤之间例如步骤(1)-(3)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
本发明上述制备方法仅为示例性制备方法，实际上本发明的制备方法不限定于上述制备方法或步骤。只要能够得到本发明第一方面所述的药物组合物，则不特别限定具体方法或步骤。
在某些实施方案中，本发明的制备方法中，所述加压均质的压力为400bar-1500bar。本发明的加压均质是产生纳米晶或纳米尺寸固体微粒的必要条件，并且压力大小影响均质结果，例如可能得不到稳定的乳剂。优选地，本发明的压力为400bar、600bar、800bar、900bar、1000bar或1200bar等。
[用途]
本发明的第三方面，提供莪术油和黄芩素作为活性成分在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物中的用途。
本发明的用途中，优选地，黄芩素为纳米晶形式存在于油相中，其不仅作为活性成分，而且还作为纳米晶稳定剂。
实施例
黄芩素在水(pH＝7)中饱和溶解度的测定
称量5.12mg黄芩素，分别置于10ml离心管中，加入pH为7的水溶液5ml，涡旋3min后置于西林瓶中，室温条件下持续搅拌72h，随后于10000r/min离心10min，取上清滤过后，用HPLC检测黄芩素含量。测得黄芩素在水中的饱和溶解度为1.43μg/ml。
黄芩素在莪术油中饱和溶解度的测定
量取2g莪术油于棕色西林瓶中，加入过量黄芩素，室温条件下持续搅拌72h，随后于10000r/min离心10min，精密称取上清(约25mg)于25ml容量瓶中，甲醇溶解后定容至刻度用HPLC检测黄芩素含量。测得黄芩素在莪术油中的饱和溶解度为2.47mg/g。
实施例1
本实施例为油相一步法制备Pickering乳，具体如下：
称取0.01g黄芩素，加入4g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总量100g，超声混合均匀，高压均质机400bar全循环30次，即得。
比较例1
本比较例为水相一步法制备Pickering乳。具体如下：
以与实施例1相同的用量比取黄芩素、莪术油和水。在黄芩素中加入水，超声预分散后，加入莪术油，超声混合均匀，高压均质机400bar全循环30次，即得。
比较例2
本比较例为水相两步法制备Pickering乳。具体如下：
以与实施例1相同的用量比取黄芩素、莪术油和水。取黄芩素加入水，高压均质制备黄芩素纳米晶混悬液后，再加入莪术油，超声混合均匀，高压均质机400bar全循环30次，即得。
上述不同方法得到的乳剂粒径及跨距如表1和图1所示。所制得乳剂的外观性状见图2。
表1不同方法得到的乳剂粒径(μm)及跨距(span)
不同制备方法制备乳剂的外观形状结果显示，在相同处方条件下，采用实施例1的油相一步法制备的乳剂上层析出的油最少，载油量越高。粒径数据和粒径分布图显示，可以看出d0.5粒径均在2μm以内，但比较例2所制备的乳剂粒径图有一个肩峰，说明制剂的粒径大小不均一，容易发生聚集、沉淀等不稳定现象。实施例1的油相一步法所制备的乳剂粒径和跨距最小，表明制备所得的乳剂更加均一稳定。
实施例2
称取0.02g黄芩素，加入3.6g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重量100g，超声混合均匀，高压均质机800bar全循环30次，即得。
实施例3
称取0.01g黄芩素，加入2g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重100g，超声混合均匀，高压均质机1500bar全循环80次，即得。
比较例3
称取0.04g黄芩素，加入6g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重100g，超声混合均匀，高压均质机600bar全循环40次，即得。
比较例4
称取0.08g黄芩素，加入6g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重100g，超声混合均匀，高压均质1200bar全循环60次，即得。
比较例5
称取0.06g黄芩素，加入5g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重100g，超声混合均匀，高压均质机200bar全循环100次，即得。
比较例6
称取0.10g黄芩素，加入4g莪术油，超声与分散之后，再加入水至总重100g，超声混合均匀，高压均质机400bar全循环20次，即得。
表2乳剂粒径分布及性状描述
所制备乳剂的外观性状和粒径分布分别见图3和表2。从表中可知，适宜量和适宜比例的黄芩素与莪术油加入到水相中，经过高压均质过程，能够得到外观均一的纳米晶自稳定Pickering乳剂(实施例2和3)。黄芩素和莪术油的加入量或二者比例超出特定范围后(例如黄芩素大于0.04g，比较例4、5、6，会出现黄芩素沉淀现象；莪术油大于4g，“比较例3、4、5”会出现油析出)，实施例2所制备的乳剂外观形状良好(无莪术油析出、无黄芩素沉淀)乳剂粒径和跨距较小，且能在7天内保持在一个较小的波动范围。
比较例7
本比较例为黄芩素粗粉乳剂的制备例。具体地包括：
以与实施例1相同的用量比取黄芩素、莪术油和水。在黄芩素中加入水，超声分散30min后，得到黄芩素粗粉。测得黄芩素粗粉的粒径为1471nm，PDI为0.747(Nano Zetasizer激光粒径仪，英国Malvern公司)。向黄芩素粗混悬液中加入莪术油，超声30min，即得。不采用高压均质等纳米化处理过程制备得到的样品外观性状如图4所示。该样品有大量油析出，且乳化层颜色非乳白色；粒径分布不均一，粒径d0.5为137.3μm，跨距(Span)为1.85(MS2000E激光粒度分析仪，英国Malvern公司)。
实施例4
本实施例为Pickering乳冻干粉的制备，具体步骤如下：
将实施例2中所制备的乳剂适量置于培养皿中，加入8％海藻糖，搅拌使其充分溶解，置于-80℃的冰箱中预冻12h后，立即转入冷冻干燥机中冷冻干燥48h，得到外观饱满疏松的Pickering乳冻干粉。
对制备的乳剂冻干粉进行了扫描电镜观测，其微观结构如图5所示。可以看出制备的乳剂为表面粗糙的球状结构，黄芩素纳米晶颗粒附着在油滴上，分布于油水界面防止乳滴聚集，使乳剂能够稳定存在。所得冻干粉复溶性良好，为均一稳定的乳剂，复溶后粒径d0.5为0.75，Span为1.42。
效果例
本实施例为黄芩素-莪术油Pcikering乳剂(NSSPE)药效学试验。
本实验采用黄芩素购自上海源叶责任有限公司，莪术油为实验室自制。NSSPE的制备同实施例3。实验采用的DSS购自美国MP Biomedical公司，并用双蒸水配制成3％DSS溶液，现配现用，每两天更换一次。
1、小鼠分组以及实验模型的建立
小鼠品系为C57BL/6雄性小鼠，36只小鼠经过约一周的适应性喂养后，随机分为六组，即空白对照组(Control)、溃疡性结肠炎模型组(Model)、阳性药组(美沙拉嗪肠溶片，Mes)、NSSPE低剂量组、NSSPE中剂量组、NSSPE高剂量组，以上每组6只。
1)空白对照组：正常饮水8天。在第8天处理小鼠；
2)溃疡性结肠炎模型组：在小鼠的饮用水中加入3％硫酸葡聚糖钠(DSS)，自由饮用8天，在第8天处理小鼠；
3)阳性药组：在小鼠的饮用水中加入3％DSS，自由饮用7天，同时每天给予美沙拉嗪肠溶片(0.52g/kg)。在第7天后给小鼠禁食，隔天处理小鼠。
4)NSSPE低剂量组：在小鼠的饮用水中加入3％DSS，自由饮用7天，同时每天给予黄芩素-莪术油Pickering乳(NSSPE-5g/kg，以乳重量计，其中含约黄芩素1mg/kg、莪术油0.18g/kg)。在第7天后给小鼠禁食，隔天处理小鼠。
5)NSSPE中剂量组：在小鼠的饮用水中加入3％DSS，自由饮用7天，同时每天给予黄芩素-莪术油Pickering乳(NSSPE-10g/kg以乳重量计，其中含约黄芩素2mg/kg、莪术油0.36g/kg)。在第7天后给小鼠禁食，隔天处理小鼠。
6)NSSPE高剂量组：在小鼠的饮用水中加入3％DSS，自由饮用7天，同时每天给予黄芩素-莪术油Pickering乳(NSSPE-20g/kg以乳重量计，其中含约黄芩素4mg/kg、莪术油0.72g/kg)。在第7天后给小鼠禁食，隔天处理小鼠。
给药期间，各药物处理组每天灌胃相应剂量的对应药物，体积为0.4ml/次，1次/日，空白对照组和溃疡性结肠炎模型组每天灌胃相同体积的去离子水。每天定时称量小鼠体重，进行潜血试验并观察动物的粪便性状及便血情况。
肠道取样：在结肠取一个肠环进行H.E.染色行病理检查。
结肠长度：量取不同组别小鼠结肠长度。
表3小鼠疾病活动指数(DAI)评分表格
结果以X±SD表示，对于多组之间的比较，利用SPSS进行单因素分析进行统计学分析。
2、黄芩素-莪术油组合物治疗DSS诱导的溃疡性结肠炎实验结果
不同组别小鼠体重变化结果见表4和附图6。从结果可以看出，模型组体重下降，提示3％DSS诱导的溃疡性结肠炎造模成功，不同剂量黄芩素-莪术油Pickering乳剂治疗后，与模型组相比，对其体重下降有一定的改善作用。
表4不同组别小鼠体重变化(g，X±SD，n＝6)
注：(#为空白组VS模型组，*为模型组VS干预组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***p<0.001)
不同组别小鼠DAI评分结果见表5和附图7。从结果可以看出，模型组的DAI评分下降，不同剂量黄芩素-莪术油Pickering乳剂治疗后，对其DAI评分的下降有改善作用。
表5不同组别DAI评分(X±SD，n＝6)
注：(#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)
不同组别小鼠的脾脏指数(mg/g)及肠长度结果见表6、附图8和附图9。结果表明，黄芩素-莪术油Pickering乳剂可以有效缓解溃疡性结肠炎造成的结肠缩短和脾脏重量增加。
表6不同组别的脾脏指数(mg/g)及肠长度(cm)(X±SD，n＝6)
注：(#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)
检测小鼠结肠组织IL-6、IL-1β、TNF-α的水平，结果见表7和附图10。DSS模型组显著升高了IL-6、IL-1β、TNF-α因子的水平，黄芩素-莪术油Pickering乳剂治疗后改善了DSS引起的IL-6、IL-1β、TNF-α水平的升高。IL-6、IL-1β、TNF-α水平与炎症的严重程度相关，提示了黄芩素-莪术油Pickering乳剂能有效改善DSS诱导的肠道疾病炎症程度。
表7不同炎症因子含量(pg/ml，X±SD，n＝6)
注：(#为空白组VS模型组，*为模型组VS制剂组，#P<0.05，##P<0.01，###p<0.001，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)
不同组别小鼠的HE染色切片图及病理评分见附图11。由结果可知，模型组粘膜上皮坏死脱落，出现大量炎症细胞浸润，结构紊乱，绒毛结构坏死，提示造模成功，NSSPE干预后，明显的抑制了上述症状的产生，提示黄芩素-莪术油Pickering乳能有效改善DSS诱导的肠道疾病炎症程度。
以上结果提示，黄芩素-莪术油Pickering乳剂可用于制备炎症性肠病相关疾病的治疗药物。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (4)
1.一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为Pickering乳剂，其由黄芩素、莪术油和水组成，基于重量，所述黄芩素的含量为0.01%-0.04%，莪术油的含量为2%-4%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 将黄芩素溶于莪术油中，分散均匀；
(2) 在黄芩素与莪术油的混合物中加入水，分散均匀；和
(3) 将步骤(2)得到的混合物超声预乳化后，加压均质即得。
3.根据权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述加压均质的压力为400bar-1500bar。
4. Pickering乳剂在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物中的用途，其特征在于，所述Pickering乳剂由黄芩素、莪术油和水组成，基于重量，所述黄芩素的含量为0.01%-0.04%，莪术油的含量为2%-4%。
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Non-Patent Citations (2)
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| 温莪术油对脂多糖活化巨噬细胞释放一氧化氮的抑制作用;王珊;郑艳萍;孙秀燕;刘珂;赵烽;;烟台大学学报(自然科学与工程版)(第01期);71-74页 * |
| 王珊 ; 郑艳萍 ; 孙秀燕 ; 刘珂 ; 赵烽 ; .温莪术油对脂多糖活化巨噬细胞释放一氧化氮的抑制作用.烟台大学学报(自然科学与工程版).2008,(第01期),71-74页. * |
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