CN102416061A - 一种复方水包油型白术油纳米乳组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方水包油型白术油纳米乳组合物，该纳米乳组合物的粒径在1~100nm之间，由下列质量百分比的物质组成：白术油0.1%～7.5%、苍术油0.1%～5.0%、肉桂醛0.1%～5.0%、广藿香油0.1%～3.0%、陈皮油0.05%～3.0%、木香油0.05%～2.0%、聚氧乙烯醚蓖麻油0～32.0%、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油0～32.0%，余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。该纳米乳组合物具有抗消化道溃疡，抗炎，调节胃肠蠕动和消化液的分泌，补脾和胃、燥湿健脾、和胃止吐和杀菌等功效。可用于胃溃疡、十二指肠溃疡和各种急慢性胃炎的治疗和日常胃部保健等。

Description

一种复方水包油型白术油纳米乳组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种用于胃溃疡、十二指肠溃疡和各种急慢性胃炎的治疗和日常胃部保健的复方水包油型白术油纳米乳及其制备方法。

背景技术

[0002] 溃疡病是一种常见的慢性疾病，其中以消化道溃疡最为多见，主要有胃溃疡和十二指肠溃疡等，中医上又称“胃脘痛”、“肝胃气痛”等，以反复发作的节律性上腹痛为临床特点，常伴有嗳气、返酸、灼热等感觉，严重者还有恶心、呕吐、呕血等表现。本病病因复杂，有遗传因素、生活因素、化学因素、药物因素和精神因素等，澳大利亚科学家马歇尔则证明和感染幽门螺旋菌有关而荣获了“诺贝尔生理学和医学奖”。我国对溃疡病的治疗以中医中药为主，疗效理想，给广大患者解除了很大痛苦。但由于不同患者病因不同，生活习惯也有差别，药物治疗大多只可治标而难治本。

白术为菊科植物白术的干燥根茎。性味甘、苦，温；归脾胃经；主要有补脾和胃，燥湿利水，固表止汗和安胎的功能。《神农本草经》中被列为上品。近年来的研究表明白术具有调节胃肠、抑制溃疡、利尿和抗菌消炎的药理作用。白术油是白术中提取的挥发油，油中的主要成分为白术内酯、羟基白术内酯（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、苍术醇、苍术酮、杜仲脑和吉马烯β等，实验表明，白术油具有较好的抗溃疡和调节胃肠道运动的作用。

目前人们对白术油的利用主要局限在原药上，虽然有一定疗效，但对药物的有效成分利用不充分，药物吸收率低，口服后生物利用度不高，直接影响了白术的推广利用。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种生物利用度好，稳定性高的用于胃溃疡、十二指肠溃疡和各种急慢性胃炎的治疗的复方水包油型白术油纳米乳组合物，该组合物安全、无副作用、疗效显著。

实现上述发明目的的技术方案是一种复方水包油型白术油纳米乳组合物，由下列质量百分比的物质组成：

白术油0.1%～7.5%、苍术油0.1%～5.0%、肉桂醛0.1%～5.0%、广藿香油0.1%～3.0%、陈皮油0.05%～3.0%、木香油0.05%～2.0%、聚氧乙烯醚蓖麻油0～32.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油  0～32.0%，余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。

本发明复方水包油型白术油纳米乳组合物的优选配比：

白术油0.5%～7.0%、苍术油0.5%～4.0%、肉桂醛0.5%～4.0%、广藿香油0.5%～2.5%、陈皮油0.1%～2.0%、木香油0.1%～1.8%、聚氧乙烯醚蓖麻油5.0～30.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油5.0～29.0%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

本发明复方水包油型白术油纳米乳组合物的最佳配比为：

白术油2.5%、苍术油2.0%、肉桂醛1.5%、广藿香油1.5%、陈皮油1.0%、木香油0.5%、聚氧乙烯醚蓖麻油15.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油 15.0%、蒸馏水71.0%。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8～18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂。优选使用聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）和聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40)。

本发明还有一个目的在于提供上述复方水包油型白术油纳米乳组合物的制备方法，具体包括下列步骤：

1）称取聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40)、白术油、苍术油、肉桂醛、广藿香油、陈皮油、木香油、蒸馏水，备用；

2）将所述量的白术油、苍术油、肉桂醛、广藿香油、陈皮油、木香油混合搅拌均匀，作为油相；

3）将所述量的表面活性剂聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40)加入到油相当中并搅拌均匀；

4）将蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即得复方水包油型白术油纳米乳组合物。

本发明以白术油、苍术油、肉桂醛、木香油、陈皮油和广藿香油作为组合，是因为白术油不但抗溃疡效果理想，还具有调节胃肠道运动的机能，对溃疡的治疗调理功效明显；苍术油是存在于中药苍术根茎中的挥发油，是苍术的有效成分，内含苍术醇、苍术酮、苍术烯等，具有广泛的药理活性，包括调节胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、抑菌等，和白术油起协同作用；肉桂醛不但具有杀菌消毒之功效，还具有抑制胃液与胃蛋白酶的分泌，加速胃粘膜血流速率，抑制胃粘膜电位降低和保护胃粘膜的功效。此外，肉桂醛还可以促进脂肪分解帮助消化；木香油主要成分为异土木香内酯、土木香内酯、β-橄香烯等，用于治疗脾胃气滞、食积不化等，对溃疡病的治疗具有辅助功效；陈皮油起芳香性健胃作用，具有驱风健胃、促进消化的功效；广藿香油具有健胃消胀、调气解郁、抗菌和止痛的作用，能行气化滞、疏肝健胃，治一切气痛、停食积聚、胸满腹胀、呕吐泻痢等，用于胃肠病的辅助治疗。各成分间作用协同，可达到理想的治疗效果。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100nm之间，外观为黄色或淡黄色的透明液体，具有很好的稳定性:

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方白术油纳米乳组合物经储藏后，经检验外观持久澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情况，说明经时稳定性好。

2、热贮稳定性

将该复方白术油纳米乳组合物分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于50℃恒温箱中贮存15d，每隔5d取样观察。结果表明，该液热贮后检验外观仍保持澄清透明的外观，未发现浑浊或分层等破乳情况，说明热贮稳定性良好。

3、抗冷冻稳定性

将该复方白术油纳米乳组合物在冰箱中-10℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-10℃呈固体，恢复至室温，经稀释检验后外观仍澄清透明，且放置一周后继续检验，未发现浑浊或沉淀等破乳情况，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性

将该复方白术油纳米乳组合物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有出现油水分层，经稀释检验后仍澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情况。

5、光稳定性实验

将部分该复方白术油纳米乳组合物装于玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d取样。结果表明，本纳米乳液仍保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情况，表明光稳定性良好。

本发明的复方水包油型白术油纳米乳组合物具有抗消化道溃疡，抗炎，调节胃肠蠕动和消化液的分泌，补脾和胃、燥湿健脾、和胃止吐和杀菌等功效。可用于胃溃疡、十二指肠溃疡和各种急慢性胃炎的治疗和日常胃部保健等。

用法：口服，一日二次，一次5~10ml。

本发明的复方水包油型白术油纳米乳组合物与现有技术相比，具有以下优点:

1）有较高的热力学稳定性。制备的纳米乳在－10℃和50℃之间储存不分相、不沉淀，稳定性提高。

2）该复方白术油纳米乳组合物乳滴粒径在1~100nm之间，口服后可以更好地被胃肠道吸收，提高了药物吸收利用率，减少了药物用量。

3）药物乳滴经肠道吸收后可以避开肝脏的首过效应，使药物的生物利用度提高。

4）方法工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方式

以下通过药物安全性试验和药效对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。

试验例1   复方水包油型白术油纳米乳组合物安全性试验

选取50只年龄、体重基本相同健康昆明种小鼠，随机分为对照组、空白纳米乳组、复方水包油型白术油纳米乳低剂量组、中剂量组和高剂量组5组，每组10只。对照组灌胃生理盐水0.3ml，空白纳米乳组灌胃配药溶剂0.3ml，复方水包油型白术油纳米乳组低剂量组、中剂量组和高剂量组分别灌胃2%、4%和6%载药量的复方白术油纳米乳液0.3ml，各种小鼠每日灌胃1次，连续灌胃7天。期间每日观察小鼠的活动表现和饮食状况，第7日末次灌胃3h后，将小鼠解剖，观察各脏器病变和损害情况，并作详细记录。

实验结果：各组小鼠活动表现和饮食状况均未发现异常，解剖后各个脏器完全正常，各组之间无差异。表明复方水包油型白术油纳米乳组合物安全无毒副作用。

试验例2   复方白术油纳米乳组合物与其他制剂治疗胃溃疡效果对比试验

选取年龄、体重基本相同的昆明种小鼠40只，单笼禁食24h后进行无水乙醇灌胃处理，灌胃剂量标准为0.08ml/10g体重，以建立胃溃疡模型。将40只小鼠平均分为阴性对照组、空白对照组、香砂平胃散组和复方白术油纳米乳组4组，阴性对照组不给与任何治疗措施，每日灌胃生理盐水0.3ml；空白对照组每日灌胃复方白术油纳米乳配药溶剂0.3ml；香砂平胃散组用云南白药集团天紫红药业有限公司生产的国药准字Z20025063香砂平胃散治疗，一次8mg；复方白术油纳米乳组每日灌胃0.3ml复方白术油纳米乳（含6%复方油）进行治疗。各组小鼠每日灌胃2次。第3天末次灌胃后3h，将小鼠处死并取出胃，放入甲醛溶液中固定，2h后沿胃大弯将胃剪开，去除内容物，对溃疡面积进行测量，计算出各组小鼠的溃疡抑制百分率。

表1  复方白术油纳米乳与其他制剂治疗胃溃疡效果对比试验结果

表1的实验结果表明了无水乙醇造小鼠胃溃疡模型成功，复方白术油纳米乳治疗胃溃疡的效果优于香砂平胃散。

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。

实施例1

1）按配方准确称取聚氧乙烯醚蓖麻油15.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油  10.0g、白术油10.0g、苍术油1.0g、肉桂醛1.0g、广藿香油0.5g、陈皮油0.5g、木香油0.5g、蒸馏水69.0g，备用；

2）将所述量的白术油、苍术油、肉桂醛、广藿香油、陈皮油、木香油混

合搅拌均匀，作为油相；

3）将所述量的表面活性剂聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）和聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40)加入到油相当中并搅拌均匀；

4）将蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，该混合物体系会出现由稀变稠，最后又由稠变稀的一系列变化，直至体系呈透明的液体，即得。

实施例2

由白术油7.5g、苍术油0.2g、肉桂醛0.1g、广藿香油0.1g、陈皮油0.05g、木香油0.05g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）20.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 12.0g、蒸馏水60.0g组成。

实施例3

由白术油1.5g、苍术油5.0g、肉桂醛0.5g、广藿香油0.3g、陈皮油0.5g、木香油0.2g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）25.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 5.0g、蒸馏水62.0g组成。

实施例4

由白术油1.0g、苍术油0.3g、肉桂醛5.0g、广藿香油0.1g、陈皮油0.1g、木香油2.0g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）13.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 18.0g、蒸馏水60.5g组成。

实施例5

    由白术油2.3g、苍术油1.0g、肉桂醛0.5g、广藿香油2.5g、陈皮油1.0g、木香油0.5g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）2.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 29.0g、蒸馏水61.2g组成。

实施例6

由白术油3.5g、苍术油0.5g、肉桂醛0.2g、广藿香油0.7g、陈皮油1.0g、木香油1.8g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）32.0g、蒸馏水60.3g组成。

实施例7

由白术油2.8g、苍术油0.8g、肉桂醛0.5g、广藿香油0.5g、陈皮油2.0g、木香油1.0g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）15.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 15.0g、蒸馏水62.4g组成。

实施例8

    由白术油3.0g、苍术油0.5g、肉桂醛0.5g、广藿香油0.5g、陈皮油0.5g、木香油0.5g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）18.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 6.0g、蒸馏水70.5g组成。

实施例9

由白术油5.0g、苍术油0.2g、肉桂醛0.3g、广藿香油0.1g、陈皮油0.4g、木香油0.1g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）14.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 12.0g、蒸馏水67.9g组成。

实施例10

由白术油3.2g、苍术油1.5g、肉桂醛1.0g、广藿香油0.5g、陈皮油0.5g、木香油0.3g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）16.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 12.0g、蒸馏水65.0g组成。

实施例11

由白术油2.7g、苍术油0.1g、肉桂醛0.1g、广藿香油0.5g、陈皮油1.5g、木香油0.5g、聚氧乙烯醚蓖麻油（EL-40）15.0g、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油 (RH-40) 12.0g、蒸馏水67.6g组成。

Claims (5)

1.一种复方水包油型白术油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的物质组成：白术油0.1%～7.5%、苍术油0.1%～5.0%、肉桂醛0.1%～5.0%、广藿香油0.1%～3.0%、陈皮油0.05%～3.0%、木香油0.05%～2.0%、聚氧乙烯醚蓖麻油0～32.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油  0～32.0%，余量为蒸馏水，上述物质的质量百分比之和为100%；

所述的表面活性剂是聚氧乙烯醚蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种。

2.根据权利要求1所述的复方水包油型白术油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的物质组成：

白术油0.5%～7.0%、苍术油0.5%～4.0%、肉桂醛0.5%～4.0%、广藿香油0.5%～2.5%、陈皮油0.1%～2.0%、木香油0.1%～1.8%、聚氧乙烯醚蓖麻油5.0～30.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油5.0～29.0%，余量为蒸馏水，上述物质的质量百分比之和为100%。

3.根据权利要求1所述的复方水包油型白术油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的物质组成：

白术油2.5%、苍术油2.0%、肉桂醛1.5%、广藿香油1.5%、陈皮油1.0%、木香油0.5%、聚氧乙烯醚蓖麻油15.0%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油 15.0%、蒸馏水71.0%。

4.根据权利要求1所述的复方水包油型白术油纳米乳组合物，其特征在于，该纳米乳的粒径在1～100nm之间。

5.权利要求1所述的复方水包油型白术油纳米乳组合物的制备方法，其特征在于，具体包括下列步骤：

1）称取表面活性剂、白术油、苍术油、肉桂醛、广藿香油、陈皮油、木香油、蒸馏水备用；

2）将白术油、苍术油、肉桂醛、广藿香油、陈皮油、木香油混合搅拌均匀，作为油相；

3）将表面活性剂加入到油相当中并搅拌均匀；

4）将蒸馏水作为水相，在室温下迅速搅拌油相和表面活性剂混合物，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即得。