CN102525919A - 一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,该纳米乳抗球虫药物粒径为1~100nm,其由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1~6.0%、表面活性剂20.0~35.0%、助表面活性剂0~22.0%、助溶剂1.0~3.0%、油1.5~12.0%,余量为蒸馏水。该药物外观呈淡黄色清透明的液体,具有稳定性好、粘度低、分散性强、吸收迅速等特点,并可提高药物的生物利用度、使药物在体内的半衰期延长、疗效增强,还具有缓释和靶向作用,其制备工艺简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备即可大量生产。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域,涉及一种兽用抗球虫药物的新剂型,特别涉及一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物及其制备方法。
背景技术
癸氧喹酯(decoquinate)是一种非常有效的喹诺酮类畜禽用抗球虫药,它主要通过在初期阶段抑制子孢子发育,中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用。癸氧喹酯(Diludine)化学名称为2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-癸氧喹酯,分子式为C24H35NO5,分子量417.55,在氯仿或乙醚中极微溶解,在水或乙醇中不溶;熔点242~246℃,其化学结构如下:
作为一种新型抗球虫药物,癸氧喹酯已被广泛使用。实践证明,癸氧喹酯具有优异的抗球虫效果和促生长效果,对多种艾美尔球虫有效。因癸氧喹酯不溶于水,故利用率较低,使用较浪费。而且研究表明,癸氧喹酯随着其粒径减小,其抗球虫作用越强,但是我国现有预混剂的大多数粒径达不到要求,无法充分发挥癸氧喹酯的抗球虫效果。因此寻找一种合适的剂型从而提高癸氧喹酯的水溶性、降低刺激性、改善适口性、增强疗效已经成为当前急需解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术缺陷,本发明目的在于提供一种稳定性好、水溶性好、药效高的纳米级癸氧喹酯抗球虫药物,本发明还公开了该药物的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,该纳米乳抗球虫药物粒径在1~100nm之间,其由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1~6.0%、表面活性剂20.0~35.0%、助表面活性剂0~22.0%、助溶剂1.0~8.0%、油1.5~12.0%,余量为蒸馏水。上述各成分的质量百分比之和为100%。
具体的,所述癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物可以由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1~5.3%、表面活性剂20.5%~32.3%、助表面活性剂0.01~20.0%、助溶剂1.2~7.0%、油2.0%~10.0%,余量为蒸馏水。
优选由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1%~5.0%、表面活性剂22.1%~30.0%、助表面活性剂0.01~18.3%、助溶剂1.5~7.0%、油2.2%~8.3%,余量为蒸馏水。
优选由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.5%~5.0%、表面活性剂23.5%~29.0%、助表面活性剂0.01~17.3%、助溶剂1.6~7.0%、油2.5%~8.0%,余量为蒸馏水。
所述表面活性剂和助表面活性剂的质量比以2~4:1为宜;所述表面活性剂和助表面活性剂两者之和与油的质量比为以9~4:1为宜。
所述的表面活性剂优选为吐温-80或聚氧乙烯醚 (40)氢化蓖麻油(RH-40);所述的助表面活性剂优选为异丙醇或无水乙醇;所述的助溶剂优选为三乙醇胺;所述的油优选为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或霍霍巴油。
所述纳米乳抗球虫药物的制备方法,该方法具体为:首先按比例取各原料成分,然后将表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂混匀,接着依次加入癸氧喹酯和油,混匀后滴加蒸馏水同时不断搅拌,直至形成均匀透明的体系,即为癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物。
根据纳米乳的形成机理,当表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值与油所需的HLB值相等或相近时,容易形成性质非常稳定的纳米乳。本发明根据此方法选用毒性相对较小,不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响且与其他表面活性剂的相容性好的聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH-40)、吐温-80作为表面活性剂。
用异丙醇、无水乙醇作助表面活性剂,形成的纳米乳乳化能力强,还可以用它来调节 HLB值,使表面活性剂与油更易形成纳米乳,三乙醇胺作为助溶剂为了进一步提高载体中药物的含量。
根据纳米乳形成机理,油是配合表面活性剂参与形成稳定纳米乳的,本发明选用的油肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、霍霍巴油的HLB值均和氢化蓖麻油RH-40的HLB值接近,易形成稳定的纳米乳。另外它们的分子量小,小分子油相的作用与助表面活性剂类似,易嵌入到表面活性剂中,与之共同形成界面膜,增溶能力大于大分子油相。在纳米乳体系中水所占的百分比越高,形成纳米乳的可能性越大。
本发明是采用伪三元相图法筛选出最佳配比来制备癸氧喹酯纳米乳。当表面活性剂和助表面活性剂质量比为2:1~4:1,表面活性剂和助表面活性剂之和与油的质量比例为9:1~8:2时形成的纳米乳区最大,最稳定,同时载药量最高。
本发明通过油溶性染料苏丹红和水溶性染料亚甲基蓝在本发明所述癸氧喹酯纳米乳中扩散的快慢来判断该微乳的类型。试验结果表明:亚甲基蓝溶液在微乳中有扩散,而苏丹红溶液在微乳中却并未扩散,表明所制备的微乳为水包油型(O/W)。
本发明的癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物呈淡黄色澄清透明液体,在低温-4℃至60℃高温条件下长期放置没有结晶析出,也无混浊现象,可见是一种非常稳定的药物剂型;而且制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产,从而用于临床治疗畜禽疾病,如可用于预防和治疗由各种球虫(变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)引起的鸡球虫病。使用时,以在每公斤水添加含有1mg癸氧喹酯的本发明癸氧喹酯纳米乳为宜,自由饮水,3天为一疗程。本发明癸氧喹酯纳米乳易溶于水,使用时与水直接混合即可,使用简便,药效好。
与现有技术相比,本发明癸氧喹酯纳米乳具有以下优点:
1)具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速、刺激性小和适口性好等特点,药物被包裹在内核油相,还具有缓释和靶向作用,并可提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期、增强疗效、降低毒副作用。
2)它还具有表面张力低、浸润性好的特点,所以能使药物很好的附着于细菌上,渗透进入球虫内部干扰其代谢而发挥抗球虫作用。
具体实施方式
以下通过优选实施例对本发明做进一步详细说明,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1 一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,其各原料配比如下:
癸氧喹酯 0.03g
RH-40 9.0g
异丙醇 3.0g
三乙醇胺 1.0g
IPM 1.0g
蒸馏水 15.0g
上述癸氧喹酯纳米乳的药物浓度为0.1%;其按下述方法制备而得:首先按比例取各原料成分,然后将表面活性剂RH-40、助表面活性剂异丙醇和助溶剂三乙醇胺混匀,接着依次加入癸氧喹酯和油IPM,混匀后滴加蒸馏水同时不断搅拌,直至形成均匀透明的体系,即得粒径为1~100 nm、外观透明的癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物。
实施例2 一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,其各原料配比如下:
癸氧喹酯 0.5g
RH-40 8.0g
无水乙醇 3.5g
三乙醇胺 0.8g
霍霍巴油 0.95g
蒸馏水 16.0g
上述癸氧喹酯纳米乳的药物浓度为1.7%;其制备方法参照实施例1,制备所得癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物外观均匀透明,粒径范围为1~100 nm。
实施例3 一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,其各原料配比如下:
癸氧喹酯 1.0g
吐温-80 7.5g
异丙醇 3.0g
三乙醇胺 2.0g
IPM 1.4g
蒸馏水 15.0g
上述癸氧喹酯纳米乳的药物浓度为3.3%;其制备方法参照实施例1,制备所得癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物外观均匀透明,粒径范围为1~100 nm。
实施例4 一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,其各原料配比如下:
癸氧喹酯 1.3g
吐温-80 6.0g
异丙醇 2.5g
三乙醇胺 1.5g
霍霍巴油 1.1g
蒸馏水 9.4g
上述癸氧喹酯纳米乳的药物浓度为6.0%;其制备方法参照实施例1,制备所得癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物外观均匀透明,粒径范围为1~100 nm。
将本发明的癸氧喹酯纳米乳抗球虫药进行高速离心和在-4 ℃、室温、60 ℃条件下进行留样观察,依据是否有分层和结晶析出现象判断其稳定性,。
1、高速离心试验对纳米乳稳定性的影响
取适量制备的癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物液于离心管中, 密封管口, 置高速离心机中, 以12000r/min的转速进行离心, 经20 min离心纳米乳液仍保持澄清透明,未见癸氧喹酯析出及油水分层现象。
2、留样观察实验
取部分癸氧喹酯纳米乳,分装于几个玻璃瓶中,密封之后分别置于冰箱-4℃、室温25℃、高温60℃条件下留样考察60d,每隔5d取样观察。结果表明,该纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明的外观,未有破乳、分层和结晶析出。透射电子显微镜下观察,癸氧喹酯纳米乳的液滴呈球形,其粒径大小为1~100nm,且分布均匀,分散性良好。
药效试验:本发明药物的体外抗球虫试验效果
自河南某大型养鸡场选取体况相近、雌雄各半的健康雏鸡170只,随机分为五组(即Ⅰ-Ⅴ组),具体分组和用药情况见表1。除Ⅳ组(即不感染不用药组,作为健康对照)外,其它四组雏鸡均经嗉囊攻毒。4天后Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组饮水给药(即将实施例2癸氧喹酯纳米乳按相应剂量溶于水中,雏鸡自由饮水。各组雏鸡统一采用常规饲养方式进行饲养。试验期间除受试药物外不再饲喂其它药物。
抗球虫效果评定:依据农业部《实验临床试验技术规范》(试行)的标准,计算抗球虫指数(ACI)以判定药效。判定标准为ACI > 180 为高效;160~180为中效; < 160 为低效; < 120 为无效。各组雏试验结果见表2。
试验结果表明:感染不用药组(Ⅴ组)于攻虫感染后第四天开始出现临床症状,在第六、七、八天症状最严重,雏鸡症状主要表现为:排血便,精神萎糜,采食量减少,饮水增加。第六天死亡2 只,第七天死亡3 只。从整个试验过程的比较情况看,以Ⅴ组最严重(死亡5只),其它4个试验组均无异常表现,成活率均为100 %。由表2中的抗球虫指数(ACI)值可出,使用本发明所述癸氧喹酯纳米乳的高(2.0 mg/ kg)、低(0.5 mg/ kg)、中(1.0 mg/ kg)三个剂量组的ACI 值均在180 以上,均属于高效抗球虫药物。
在本次试验中,由于本发明纳米乳易溶于水中,通过饮水给药易混匀,使用简便且药效高,使用时不存在料混匀难度大等缺陷。因此癸氧喹酯纳米乳较市场上现有药物更易普及推广,推荐使用剂量为1mg/kg。
Claims (7)
1.一种癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物,其特征在于,该纳米乳抗球虫药物粒径为1~100nm,其由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1~6.0%、表面活性剂20.0~35.0%、助表面活性剂0~22.0%、助溶剂1.0~8.0%油1.5~12.0%,余量为蒸馏水。
2.根据权利要求1所述的纳米乳抗球虫药物,其特征在于,由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1~5.3%、表面活性剂20.5%~32.3%、助表面活性剂0.01~20.0%、助溶剂1.2~2.7%、油2.0%~10.0%,余量为蒸馏水。
3.根据权利要求2所述的纳米乳抗球虫药物,其特征在于,由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.1%~5.0%、表面活性剂22.1%~30.0%、助表面活性剂0.01~18.3%、助溶剂1.5~2.6%、油2.2%~8.3%,余量为蒸馏水。
4.根据权利要求3所述的纳米乳抗球虫药物,其特征在于,由下述质量百分比的成分组成:癸氧喹酯0.5%~5.0%、表面活性剂23.5%~29.0%、助表面活性剂0.01~17.3%、助溶剂1.6~2.5%、油2.5%~8.0%,余量为蒸馏水。
5.根据权利要求2至4任一所述的纳米乳抗球虫药物,其特征在于,所述表面活性剂和助表面活性剂的质量比为2~4:1;所述表面活性剂和助表面活性剂两者之和与油的质量比为9~4:1。
6.根据权利要求5所述的纳米乳抗球虫药物,其特征在于,所述的表面活性剂为吐温-80或聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油;所述的助表面活性剂为异丙醇或无水乙醇;所述的助溶剂为三乙醇胺;所述的油为肉豆蔻酸异丙酯或霍霍巴油。
7.权利要求1所述纳米乳抗球虫药物的制备方法,其特征在于,首先按比例取各原料成分,然后将表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂混匀,接着依次加入癸氧喹酯和油,混匀后滴加蒸馏水同时不断搅拌,直至形成均匀透明的体系,即为癸氧喹酯纳米乳抗球虫药物。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120704 |