CN101744763B - 一种恩诺沙星纳米乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种恩诺沙星纳米乳液及其制备方法，本发明涉及兽药制剂，本发明的目的是提供一种溶解性和适口性好，药效强，药物作用时间长的恩诺沙星纳米乳液及其制备方法。一种恩诺沙星纳米乳液，由以下重量份的原料制备而成：恩诺沙星原料药0.1～16.0重量份，表面活性剂28.0～32.0重量份，助表面活性剂0.2～21.5重量份，油1.6～5.0重量份，蒸馏水33.0～54.0重量份。本发明制备方法简单，生产成本低廉，易于大规模工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及兽药制剂，特别是一种恩诺沙星纳米乳液及其制备方法。
背景技术：
恩诺沙星为动物专用的第三代喹诺酮类抗菌药物，不但对静止期和生长期细菌均有良好的抗菌作用，而且具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广、组织浓度高、与其他抗菌药无交叉耐药性、毒副作用小等优点，因此其在兽医临床中的应用较广泛，主要用于治疗动物细菌感染性疾病及支原体感染。
目前，恩诺沙星的常见剂型主要有粉剂、注射剂和混悬剂。由于恩诺沙星本身具有在水中溶解性差，味苦，适口性差的缺点，使其在动物口服给药中的使用和疗效受到很大影响，如粉剂。其常规剂型中的注射剂在体内作用时间短，使用时需多次重复给药，对动物的注射应激大，且较费时麻烦，增加了集约化养殖场的劳动量；混悬剂型虽然给药次数较注射剂型少，但是同样存在注射给药时对动物个体造成较强应激刺激，不利于群体给药，增加饲养管理成本的缺点。
发明内容：
本发明的目的是克服现有剂型中的不足，提供一种溶解性和适口性好，药效强，药物作用时间长的恩诺沙星纳米乳液及其制备方法。
本发明的技术方案是，一种恩诺沙星纳米乳液，其特征在于：由以下重量份的原料制备而成：恩诺沙星原料药0.1～16.0重量份，表面活性剂28.0～32.0重量份，助表面活性剂0.2～21.5重量份，油1.6～5.0重量份，蒸馏水33.0～54.0重量份。所述的表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)和吐温-80中的任一种。所述的助表面活性剂为乙酸、丙酸和乳酸中的任一种。所述的油为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和乙酸乙酯中的任一种。
一种恩诺沙星纳米乳液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)按重量份分别称取恩诺沙星原料药、表面活性剂、助表面活性剂、油和蒸馏水，备用；
(2)将恩诺沙星原料药先溶于助表面活性剂中，并加入处方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得本发明所述的恩诺沙星纳米乳液。
制备出的纳米乳为水包油型(O/W)，粒径在10～100nm之间。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明解决了恩诺沙星水溶性差的问题，增加了恩诺沙星的溶解性，有利于药物在机体内的吸收和分布，增强药物的疗效，提高药物的生物利用度。
(2)本发明以纳米乳为药物载体，把恩诺沙星包封于载体内，既保护了药物活性成分，提高了药物稳定性，又避免了药物与动物口腔黏膜和舌面的直接接触，改善了药物的适口性。
(3)本发明具有缓释性能，可延长药物在动物体内的作用时间，减少口服用药次数。
(4)本发明药物浓度高，使用剂量小，并可以进一步加入任意比例的蒸馏水进行稀释，形成澄清透明的纳米乳溶液，方便临床给药。
(5)本发明的纳米乳液稳定性良好，可过滤除菌，易于贮存；采用的配方和制备方法便于大规模工业化生产。
附图说明：
图1是采用实施例1所述的配比和制备工艺制备出的本发明恩诺沙星纳米乳液的透射电镜照片，
图2是采用实施例1所述的配比和制备工艺制备出的本发明恩诺沙星纳米乳液的粒径分析图
具体实施方式：
以下实施例主要是用于进一步说明本发明：
实施例1
(1)分别称取恩诺沙星原料药16.0g、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)30.0g、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)3.3g和乙酸20.0g，蒸馏水34.8g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于乙酸中，并加入处方量的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
实施例2
(1)分别称取恩诺沙星原料药0.1g、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)28.0g、乙酸乙酯5.0g和丙酸5.0g，蒸馏水51.0g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于丙酸中，并加入聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)和乙酸乙酯，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
实施例3
(1)分别称取恩诺沙星原料药5.0g、吐温-8032.0g、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)1.6g、乳酸21.5g和蒸馏水33.0g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于乳酸中，并加入吐温-80和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
实施例4
(1)分别称取恩诺沙星原料药0.5g、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)29.0g、乙酸乙酯3.0g、乙酸0.2g，蒸馏水54.0g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于乙酸中，并加入蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)和乙酸乙酯，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
实施例5
(1)分别称取恩诺沙星原料药8.0g、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)31.0g、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)2.5g、乙酸10.0g，蒸馏水46.5g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于乙酸中，并加入聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
实施例6
(1)分别称取恩诺沙星原料药15.0g、吐温-8032.0g、乙酸乙酯1.7g、丙酸15.0g，蒸馏水50.0g，备用；
(2)将处方量的恩诺沙星原料药溶于丙酸中，并加入吐温-80和乙酸乙酯，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
(4)室温下，一边缓慢加入上述蒸馏水到体系中，一边不断搅拌，直至形成澄清透明的液体，即制得粒径在10～100nm、外观澄明均一的恩诺沙星纳米乳液。
为了进一步说明本发明的具体使用效果，以下采用实验数据来加以验证。
试验例1稳定性试验
(1)建立本发明的质量控制高效液相色谱分析方法
精密称取恩诺沙星对照品10mg，用1mL乙酸溶解后加蒸馏水定容至10mL，作为对照品贮备液。然后，用流动相稀释此对照品贮备液，精密配制浓度分别为0.1、0.5、1、2.5、5、10μg/mL的对照品系列溶液，每个浓度分别吸取20μL，按外标法以乙腈∶0.025mol/L磷酸溶液(体积分数为20∶80)为流动相，278nm为检测波长，柱温25℃，以对照品药物浓度(C)对色谱峰面积(A)进行线性回归，求得测定纳米乳液制剂中恩诺沙星含量的标准曲线方程为：A＝637343C+60527(r＝0.9998)，恩诺沙星在0.1～10μg/mL检测浓度范围内线性关系良好。建立了本发明的稳定性考察分析方法，并为其在兽医临床中的应用提供了质量控制方法。
(2)离心加速试验
取制备的本发明适量于离心管中，密封管口，置于高速离心机中，以13000r/min离心20min，观察纳米乳液仍保持离心前的澄清透明外观，未见油水分层现象。
(3)光稳定性试验
将本发明的纳米乳液适量装入玻璃瓶内，密封后在(4500±500)lx光照条件下室温放置，分别于0、5和10d取样观察。结果表明，本发明外观一直保持澄明均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象，药物含量未见变化。
(4)温度稳定性试验
将纳米乳液分装于玻璃瓶内，密封后分别置于4、25、37和60℃条件下留样考察3个月，每隔15d取样观察。结果表明，本发明在此四种温度条件下外观性状和药物含量未见明显变化。
试验例2抗菌活性比较试验
采用试管二倍稀释法，分别测定恩诺沙星原料药、恩诺沙星纳米乳液、恩诺沙星可溶性粉剂、恩诺沙星注射液和恩诺沙星混悬液对大肠杆菌ATCC25922和金黄色葡萄球菌ATCC25923的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)，以比较恩诺沙星纳米乳与恩诺沙星原料药及其常规制剂的抗菌作用，结果见表1。由表1可知，恩诺沙星纳米乳液对大肠杆菌ATCC25922和金黄色葡萄球菌ATCC25923的抗菌活性均为恩诺沙星原料药的2倍，是其常规剂型抗菌活性的2～8倍，结果表明纳米化处理增强了恩诺沙星原料药的抗菌活性，与其常规剂型相比，恩诺沙星纳米乳具有较强的抗菌作用。
表1抗菌活性比较试验
试验例3口服给药后在家兔体内的药动学试验
(1)建立血浆中恩诺沙星含量测定的高效液相色谱分析方法
在家兔空白血浆中加入1mL浓度为1mg/mL的恩诺沙星对照品贮备液，定容至10mL，然后再加入适量乙腈，沉淀蛋白并离心，上清液用0.22μm滤膜过滤后，再用流动相稀释此滤液，精密配制成浓度分别为0.06、0.08、0.1、0.5、1.0、2.5μg/mL的对照品系列溶液，每个浓度分别吸取20μL，按外标法以乙腈∶0.025mol/L磷酸溶液(体积分数为20∶80)为流动相，278nm为检测波长，柱温25℃，以对照品药物浓度(X)对色谱峰面积(Y)进行线性回归处理，求得测定血浆中恩诺沙星浓度的标准曲线方程为：Y＝638127X+34240(r＝0.9990)，恩诺沙星在0.06～2.5μg/mL检测浓度范围内线性关系良好。
(2)血样的采集及处理
取8只体重为2.0～2.5kg的健康家兔，随机分为10％恩诺沙星纳米乳液组和恩诺沙星原料药组，每组4只，雌雄各半，按20mg/kg体重单剂量分别灌胃10％恩诺沙星纳米乳液和恩诺沙星原料药，并在用药后1、2、4、8、12、24、36、48、56、64和72h分别采集血样1mL，置于肝素化离心管内，离心制得的血浆按对照品溶液的处理方法处理，滤液用于测定各组在不同时间点的恩诺沙星血药浓度，测定结果用平均数±标准差表示。
(3)血药浓度测定结果
表2恩诺沙星的平均血药浓度(μg/mL)
恩诺沙星血药浓度的测定结果见表2。由表2可知，口服恩诺沙星纳米乳液维持有效血药浓度的时间大于64h，而口服恩诺沙星原料药的维持时间稍大于12h，结果表明恩诺沙星纳米乳液能延缓药物释放，明显延长药物作用时间，从而可减少临床用药次数。
Claims (2)
1.一种恩诺沙星纳米乳液，其特征在于：由以下重量份的原料制备而成：恩诺沙星原料药0.1～16.0重量份，表面活性剂28.0～32.0重量份，助表面活性剂0.2～21.5重量份，油1.6～5.0重量份，蒸馏水33.0～54.0重量份，所述的表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)和吐温-80中的任一种，所述的助表面活性剂为乙酸、丙酸和乳酸中的任一种，所述的油为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和乙酸乙酯中的任一种。
2.如权利要求1所述的一种恩诺沙星纳米乳液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)按重量份分别称取0.1～16.0重量份的恩诺沙星原料药，选取28.0～32.0重量份的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-40)、选取聚氧乙烯醚氢化蓖麻油(RH 40)和吐温-80中的任一种，选取0.2～21.5重量份的乙酸、丙酸和乳酸中的任一种，选取1.6～5.0重量份的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和乙酸乙酯中的任一种和33.0～54.0重量份蒸馏水，备用；
(2)将恩诺沙星原料药先溶于助表面活性剂中，并加入处方量的表面活性剂和油，混匀备用；
(3)将处方量的蒸馏水作为水相；
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