CN102166257A

CN102166257A - 一种水包油型肉桂油纳米乳口服液

Info

Publication number: CN102166257A
Application number: CN2011100858254A
Authority: CN
Inventors: 欧阳五庆; 宋冰; 李雅
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2011-04-06
Publication date: 2011-08-31

Abstract

本发明公开了一种水包油型肉桂油纳米乳口服液，该纳迷乳的液滴直径在10～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：表面活性剂20％～36％、助表面活性剂2％～16％、油0.2％～5％、肉桂油0.1％～8％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本发明增强了肉桂油的溶解度，提高了药物稳定性，提高了肉桂油生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本，在医药领域有广阔的市场前景。

Description

一种水包油型肉桂油纳米乳口服液

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种肉桂油药物的新剂型，具体涉及一种透明稳定的水包油型肉桂油纳米乳口服液。

背景技术

肉桂油是用樟科植物肉桂的树皮、枝、叶经蒸馏所得的芳香油。为黄色或黄棕色的澄明液体。有桂皮的特臭，味甜、辛。露置空气中，或存放日久，其色逐渐变深，质渐浓厚。微溶于水，能溶于相同体积的醇及冰醋酸中。油中主要成分为桂皮醛(Cinnamic aldehyde)，并含少量乙酸桂皮酯(Cinnamyl acetate)、乙酸苯丙酯(Phenylpropyl acetate)。肉桂油具有广泛的药理活性，具有镇静、降温、降压、健胃、通经、杀菌、祛痰镇咳、利尿、抗放射、抗补体、防止和治疗糖尿病的药理作用。临床上用于治疗阳痿，宫冷，腰膝冷痛，肾虚作喘，阳虚眩晕，目赤咽痛，心腹冷痛，虚寒吐泻，寒疝，奔豚，经闭，痛经等症。目前临床使用的制剂主要是散剂、丸剂，也可以外敷，但是由于肉桂油具有很强的挥发性，在水中的溶解性很小，生物利用度低，并且在体内吸收快，消除快，从而降低了肉桂油的疗效。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、生物利用度高的透明稳定的水包油型肉桂油纳米乳口服液。

实现上述发明目的的技术方案是个一种水包油型肉桂油纳米乳口服液，该纳迷乳的液滴直径在10～100nm之间，各组分用量为在下述重量百分比范围都具有较好的效果：

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为RH-40、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物。

所述的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。

所述油为肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物。

制备本发明药物的配方优选重量百分比范围是：

表面活性剂22％～30％、助表面活性剂4％～12％、油0.5％～4％、肉桂油0.5％～6％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

制备本发明药物的配方最佳重量百分是：

表面活性剂27％、助表面活性剂8％、油2％、肉桂油3％、蒸馏水50％。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB＜10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有RH-40、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物。

在助表面活性剂的选择上，助表面活性剂能调节表面活性剂的HLB，并且能够降低油水界面张力，纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂，本发明选用的助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物。

本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物。这些油在常温下呈液态、无不良气味。

本发明的水包油型肉桂油纳米乳口服液的配方是通过以下方法确定的：

1)表面活性剂相的配制按配方比例称取表面活性剂和助表面活性剂进行复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀，常见的乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLB_AB值为

HLB_AB＝(W_A×HLB_A+W_B×HLB_B)/(W_A+W_B)

式中WA，WB-混合表面活性剂A、B的质量；

HLBA，HLBB-表面活性剂A、B的HLB值。

2)油相的配制根据表面活性剂相的HLB值，选择一种或几种油，调节其比例，使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近。

3)按9∶1～1∶9的规律改变表面活性剂相和油相的比例，向其中加入配方比例的肉桂油，搅拌使之全部溶解，在20℃～25℃缓慢加蒸馏水充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的O/W型纳米乳状液。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10nm～100nm，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性：

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该肉桂油纳米乳口服液持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳口服液的一个重要指标。

2、热贮稳定性

将该肉桂油纳米乳口服液置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。

3、抗冷冻稳定性

将该肉桂油纳米乳口服液在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳口服液在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性

将该肉桂油纳米乳口服液置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。

本发明的水包油型肉桂油纳米乳口服液具有镇静、降温、降压、健胃、通经、杀菌、祛痰镇咳、利尿、抗放射、抗补体、防止和治疗糖尿病的药理作用。临床上用于治疗阳痿，宫冷，腰膝冷痛，肾虚作喘，阳虚眩晕，目赤咽痛，心腹冷痛，虚寒吐泻，寒疝，奔豚，经闭，痛经等症。用法：口服，一次3g，一日两次。

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。

试验例1肉桂油纳米乳抗痛经药效与其他制剂对比试验

选用40年龄相同，体重在20～22g，将其随机平均分成4组，每组10只。以雌激素和催产素制造痛经模型。按2mg/kg给小鼠灌胃己烯雌酚混悬液，连续9d，以使小鼠子宫同步化。从第10d起，每组每日上午灌胃己烯雌酚，第一组给与肉桂油纳米乳口服液，每只小鼠每天服用10mg(含肉桂油0.18mg)；第二组给与广东罗定制药有限公司生产的国药准字Z44020718的肉桂油油剂，每至小鼠每天服用0.18mg肉桂油；第三组给与肉桂油软胶囊(福建省医学科学研究院提供)，每只小鼠每天服用一粒软胶囊(含肉桂油0.18mg)；第四组给与生理氯化钠溶液0.4mg/d。连续给药3d后，于末次给药后1h，腹腔注射催产素30U/kg，记录注射后30min内小鼠扭体次数。

表1肉桂油纳米乳口服液的抗痛经药效与其他制剂的对比试验结果

表1说明了肉桂油纳米乳口服液治疗痛经的效果优于肉桂油油剂和肉桂油软胶囊组。

试验例2肉桂油纳米乳口服液的抗腰膝冷痛药效与其他制剂的对比试验结果

选临床上有腰膝冷痛症状的患者60例，分为三个治疗组，第一组为肉桂油软胶囊组(福建省医学科学研究院提供)，每人每次服用2例(含肉桂油0.18mg)，一天两次；第二组给与广东罗定制药有限公司生产的国药准字Z44020718的肉桂油油剂，每人每次在疼痛部位涂抹0.36mg，一天两次；第三组为肉桂油纳米乳组，没人每次在疼痛部位涂抹0.36mg，一天两次。结果第一组20例中使用7天后显效8例，有效7例，无效5例，显效率40％，总有效率75％。第二组20例中使用7天后显效9例，有效8例，无效3例，显效率45％，总有效率85％。第三组20例中使用7天后显效10例，有效9例，无效1例，显效率50％，总有效率95％。可以明显看出肉桂油纳米乳的抗腰膝冷痛效果优于肉桂油软胶囊和肉桂油油剂。

本发明的水包油型肉桂油纳米乳口服液，与现有技术相比，具有以下优点：

1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；

2)透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；

3)防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成分的溶解度；

4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；

5)能提高肉桂油的溶解性，延缓肉桂油的消退时间，从而提高了肉桂油的生物利用度；

6)方法工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方式

以下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明苍术油纳米乳口服液的制备方法。

实施例1

精确称取吐温-80 3.6g，乙醇0.6g，1，2-丙二醇0.3g，肉豆蔻酸异丙酯0.5g，肉桂油0.01g，在25℃室温条件下，手动搅拌将其充分混合均匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加蒸馏水边手动搅拌，开始时体系黏度较小，随着蒸馏水量的增加，体系会变黏稠，此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳，继续滴加并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是稳定的黄色透明水包油型苍术油纳米乳口服液，其总重为10g。

实施例2配方如下

RH-40 3.4g、乙醇0.6g、丙三醇0.3g、橄榄油0.02g、肉桂油0.35g、蒸馏水5.33g。

实施例3配方如下

RH-40 3.2g、乙醇0.4g、乙酸乙酯0.1g、肉桂油0.3g、蒸馏水6.0g。

实施例4配方如下

吐温-80 2.0g、司盘-80 0.8g、乙醇0.8g、液体石蜡0.2g、肉桂油0.2g、蒸馏水6.0g。

实施例5配方如下

吐温-80 2.7g、1，2-丙二醇0.3g、丙三醇0.15g、肉豆蔻酸异丙酯0.2g、肉桂油0.15g、蒸馏水6.5g。

实施例6配方如下

吐温-80 1.5g、RH-40 1.5g、乙醇0.6g、维生素E油0.15g、肉桂油0.25g、蒸馏水6.0g。

实施例7配方如下

RH-40 2.4g、乙醇0.2g、1，3-丁二醇0.1g、液体石蜡0.1g、乙酸乙酯0.1g、肉桂油0.1g、蒸馏水7.0g。

实施例8配方如下

RH-40 3.5g、乙醇0.9g、肉豆蔻酸异丙酯0.3g、肉桂油0.8g、蒸馏水4.5g。

实施例9配方如下

RH-40 2.8g、1，2-丙二醇0.4g、乙酸乙酯0.2g、肉桂油0.6g、蒸馏水6.0g。

实施例10配方如下

RH-40 2.4g、乙醇1.2g、1，2-丙二醇0.4g、乙酸乙酯0.18g、肉桂油0.26g、蒸馏水5.56g。

实施例11配方如下

RH-40 2.0g、乙醇0.7g、肉豆蔻酸异丙酯0.1g、肉桂油0.2g、蒸馏水7.0g。

实施例12配方如下

吐温-80 2.5g、乙醇0.2g、乙酸乙酯0.15g、肉桂油0.15g、蒸馏水7.0g。

实施例13配方如下、

RH-40 3.5g、乙醇1.0g、肉豆蔻酸异丙酯0.4g、肉桂油0.1g、蒸馏水5.0g。

实施例14配方如下

RH-40 3.5g、乙醇1.0g、乙酸乙酯0.2g、肉桂油0.3g、蒸馏水5.0g。

Claims

1.一种水包油型肉桂油纳米乳口服液，其特征在于，该纳迷乳的液滴直径在10～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂20％～36％、助表面活性剂2％～16％、油0.2％～5％、肉桂油0.1％～8％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂是RH-40、吐温-80和司盘-80中的任一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一种或几种混合物；

所述油是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、液体石蜡、维生素E油、橄榄油中的任一种或几种的混合物；

2.根据权利要求1所述的水包油型肉桂油纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂22％～30％、助表面活性剂4％～12％、油0.5％～4％、肉桂油0.1％～6％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

3.一种水包油型肉桂油纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

表面活性剂27％、助表面活性剂8％、油2％、肉桂油3％、蒸馏水60％。