CN101032620B - 一种环孢素自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种环孢素自乳化制剂，其含有以下重量百分含量的组分：5～25％环孢素，25～70％维生素E-TPGS，5～50％Pharmasolve。同时还提供了该制剂的制备方法。本发明所述环孢素自乳化制剂的稳定性良好，药物浓度高，自动乳化能力强，生物活性高，体积小，便于使用(如胶囊)，可用于脂溶性药物的口服剂型。

Description

一种环孢素自乳化制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种环孢素自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

自动乳化型的脂溶性乳化基的药物配方以其独特的物理化学特征引起广泛的关注和研究(Pannyiotis P.Conslantinides，1995“Pharmaceutical Research”1211)。一般地说，微细乳化剂具备良好的热力学稳定性，能使两类互不相溶的介质如油和水通过分散剂所产生的介面膜而达到平衡，从而形成透明均质乳化液。这一特征可以用以改善脂溶性药物在水溶液中的溶散速度和生物吸收速度。

自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system，简称SEDDS)是一种均一、澄清、各相同性的溶液，该体系口服后在胃液的水相里，由于胃蠕动和乳化剂的存在自发形成水包油型乳剂(即液态晶体)。与乳剂相比，SEDDS属于热力学稳定体系，工艺简单，性质稳定，便于贮存。此外，自乳化制剂给药方便，可以做成体积较小的硬胶囊，剂量准确且服用方便，适合大规模生产，具有极大的发展前景和应用价值。

环孢素是一种抑制免疫功能的药物，口服吸收较慢，生物利用度为20～50％。它不溶于水，具有高度脂溶性。市场上大多数环孢素药物其生物利用度较低(如Samdimmune)，而含有聚氧乙烯蓖麻油类(如Cremophor EL及乙醇等)又是对人体有明显副作用的辅料。因此增强该药的生物利用度，避免各类副作用而又使用方便，成为一个极具挑战性的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性良好，具有高生物活性，便于使用(如胶囊)，用于脂溶性药物的口服剂型，通过筛选组合后的最终配方中不含聚氧乙烯蓖麻油类(如Cremophor EL)及乙醇等对人体有明显副作用的表面活性剂及助溶剂等辅料。

为了实现本发明目的，本发明的一种环孢素自乳化制剂，其含有以下重量百分含量的组分：5～25％环孢素，25～70％维生素E-TPGS，5～50％Pharmasolve。

其中，还含有10～40％吐温。

优选的组分为：5～25％环孢素，30～60％维生素E-TPGS，5～40％Pharmasolve，10～40％吐温。

更优选的为，5～15％环孢素，35～55％维生素E-TPGS，5～30％Pharmasolve，15～35％吐温。

所述吐温为吐温80(Tween 80)。

表面活性剂：众所周知，自动乳化剂可使脂溶性药物在水相中形成微小乳化颗粒，形成一种稳定、透明的均质。其原理为使用表面活性剂及助溶剂，产生微细介面膜，使膜内的药物与膜外的水形成一平衡体系，使药物在溶解状态下高度分散在水里。常用的表面活性剂有各类阳离子、中性离子、阴离子表面活性剂。在环孢素这类药物中目前多见的为聚氧乙烯蓖麻油类(如Cremophor EL)、各类脂肪酸酯及吐温80(Tween 80)等类型的表面活性剂。

其中，聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂的确具有很强的分散能力。其形成胶状分子的所需最小浓度量很低，是许多脂溶性药物配方开发的首选。但其最大的缺点是副作用大，且对一部分病人发生过敏反应。而其它脂肪酸酯类表面活性剂的分散能力以及形成胶状分子团的能力均不及聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂。所以本发明在环孢素这类药物中引入了维生素E-TPGS这样一个分散能力以及形成胶状分子团能力均不亚与聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂却没有聚氧乙烯蓖麻油类副作用的表面活性剂。

维生素E-TPGS是维生素E的衍生物，全称是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸盐(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)。它是一个非常优异的表面活性剂。其分散能力高，毒性低，形成胶状分子团的所需最小浓度量很低(0.02％wt)。它所形成的胶状分子团的大小尺寸在几百纳米到几微米的范围，具有促进药物生物吸收的作用(Argao，E.A；etc.1992.“d-Alpha-Tocopheryl Polyethylene Glyco-1000Succinate Enhances the Absorption of Vitamin D in Chronic CholeostaticLiver Disease of Infancy and Childhood”Pediatric Research.31146-150)

助溶剂：如乙醇等亲水能力强的助溶剂其主要功能为调节配方的粘度，以及使药物在水相中迅速溶散。为避免使用乙醇为助溶剂而带来的常见副作用，本发明的配方中选用了Pharmasolve作为助溶剂。Pharmasolve(N-methyl-2-pyrrolidone，N-甲基-2-吡咯烷酮)是一种新型非乙醇类配方溶剂。分子量小，亲水能力强，是一种能够取代乙醇作用的优秀化合物辅料。

基于维生素E-TPGS以及Pharmasolve的优异性能，通过多次组合实验，本发明人开发出了这一具有药物浓度高，稳定性好，自动乳化能力强，体积小，因而便于服用等特点的新型环孢素类药物。

为了实现本发明的另一目的，本发明所述环孢素自乳化制剂的制备方法，包括如下步骤：先按上述比例加入维生素E-TPGS、吐温80和Pharmasolve，同时加热搅拌至30～50℃，完全融化并混合均匀后，加入环孢素粉末，继续在40～50℃加热搅拌1～2小时直至环孢素粉末完全溶解在液体中，自然冷却至室温。

根据临床要求及生产，储存的需要，本发明开发出了半固体和液态两类配方。比如适当地选用辅料和其含量，可使配方呈半固体状，其融点为28～32℃之间。

本发明由于引进了维生素E-TPGS，使环孢素的半固体制剂成为可能。半固体配方在常温下是半固体，服用时在人体的温度(37℃)下则是液体，而使得它保持了液体配方吸收快的特性。目前市场上的剂型为灌装于软胶囊中的液体(同剂量下软胶囊每颗体积较大)或液体本身。相对而言，半固体制剂在工艺上制造方便、易储存；而且软胶囊体积较小，可灌装于一般尺寸的胶囊中，方便患者使用。另外，一般而言，液体制剂有定量准确的优点。而本发明在不改变配方组成和自乳化能力的前提下，只要改变配方组成的比例就可成为液体配方。因此半固体配方和液体配方的配方组成保持了较好的一致性。

当维生素E-TPGS量增加时，融点升高，而且在常温下易成固体或半固体；而随Pharmasolve的增加，融点下降，通常20～50％Pharmasolve以上为液态。

本发明所述环孢素自乳化制剂为不含聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂及乙醇的高生物利用度的环孢素类药物制剂。

环孢素的绝大部分使用者为器官移植病人，基本上需要终身服用。含有聚氧乙烯蓖麻油类的环孢素虽然生物利用度比较高，但毒、副作用又很大。甚至可能导致患者无法使用该产品(如对某一成分严重过敏者)。在医学上，增加有效疗效和减除毒、副作用一直就是同等重要的两大研发目标，因此本发明正是有效避免了这类毒、副作用，且能保持高的生物活性及好的疗效。另外，Pharmasolve的添加不仅使药物能在水相中迅速溶散，而且也避免了添加酒精对人体副作用的影响。

本发明经过研究人员大量的实验研究，对药物的表面活性剂及其助溶剂进行筛选，寻找到一个适合环孢素药物的自乳化制剂配方，所述环孢素自乳化制剂的稳定性良好，具有高生物活性，自动乳化能力强，体积小，便于使用(如胶囊)，用于脂溶性药物的口服剂型。通过筛选组合后的最终配方中不含聚氧乙烯蓖麻油类(如CremophorEL)及乙醇等对人体有明显副作用的表面活性剂及助溶剂等辅料，显著地降低了毒、副作用。

本发明经溶散实验表明，在标准条件下(500ml水，37℃)，蜡状配方(半固体状态)本身7～15分钟后完全溶散，药物分散至整个体系中呈乳白色透明液体，若胶囊灌装则需25～30分钟后完全溶散。体系在2～4小时后转呈最终的无色透明且持久不变，无沉淀形成。在高倍显微镜的测试下，在水中产生的微胶体分子团(微乳颗粒)尺寸为600纳米至3.5微米之间。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：350mg(43.8％)维生素E-TPGS，280mg(35.0％)吐温80(Tween 80)，70mg(8.7％)Pharmasolve，100mg(12.5％)环孢素。

同时加入350mg维生素E-TPGS(固态)，280mg吐温80(Tween80，液态)和70mg Pharmasolve(液态)并同时加热搅拌至40℃。待这些辅料完全融化并混合均匀后，加入100mg环孢素粉末。继续在50℃加热搅拌3小时直至环孢素粉末完全溶解在液体中，然后可趁热灌装入胶囊。自然冷却至室温后呈半固态。

经检验，该配方融点为30℃。此半固态配方在30℃以下呈蜡状，便于长期保存。而当温度上升至32℃以上时则呈液态，即利于生产工艺上的胶囊灌装，又利于病人服用后被人体迅速吸收。

对本实验例的半固体配方制备成硬胶囊之后的溶散实验表明，在标准条件下(500ml水，37℃)，蜡状配方本身7～15分钟后完全溶散，药物分散至整个体系中呈乳白色透明液体，若胶囊灌装则需25～30分钟后完全溶散。体系在2～4小时后转呈最终的无色透明且持久不变，无沉淀形成。在高倍显微镜的测试下，该配方在水中产生的微胶体分子团(微乳颗粒)尺寸为600纳米至3.5微米之间。

由此，本发明的环孢素自乳化制剂的自动乳化能力强，稳定性好，粒径大小便于吸收。

实施例2

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：350mg(31.8％)维生素E-TPGS，130mg(11.8％)吐温80(Tween 80)，520mg(47.3％)Pharmasolve，100mg(9.1％)环孢素。

先后或同时加入350mg维生素E-TPGS(固态)，130mg吐温80(Tween 80，液态)和520mg Pharmasolve(液态)并同时加热搅拌至40℃。待这些辅料完全融化并混合均匀后，加入100mg环孢素粉末。继续在40℃加热搅拌2小时直至环孢素粉末完全溶解在液体中。自然冷却至室温后呈液态。

该配方在常温或一般低温下能始终保持液态，直到3～5℃时才开始凝固。在标准条件下37℃水中，配方本身即刻完全溶散，药物分散至整个体系中呈乳白色透明液体，体系在两小时内转呈最终的无色透明。

实施例3

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：315mg维生素E-TPGS，280mg吐温80(Tween 80)，105mg Pharmasolve，100mg环孢素。呈半固态。

实施例4

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：300mg维生素E-TPGS，200mg吐温80(Tween 80)，200mg Pharmasolve，100mg环孢素。呈液态。

实施例5

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：450mg维生素E-TPGS，100mg吐温80(Tween 80)，150mg Pharmasolve，100mg环孢素。呈液态。

实施例6

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：450mg维生素E-TPGS，250mg Pharmasolve，50mg环孢素。呈液态。

实施例7

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：500mg维生素E-TPGS，100mg吐温80(Tween 80)，100mg Pharmasolve，100mg环孢素。呈液态。

实施例8

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：250mg维生素E-TPGS，400mg吐温80(Tween 80)，100mg Pharmasolve，250mg环孢素。呈液态。

实施例9

本实施例环孢素自乳化制剂的组分及含量为：350mg维生素E-TPGS，100mg吐温80(Tween 80)，400mg Pharmasolve，150mg环孢素。呈液态。

Claims (4)

1.一种环孢素自乳化制剂，其特征在于，其由以下重量百分含量的组分组成：5～25％环孢素，25～70％维生素E-TPGS，5～50％Pharmasolve；10～40％吐温。

2.根据权利要求1所述的环孢素自乳化制剂，其特征在于，其由以下重量百分含量的组分组成：5～25％环孢素，30～60％维生素E-TPGS，5～40％Pharmasolve，10～40％吐温。

3.根据权利要求2所述的环孢素自乳化制剂，其特征在于其由以下重量百分含量的组分组成：5～15％环孢素，35～55％维生素E-TPGS，5～30％Pharmasolve，15～35％吐温。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的环孢素自乳化制剂，其特征在于所述吐温为吐温80。